12/6/2019

H pancreatici,
pancreatici, tratamentul diabetului

1
 12/6/2019

• 1552 BC – medicul Hesy-Ra (intr-un papirus apartinand celei de-a a

III-a dinastie egipteana) mentioneaza poliuria ca simptom
• 1500 BC — scrieri hinduse mentioneaza ca furnicile sunt atrase de
urina persoanelor care sufera de o afectiune emacianta “misterioasa“
• 500 BC — corelatia intre obezitate si patologie/prezenta zaharurilor
in urina
• 250 BC — Apollonius din Memphis denumeste boala diabet (= sifon,
pacientii “sunt drenati “ de lichide mai mult decat consuma)
• I secol AD – grecii descriu diabetul ca fiind o boala care “topeste“
carnea in urina
• 164 AD – Galen din Pergamum considera diabetul fiind de origine
renala
• Pana in secolul al XI-lea – diagnosticul se facea prin gustarea urinei, se
introduce termenul mellitus = miere (latina).
• Al XVI-lea – Paracelsus realizeaza ca diabetul este o patologie
sistemica

Eli Lilly

2
 12/6/2019

PAULESCU îşi face cunoscute descoperirile sale la 31 august 1921 în

“Archives Internationales de Physiologie”, Liege, sub forma articolului
intitulat: “Recherches sur le role du pancreas dans l’assimilation
nutritive”.
La 10 aprilie 1921, Paulescu a obţinut din partea Ministerului
Industriei şi Comerţului din România brevet de invenţie cu nr.6 254
intitulat “Pancreina şi procedura fabricării sale”. Paulescu
descoperise insulina şi făcuse cunoscut lumii şi descoperirea sa.

Pancreasul endocrin
→ 1 milion de insule Langerhans
→ 5 tipuri de hormoni: glucagon, insulina, amilin,
somatostatin, peptid pancreatic, grelina

Ɛ Ghrelina

3
 12/6/2019

Diabetul zaharat
• I. Diabet zaharat tip 1 (distrucţie de celule β, ce duce de regulă la deficit
absolut de insulină): Autoimun sau Idiopatic
• II. Diabet zaharat tip 2 (predomina insulinorezistenţa cu deficit de secreţie a
insulinei sau deficitul secreţiei de insulină cu un grad variat de insulino-
rezistenţă)
• III. Alte tipuri specifice
• A. Defect genetic al funcţiei celulei β = diabetul de tip adult al tânărului (MODY = maturity onset diabetes of the young
• B. Defecte genetice ale acţiunii insulinei
insulinei: insulinorezistenţă tip A, leprechaunism, sindrom Rabson-Mendenhall, diabet lipoatrofic etc.
• C.Boli ale pancreasului exocrin
exocrin: pancreatită cronică, pancreatectomie, fibroză chistică, hemocromatoză, pancreatopatie
fibrocalculoasă, neoplasm
• D. Endocrinopatii
Endocrinopatii:: acromegalie, sindrom Cushing, hipertiroidism, feocromocitom, glucagonom, somatostatinom, altele.
• E. Diabet indus de droguri şi substanţe chimice
chimice:: glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, diazoxid, diuretice tiazidice, α-interferon, acid
nicotinic, vacor, pentamidină, agonişti β-adrenergici
• F. Infecţii
Infecţii:: rubeolă congenitală, citomegalovirus
• G. Forme rare de diabet indus imun
imun: sindromul “bărbatului rigid” (“stiff-man” syndrome), anticorpi antireceptori de insulină
• H. Alte sindroame genetice : sindrom Down, sindrom Klinefelter, sindrom Turner, sindrom Wolfram, ataxie Friedreich, sindrom
Laurence-Moon-Biedl, sindrom Prader-Willi, porfirie, distrofie miotonică

• IV. Diabet zaharat gestaţional

• V. Prediabet
• A. Modificarea glicemiei bazale (MGB – impaired fasting glucose = IFG)
IFG): glicemia à jeun: 110-125 mg%.
• B. Scăderea toleranţei la glucoză (STG – impaired glucose tolerance = IGT)
IGT): glicemia la 2 ore în timpul testului de toleranţă la glucoză
oral (TTGO): 140-199 mg%.

Criterii de diagnostic al diabetului zaharat

1. simptome de DZ + glicemie în orice moment al zilei ≥200 mg

mg%
%
(11,1 mMol/L)
sau
2. glicemie à jeun ≥126 mg
mg%% (7 mMol/L)
sau
3. glicemia la 2 ore din cursul TTGO ≥200 mg
mg%
% (11,1 mMol/L)

În absenţa simptomelor clinice evocatoare sau a unei hiperglicemii

indubitabile, testele trebuie să fie reconfirmate (pentru a exclude o
eventuală eroare de laborator).

