Solutii oftalmice

Generalitati

Solutiile oftalmice ( picaturile pentru ochi, apele oftalmice) sunt inscrise in toate
farmacopeele si clasificate de acestea dupa criterii diferite.
Farmacopeea Romana ed. VIII le numeste "Colire" si le defineste ca "preparate
farmaceutice lichide, apoase sau uleioase, destinate tratamentului bolilor de ochi".
Aceasta definitie exclude suspensiile ( care dealtfel se intalnesc destul de rar ) si nu
include unguentele oftalmice.
Solutiile oftalmice apar inscrise in farmacopei si sub alte denumiri decat Collyria.
Astfel, oculoguttae, guttae ophthalmice, oculenta, oculostillae, solutions
ophthalmicae, iar pentru bai oculare - oculobalneae.
Farmacopeea Italiana include in monografia " Collyria", pe langa unguentele oftalmice,
si o forma mai noua, "discurile oftalmice".
Definitia data de Farmacopeea Romana ed. VIII include atat picaturile pentru ochi cat
si apele oftalmice, la care difera modul de aplicare a preparatului in unele privinte.
Din punct de vedere tehnologic nu exista diferente esentiale intre picaturile de ochi si
apele oftalmice, ambele trebuind sa corespunda acelorasi conditii de calitate. Ele se
deosebesc insa in ceea ce priveste cantitatea de preparat, picaturile pentru ochi
prescriindu-se in cantitati mici de 5 - 10 g, iar apele oftalmice, peste 100 g. De
asemenea, picaturile pentru ochi contin concentratii mai mari de substanta active, in
timp ce apele oftalmice sunt mai diluate. Picaturile pentru ochi pot fi apoase sau
uleioase, iar apele oftalmice numai apoase. Modul de administrare difera la aceste
doua preparate: picaturile pentru ochi se administreaza cu ajutorul unui sistem de
picurare in sacul conjunctival, iar apele oftalmice, cu ajutorul unor pahare speciale cu
marginile slefuite, care se aplica pe orbita oculara, permitand efectuarea de bai sau
spalaturi ale ochiului.
In ultimele doua decenii s-au publicat numeroase lucrari care au contribuit la
fundamentarea stiintifica a preparatelor oftalmice. Cu toate lucrarile aparute, mai
persista inca problemele neelucidate privind tehnologia prepararii cat si a normelor de
calitate si metodele de control a preparatelor oftalmice.
Farmacopeile omit picaturile folosite in scop de diagnostic, lamelele oftalmice, solutiile
pentru lentile de contact, precum si lacrimile artificiale, introduce mai nou in practica
oftalmologica.
Prepararea solutiilor oftalmice
La prepararea medicamentelor oftalmice apoase, toate farmacopeilor folosesc ca
vehicul apa distilata, cu exceptia Farmacopeei Italiene, care recomanda apa distilata
sterilizata si apirogena, o exigenta nejustificata pentru aceste preparate, daca tinem
seama de cantitatea de lichid care se instileaza in sacul conjunctival 1-2 picaturi sau
de resorbtia la nivelul mucoasei si corneei.
De aceea se considera mai justa prevederea F.R., ed. VIII de a se folosi apa distilata
proaspat fiarta si racita. Prin fierberea apei distillate sunt omorate bacteriile si totodata
are loc si indepartarea aerului si a oxigenului, care pot dauna unor componente active.
In cazuri speciale, farmacopeile mai recomanda solutia de acid boric 1,9%
( F.R. VIII, B.P.C. 1968, U.S.P. XVIII, Ph. Japonica 1963, Ph. Helv. VI, Ph. Hung., F.
Franc., etc.) recomanda solutii - tampon acid boric/borax; solutii-tampon acid
boric/acetate de sodiu; solutii-tampon fosfat+clorura de sodiu; vehicul izotonic fosfat
( ph 9,5-8,0).
Toate aceste vehicule sunt recomandate si de alte farmacopei, cu si fara agent
conservant, sau substante cu actiune stabilizanta.
Pentru colirele uleioase se recomanda uleiuri vegetale "pro injectione", cu exceptia F.
Hung., care prevede uleiul de ricin "pro uso ophthalmico" superior celorlalte uleiuri
vegetale, iar Ph. Helv. VI prevede si uleiul de parafina.
Pentru suspensii se recomanda ca pulberea suspendata in apa sau ulei ( fara adaosuri
) sa fie cat mai fina,fara alte precizari.
Unele farmacopei precizeaza in acest marimea particulelor 30 miu sau 75 miu, iar Ph.
Helv. VI de 50 miu.
La prepararea medicamentelor oftalmice se folosesc ca substante active
chimioterapice, antibiotice, substante de natura vegetala ( alcaloizi