4
12/6/2019

5
 12/6/2019

INSULINA

 conţine 51 Aa dispuşi în 2 lanţuri (A şi B), legate prin

punţi disulfidice (lanţul A = 21 Aa; lanţul B = 30 Aa)

6
 12/6/2019

INSULINA

Mecanismul molecular de reglare a eliberarii Ins

• Hiperglicemia  creşterea intracelulară a nivelurilor ATP 

inchide canalele de K+ ATP dependente  scăderea curentului
de K+ prin aceste canale determină o depolarizare a celulelor B
şi deschiderea canalului de Ca2+ voltaj dependente  creşterea
intracelulară a Ca2+  secreţia Ins

INSULINA

ELIBERAREA insulinei are loc:

Constant (ritm bazal)
La o rata crescută
crescută ca raspuns la
creșterea glucozei :
• iniţială, rapidă = reflectă eliberarea
2 faze Ins din depozite
• secundară, lentă  eliberarea Ins
din depozite şi noi sinteze

7
 12/6/2019

Efecte :

ALȚI FACTORI CARE STIMULEAZĂ ELIBERAREA DE INSULINA:INSULINA

• unii aminoacizi (leucina, arginina)
• acizii graşi
• diferiţi hormoni ai tractului gastro-intestinali: gastrina,
colecistokinina, incretinele
– sunt eliberaţi după ingestia alimentelor  explicaţia
faptului că glucoza administrată oral determină o creştere
mai mare a eliberării Ins, decât glucoza administrata i.v.
• Vag (M3)
• R beta 2

ALȚI FACTORI CARE INHIBĂ ELIBERAREA DE INSULINA:

• 2- adrenergici (în timpul stres-ului este eliberata A efect
mai mult pe rec.   în timpul stresului creşte nivelul
sanguin al glucozei)
• medicamente: DIAZOXID

8
 12/6/2019

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL GLUCIDIC → efect hipoglicemiant

• asigurarea utilizarii tisulare a glucozei prin usurarea
patrunderii sale in celulele musculare si in adipocite
• cresterea depozitelor de glicogen prin :
– favorizarea transformarii glucozei in glicogen
(glicogenogeneza) ficat
– ↓ glicogenoliza ficat
• inhibarea gluco
gluconeo
neogenezei
genezei hepatice din Aa
• Creste transportul glucozei (muschi)

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL PROTEIC → efect anabolic

• favorizarea sintezei proteice
– Inhiba conversia Aa in glucoza (ficat
ficat))
– cresterea disponibilului de Aa
– ↑ transportul Aa (muschi
muschi))
– ↑ sinteza proteica ribozomala (muschi
muschi))

9
 12/6/2019

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL LIPIDIC → crește lipogeneza

• ↓ conversia AG si Aa in cetoacizi (ficat
ficat))
• ↑ disponibilului de AG
• ↑ sintezei trigliceridelor si VLDL (ficat
(ficat))
• ↓ lipolizei
lipolizei,, ↓ activitatea lipazei intracelulare (tes adipos
adipos))

Alte efecte
• cresterea influxului celular al ionilor de potasiu (datorita
stimularii Na+,K+-ATP-azei membranare)!

Glucose transporter

10
 12/6/2019

Receptorul pentru Insulină

 2 heterodimeri

• o subunitate , extracelulara,
situs de recunoaştere a
ligandului
• o subunitate 
transmembranară,
conţine o tirozin-kinază.
• NR 40/GR-300000/adipocit

Enzyme AMP activated protein kinaze

Factori care moduleaza interactiunea

Insulina - receptor

• GH ↑ afinitatea INS - R
• CS ↓ afinitatea INS - R

• creşterea nivelului InsIns.. în plasmă (de exex.. în

obezitate sau în insulinoame
insulinoame)) determină o
scădere a concentraţiei receptorilor pentru Ins =
“down
down--regulation
regulation””: mecanism intrinsec prin care
se limitează răspunsul celulei ţintă la concentraţii
excesive ale Ins
Ins..

11
 12/6/2019

Administrare:
 sc, iv, perfuzii în sistem închis
închis,, pompe implantabile
/ externe
externe,, aerosoli
aerosoli..

Particularitați de farmacocinetica ale preparatelor

de insulina:

Insulină cu acțiune rapidă

Insulină cu acțiune scurtă
Insulină intermediară
Insulină cu acțiune lungă

REGULI DE ADMINISTRARE
ADMINISTRARE::
A. CALEA DE INJECTARE
a) s.c
s.c.. profund in regiunea : - deltoidiana
- coapse
- peretele abdominal

12
 12/6/2019

- cu seringa gradata (clasic)

- cu stiloul injector portabil
- cu cateter subcutanat (modern, pompe de
insulina)

b) i.v
i.v.. in coma ceto-acidoza

TRATAMETUL DZ
Specii de insulină:
• Insulina animală care poate fi purificată cromatografic
– Insulină de bou (diferă cu 3Aa de cea umană)
– Insulină de porc (diferă cu 1Aa de cea umană)
– Amestec insulină bou 70% + insulină porc 30%
• Insulină umană - tehnici de recombinare ADN prin
biosinteză în E. coli
• Analogi de insulina umană - Proins umană (o alternativă
pentru preparatele cu durată lungă de acţiune).

13
 12/6/2019

• Ins intermediare neutral protamine Hagedorn insulin

– suspensii cu protamina in tampon fosfat la pH neutru

rapidă NovoRapid, Humalog, Apidra

scurtă Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid

intermediară Insulatard HM, Humulin N, Insuman

Bazal
Levemir lungă

Lantus

14
 12/6/2019

Insulina cu acțiune:

rapidă:: lispro
lispro,, aspart
aspart,,
glulisine
scurtă: umană Regular
intermediară: neutral
protamin Hagedorn
Hagedorn= =NPH
lungă: determir
determir,, glargine

Combinații de insulin
Combinaț insulină
ă:
 70
70%
% NPH + 30% Regular
 75
75%
% NPH + 25% lispro lispro..

15
 12/6/2019

TRATAMETUL DZ
INSULINĂ:
INSULINĂ
 indicată în tratamentul DZ tip I pt. suplimentarea/ substituirea
hormonului endogen deficitar
 DZ tip II:
II: alături de antidiabetice orale
 În stress (infecţii, sarcină, infarct, intoxicaţii, intervenţii chirurgicale)
 DZ tip II: vor primi insulină
 DZ tip I: se vor administra doze suplimentare de insulină (stresul
 cresterea Adr. care acţionează în principal pe receptorii  
hiperglicemie).

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Hipoglicemia : cauzata de
– nerespectarea orarului meselor
– doze prea mari de insulină
– efort fizic prea mare
• Instalare
– Rapida:
Rapida palpitatii, tahicardie, transpiratii,
tremuraturi
• Tratament
– po solutii dulci
– i.v. glucoza 10 – 25g
– i.m. glucagon 1 mg

16
 12/6/2019

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Reacţii alergice : tip. I (Ac tip IgE)
• Lipodistrofia/hipertrofia
• Crestere risc de cancer ?

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Efect Somogyi hiperglicemia
posthipoglicemică matinală
• datorită administrării de Insulină
– în exces
– la o oră greșită
– absența unei mese seara

• Fenomen Dawn (hiperglicemie matinala

precoce prin acțiunea H de creștere,
cortizol, CA)

17
 12/6/2019

ANTIDIABETICE ORALE

18
 12/6/2019

CLASIFICARE ANTIDIABETICE ORALE

→stimuleaza secretia de insulina
Sulfoniluree: GLIBENCLAMID, GLICLAZID, GLIMEPIRID
Glinide: REPAGLINIDE, NATEGLINIDE

→ scad glicemia prin efect la nivel hepatic, muscular si tesut adipos

Biguanide: METFORMIN
Tiazolidindione: PIOGLITAZONA, ROSIGLITAZONA

→ incetinesc absorbtia intestinala a glucozei

Inhibitoare de alfa-glucozidaza: ACARBOZA, MIGLITOL
→ inhibitori ai glicarii proteinelor
Inhibitori de aldozreductaza: EPALRESTAT

→ efect incretin
incretin--mimetic
Agonisti de peptide similare glucagonului: EXENATID, Liraglutida, Dulaglutida
Inhibitori de dipeptidil-peptidaz-4 : SITAGLIPTINA, Saxagliptina, Linagliptina
→ analogi ai amilinei
amilinei:: PRAMLINTIDE

→ inhibitori ai cotransportului pentru Na

Na--glucoza : CANAGLIFLOZIN, dapagliflozin
→ alte mecanisme
mecanisme:: bromocriptina, colesevelam

Sulfoniluree:

 Generația I:
TOLBUTAMIDA, CLORPROPAMIDA

 Generația a II-a:
GLIBENCLAMID/GLIBURID Maninil®
GLICLAZID Diaprel®, Diclazid®
GLIMEPIRID* Amaryl®
GLIPIZID
GLIQUIDONA Glurenorm®

19
 12/6/2019

Sulfoniluree – hipoglicemiante

MEC: blocarea canalelor de K+ receptor dependente

• se leagă la receptori specifici asociaţi canalului de K+ ATP dependent (proteina
asociata SUR1)  depolarizarea celulei -pancreatice  deschiderea canalului
de Ca2+ voltaj dependent (dif. de canalul de Ca2+ tip L cardiac)  stimulează
sinteza şi eliberarea de INS.

 scad glicemia
 scad sinteza şi eliberarea
de glucagon
 potenţează acţiunea Ins la
niv. R celulelor ţintă

I: DZ tip2

Sulfuniluree
RA
• HIPOGLICEMIE
HIPOGLICEMIE, mai ales cînd se asociază cu:
– anticoagulante cumarinice, fenilbutazona, sulfonamide (inhibarea
metabolizarii)
– salicilati in doza mare, clofibrat (deplasare de pe proteine)
• CRESTERE PONDERALA 1-3kg
• ICTER COLESTATIC
• RASH CUTANAT (mai ales când se consumă alcool – reactii de tip disulfiram)
• Greata varsaturi
• AGRANULOCITOZA, AH, ANEMIE APLA APLASTICA
• efect teratogen (de gen. I)
• Hipersensibilitate
• SECONDARY FAILURE! (schimbare metabolism/agravare patologie)
Contraindicaţii:
• IH sau IR deoarece exista risc de toxicitate cumulativa

20
 12/6/2019

 Sulfoniluree de gen a II
II-a
De 100-200 mai active decat tolbutamida!
Gliburide
• ! Forma micronizata nu e bioechivalenta cu
forma non-micronizata
• RA: hipoglicemie, flush in asociere cu etanolul
• CI: IR, IH
Glipizide
• T1/2 cel mai scurt → pacientii in varsta
• Se administreaza cu 30 de min inaintea mesei
pentru ca alimentele ii scad absorbtia
• CI: IH

GLINIDE
Repaglinida Novonorm®, nateglinida
MEC:
• stimularea secreț
secreției de insulina prin reglarea efluxului de K
• efect comparabil cu sulfoniluree (instalare mai rapida e efectului, peak la 1
h)
I: DZ de tip 2
– monoterapie când glicemia nu e controlată prin dieta si exerci exercițțiu fizic
– asociat cu biguanide
biguanide,, Nu se asociază cu sulfoniluree
• ! Se poate utiliza la pacientii cu IR, in varsta
varsta,, alergie la preparate cu sulf
• ! Se metabolizeaza pe calea CYP3A4

RA:
 Hipoglicemie ușoară (mai redus pentru nateglinida)
 Secondary failure

21
 12/6/2019

BIGUANIDE - euglicemiante
Metformina Meguan®, Siofor®, fenformin, buformina
Mecanism de acţiune:
 Activeaza AMPK (enzyme AMP activated protein kinase kinase))
 Scăderea nivelului glucozei în plasmă atunci cand acesta este crescut, fara sa
modifice glicemia normala (nu este legat de prezenţa funcţionalităţii celulelor
beta pancreatice).
Efecte farmacodinamice:
• scad absorbţia glucozei în tractul gastro-
gastro-intestinal
• cresterea legarii Insulinei la receptorii pentru insulina
• creşterea utilizării glucozei în periferie
• reduc gluconeogeneza hepatică → blocarea metabolizarii hepatice a acidului
lactic → risc de acidoza lactica la pacientii cu IR
• scad nivelul plasmatic al glucagonului
• ↓mitocondrial glicerol fosfatDH ↓ lipogeneza↑
lipogeneza↑oxidare hepatica AG
• Scaderea Tg Tg!!!,
!!!, scade riscul patologiei micro si macrovasculare
• Reduce riscul unor cancere prin scaderea nivelului de insulina (GF)
FC: eliminare renala

I: DZ tip 2,
2, adulti obezi cu alterarea testului TTGO
TTGO,, PCOS infertilitate

BIGUANIDE
Metformina, fenformin, buformina
Efecte adverse:
• 20%: anorexie, greţuri, vărsături
• disconfort abdominal, diaree (interfera cu abs glucozei si saruri biliare)↓cu
timpul/adm cu alimente, doze progresiv crescande/extended release
• scade absorbţia vitaminei B12 (în terapia cronică)
• acidoze lactice (blocheaza gluconeogeneza → influenteaza metab.
hepatic al acidului lactic)

Contraindicaţii:
• boli Renale (creatinina serica >1.5mg/dl
>1.5mg/dl,, FG <45ml/mim/1.73m2)
<45ml/mim/1.73m2)
• substante de Contrast!!!!!
• boli Hepatice
• alcoolism (reactie Disulfiram
Disulfiram))
• disfuncţie cronică Cardio
ardioPPulmonară: in conditii de anoxie tisulara creste
riscul de acidoza lactica
• Interactiuni cimetidina, furosemid, nifedipina (competitie sistem
transportor pt M cationice)

22
 12/6/2019

Ac linoleic
Aa, PGJ2

Retinoid X receptor

Diferentiere adipocite
Includerea AG in adipocite
Tg→tesut
Tg →tesut adipos
Depozit visceral→ sc

TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazone, rosiglitazone
MEC:
• agonisti ai receptorilor nucleari PPAR-
PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor
gamma)) membru al superfamiliei de R hormonali nucleari localizati in muschi, ficat si
tesut gras.
• scad rezistenta la insulina prin creşterea sensibilităţii receptorilor insulinici de pe
celulele ţintă
• cresc captarea glucozei şi oxidarea glucozei în ţesutul muscular sau adipos
• reduc gluconeogeneza hepatică, reduc lipoliza
• ↑ expresia GLUT1 si GLUT4
• ↑ nivelul adiponectinei
• ↓Tg, ↑HDL, LDL, reduce proliferarea intimei vasculare dupa inserarea stentului
(pioglitazona)
• ↓ nivelul plasminogen activator inhibator tip 1, MMP9, CRP, IL6
• ↓ steatoza hepatica
Indicaţii:
 rezistenţă la insulină (HTA, dislipidemii, ATS)
 DZ tip 2

23
 12/6/2019

TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazone, rosiglitazone (troglitazona retrasa
retrasa))
 Agravarea IC!!
 Stimularea ovulației
 Crește riscul de cancer al VU
Efecte adverse:
• 4%:↑ volum plasmatic cu edeme
4%:↑ edeme (↓ Ht, Hb)
b),, ICx2
• crestere ponderala 2-4kg/primul an
• edem macular
• scaderea densitatii osoase
• ↑LDL, nu modifica Tg (rosiglitazone) ↑IMA, AVC

Interactiuni cu CO (! Metode contraceptive alternative)

INTERACȚIUNI

• RIFAMPIN ↓ conc (CYP2C8, CYP3A4)

CYP3A4)
• GEMFIBROZIL ↑ x2 conc
Debut lent in 1-3 luni
↓ Hba1c cu 0.5%–1.4%.

24
 12/6/2019

INHIBITORII DE ALDOZ
ALDOZ REDUCTAZĂ
EPALRESTAT, tolrestat

• MEC: inhibă enzimele celulare (aldoz reductază) care

convertesc glucoza în fructoză şi în continuare la sorbitol
 reduce toxicitatea glucozei în ţesuturi (ochi, rinichi,
trunchiuri nervoase).

• Indicaţii:
– prevenirea
• retinopatiilor
• nefropatiilor
• neuropatiilor din DZ

25
 12/6/2019

INHIBITORII DE ALFA-
ALFA-GLUCOZIDAZĂ
ACARBOZĂ Glucobay®,
Glucobay®, Miglitol
Miglitol,, Voglibose
 ACARBOZA se leagă cu o afinitate de 1000 ori mai mare de alfa-
glucozidază decât carbohidraţii naturali.
 Limitează competitiv absorbția majorităţii glucidelor prin inhibarea
alfaglucozidazei din peretele intestinal  reduce degradarea
polizaharidelor în monozaharide absorbabile  reduce creşterea
nivelurilor plasmatice de glucoză postprandial cu 30
30--50
50%%.
 ↑ nivelul incretinelor
Efecte adverse:
• flatulenţă (20-
(20-30%), diaree (3%)
• Alterarea testelor hepatice
• R de hipersensibilitate
Interactiuni:
• Dacă se asociază cu Ins sau sulfonilureele creşte riscul
hipoglicemiilor – tratamentul se va face cu glucoza si nu sucroza

26
 12/6/2019

Agonisti de peptide similare glucagonului (numite si incretinmimetice):

EXENATIDE, liraglutide, albiglutide, dulaglutide,
dulaglutide, lixisenatide
INCRETINELE - polipeptida insulinotropă dependentă de
glucoză (GIP) și peptida 1 glucagon like (GLP- (GLP-1) sunt hormoni
intestinali

 ↑ eliberării de INSULINĂ
 ↓ secreția și eliberarea de GLUCAGON
 ↓ evacu
evacuare
are gastric
gastricaa, ↑ centrului sațietății
 scadere ponderala
 Se administreaza cu 1 h inaintea micului dejun si cinei
 6%: autoanticorpi impotriva exenatidei

I: DZ
DZ±± sulfoniluree ±biguanide

RA: greata
RA: greata,, voma
voma,, anorexie
anorexie,, cefalee
cefalee,, pancreatita
pancreatita,, IRA
Experimental:: ↑ tumori cu celule C parafoliculare
Experimental
tiroidiene Gila monster saliva

Inhibitori de dipeptidil-
dipeptidil-peptidaz
peptidaz--4 (DPP-
(DPP-4):
SITAGLIPTINE Januvia®
Januvia®,, saxaglipitin
saxaglipitin,, linagliptin
linagliptin,,
alogliptin,, vildagliptin
alogliptin

• dipeptidil-
dipeptidil-peptidaz
peptidaz--4 (DPP-
(DPP-4) este enzima
responsabilă de inactivarea incretinelor

• I: DZ± tiazolidindione ± sulfoniluree ±biguanide

• RA: dureri articulare, rinofaringita,
infectii ale cailor aeriene superioare,
cefalee, pancreatita, reactii alergice
Experimental: adenocarcinom pancreatic

27
 12/6/2019

POLIPEPTIDUL AMILOID INSULAR

(IAPP, amylina):
amylina): PRAMLINTIDE

• 37 Aa, produs de celulele beta pancreatice.

• Face parte din familia peptidelor de reglare, alături de
Calcitonine Gene Related Peptide.

28
 12/6/2019

Analog al polipeptidul
polipeptidului
ui amiloid insular/
insular/amilinei
PRAMLINTIDE
• FD
FD::
– ↓ eliberarea GLUCAGONULUI
– ↓ golirea gastrica
– ↓ apetitul (R SNC) → scaderea po pon
nderală la pacienții cu DZ
– Se administreaza s.c. imediat inainte de masa
– Peak la 20 min, durata actiunii 150 min
• I:
– adjuvant în terapia DZ tip I la pacienţi cu episoade recurente
de hipoglicemie insulin indusă
indusă, refractară în general la alte
măsuri profilactice
– DZ tip 2
• RA
RA:: Risc de hipoglicemie
hipoglicemie,, voma
voma,, anorexie
anorexie,, cefalee
• CI
CI:: gastropareza

Inhibitori de cotransporterului pentru Na

Na--glucoza (SGLT2
SGLT2)):
CANAGLIFLOZIN, dapagliflozin
dapagliflozin,, empaglifozin
• Glucoza este initial filtrata glomerular si apoi reabsorbita la nivelul
tubilor proximali cu ajutorul cotransporterului pentru NaNa--glucoza –
90% din glucoza absorbita
• Reduce pragul pentru glucozurie de la 180mg/dl → 50-70 70--90mg/dl
• Reduce HbA1C cu aprox 1%
• Determina scadere ponderala 2-5kg
CI: afectare renala cronica
RA: ↑ incidenta infectiilor genitale si urinare
urinare,, hTA
hTA,, ↑ LDL, cetoacidoza
cetoacidoza!!
!! Risc fracturi
(PTH, vitamina D), ↑ risc amputare extremitati membre inferioare
↑ frecventa cancerului de san si vezica urinara ??
↓ frecventa cancer hepatocelular??

29
 12/6/2019

Alte medicamente
medicamente:
Efecte f modeste
• COLESEVELAM
– Hipocolesterolemiant
– Hipoglicemiant
– ↓ activarea R X farnesoid (ligand natural = acidul
chenodeoxicolic) implicat in metabolismul
colesterolului si glucozei
– Interactiuni multiple
• BROMOCRIPTINA
– Agonist dopaminergic
– Scade HbA1C cu 0,4% comparat cu placebo

Algoritm
• Tratamentul se incepe cu METFORMIN

• In caz de esec terapeutic se asocieaza inca 1-2

medicamente

• Metformin + insulina + alte medicamente

Pioglitazona + insulina → edeme periferice +

crestere ponderala

30
 12/6/2019

GLUCAGONUL
Efecte:
• HIPERGLICEMIANT
• creşte gluconeo
gluconeogeneza
geneza şi cetogeneza
• creste glicogenoliza
glicogenoliza,, lipoliza
• efecte inotrop şi cronotrop pozitiv (similar cu ale agoniştilor
beta adrenergici)
• scade motilitatea intestinala

I:
• stari hipoglicemice severe
• intoxica
intoxicațții cu beta-
beta-blocante
• soc cardiogen

RA: greţuri, vărsături

CI: feocromocitom

31
 12/6/2019

COMA HIPERGLICEMICA COMA

Ceto--acidoza
Ceto Hiperosmolara Acidoza lactica
HIPOGLICEMICA

 întreruperea INS în Factori precipitanţi Hipoxie tisulară severă (tip A)  supradozajul

DZ 1  infecţii urinare şi şoc septic insulinei/antidiabetice orale
 infecţiile acute respiratorii şoc cardiogenic  intervalul prea mare dintre
severe  IMA injecţia de insulină şi masa
IMA  embolie pulmonară Acidoză lactică aerobă (tip B)  nealimentarea (adormire)
CAUZE

pancreatitele acute  pancreatită acută biguanide (fenformin,  injectarea într-un vas de

 stresul chirurgical metformin) sânge
sau traumatic  unele medicamente: salicilaţi  efortul fizic mai mare decât
 cetoacidoza corticoizi, etanol, metanol cel obişnuit
inaugurală betablocante, glicogenoze vărsături şi diaree
diuretice, fenitoină, afecţiuni hepatice  ingestie de alcool
cimetidină, IR
clorpromazină,
clozapină,
olanzapină, alcool,
droguri

insulină; Alcalinizarea: glucagon 1-2 mg i.m.

soluţii perfuzabile (NaCl 9%, glucoză 5-10%);
KCl 7,45%
bicarbonat de Na (soluţie 14‰) sau 8,4%;
TRATAMENT
THAM=trometamina, amestec soluţie de glucoză hipertonă
echimolecular de bicarbonat de
(33%) i.v.
sodiu şi carbonat de sodiu, şi chiar
numai bicarbonat de sodiu 14‰;

dietă anticetogenă (250g glucide) Dicloroacetat - creşte utilizarea

lactatului şi oxidarea piruvatului;
Dializa extrarenala

32
 12/6/2019

Semne COMA HIPERGLICEMICA COMA

PARACLINICE HIPOGLICEMICA
Ceto-acidoza Hiperosmolara MIXTA Acidoza lactica

Glicemie 600-800 mg% ↑↑↑ 600 mg% ↑↑↑ ↑↑ (in discordanta cu acidoza < 50-65 mg%
severa si cresterea actatului)

Glucozurie +++ - +

Cetonurie +++ NU !!! +

Osmolaritate ↑↑ 350 mOsm/L ↑↑↑ ↑↑

2 x (Na+ + K+) + uree/6 +
glicemie/18

pH (acidoza) <7,2 >7,30 !! 7,35 !!! >7,35 !!

K+ ↓ ↓ ↓ (cu K+emie normala, prin - -

iesirea K afara din celule)

Na+ N/ ↓ (1 g/l de glucoză în plus în - -

spaţiul extracelular reduce Na+ cu
2 mEq/l, prin diluţie cu lichidul
extras din celule)

Uree ↑ - ↑

Lactat - - >5 mmol/L

(normal: 0,7-
0,7-1,2 mmol/L) !!!

Bicarbonat - >15 mmol/L ↑↑ < 15 mmol/L ↑↑

Leucocite 10.000-20.000/mm3 ↑↑ ↑↑ ↑↑
hemoconcentratie

Semne CLINICE COMA HIPERGLICEMICA COMA

Ceto-acidoza Hiperosmolara Acidoza lactica HIPOGLICEMICA
Debut Lent, progresiv debutează brutal (în Rapid
tremurături, iritabilitate,
câteva ore)
agitaţie, palpitaţii

Sete, tegumente uscate, +++ +

deshidratare, scadere ponderala,
++++ normală, transpiraţie
poliurie tendinţă la şoc, adesea, dar neobligatorie
hTA (beta blocante,
accentuată, oligurie şi
anhidroză prin
polidipsie hipotermie neuropatie vegetativă)

Halena + - -
Astenie fizica +++ DA rapid progresiva +++ oboseală neobişnuită şi
rapid instalată,
Respiratie Kussmaul DA!!! NU DA!!
Greata, varsaturi +DA (+
(+pareza
pareza NU + DA
gastrica))
gastrica
Dureri abdominale Pseudoabdomen crampe musculare
acut si abdominale
Tonus muscular ↓ ↑
Neuropsihic Inert, flasc
flasc,, Semne neurologice de Vorbire defectuoasa neatenţie, cefalee, mai
focar, convulsii ales frontală şi cu orar
linistit fix, diplopie,
Dezorientat,,
Dezorientat dezorientare, parestezii
somnolent peribucale/agitat,
adesea, cu convulsii şi
semnul Babinski
(bilateral sau unilateral),
putând mima o comă
neurologică

33
 12/6/2019

Memento

COMA ceto-acidozica
• INSULINOTERAPIE
 obligatoriu i.v. : 0,3 u/kgc, în bolus,
bolus urmată de 0,1 u/kg corp/oră .
 ritmul de scădere a glicemiei să nu fie mai mare de 75-
75-100 mg%/oră (risc de edem cerebral.)
cerebral.)

Practic: 1 ml insulină (100 U/ml) + 9 ml Sol NaCl 0,9% în injectomat

• Refacerea DEFICITULUI DE APĂ ŞI ELECTROLIŢI
 Deficitul hidric poate ajunge la 5-10 litri şi trebuie refăcut rapid. Soluţia administrată iniţial este
NaCl 0,9% (0, 0,45
45 % dacă natremia este mai mare de 150 mmol/L).
 Ritmul perfuziei de lichide este rapid la început (2 litri în primele două ore), dacă starea
hemodinamică o permite, apoi mai lent, adică 500 ml pe oră în următoarele 4 ore şi ulterior 250
ml pe oră, până la cantitatea de 5-10 litri în primele 18-24 de ore.
 Glicemia < 250 mg%, se alternează perfuziile de soluţie de NaCl 9‰ cu cele de glucoza
izotonă (5%) sau hipertonă (10- (10-20%)
20%)++ o cantitate suplimentară de INS (1 u pentru 2 g de
glucoză).
 KCl 7,45% (1 ml soluţie conţine 1 mmol K+), cu excepţia hipofosfatemiilor, când primii 40 mmol
de K+ se administrează ca fosfat de K+.
• COMBATEREA ACIDOZEI
 NaHCO3 14‰ (6 ml soluţie conţin 1 mmol HCO3-) sau 8,4 ‰ (1ml conţine 1 mmol HCO3-) cu
prudenţă şi numai la pH <7 (risc acidoza cerebrala).
• TRATAMENTUL FACTORILOR PREDISPOZANŢI
• EVITAREA COMPLICAŢIILOR TERAPIEI: edem cerebral, hipoglicemie, hipo-potasemie, hiperhidratare, alcaloză
hipocloremică etc.

34
 12/6/2019

 Hypoglycemia unawareness
unawareness: efectuarea mentală
a unor calcule matematice extrem se simple

?? coma hiperglicemică ≠ hipoglicemică + lipsa

dozării glicemiei: 50-100 ml glucoză 33%,
deoarece nu dăunează celei dintâi, fiind în schimb
salvatoare în cea de-a doua.

35
 12/6/2019

Alte specificatii:
GRELINA
• este un hormon peptidic care stimulează apetitul,
apetitul produs în special de celulele
P/D1 situate în stomac (fundus), și celulele epsilon din pancreas.
• Concentrația serică crește înainte de mese și scade după mese
• considerat antagonistul hormonului LEPTINĂ
LEPTINĂ,, produs de adipocite,
adipocite care inhibă
sațietatea atunci când este prezent într-o concentrație ridicată

ADIPONECTINA
• hormon polipeptidic secretat de adipocite, cu efect antiaterogenetic,
antiinflamator, cardioprotectiv, cu rol în reglarea sensilibilităţii la insulină.
• nivelele reduse au fost asociate cu : HTA, DZ 2, rezistenţa crescută la insulină, Tg
↑ HDL ↓, obezitate, inflamaţie.
• nu modifică aportul alimentar, ci determină reducerea greutăţii corporale prin
stimularea consumului energetic şi scăderea nivelului plasmatic al glucozei şi
lipidelor
• concentraţia serică este reglată de acumularea de grăsimi în corp, în special
grăsimea viscerală, hormonul având un nivel plasmatic mai scăzut la indivizii
obezi.

36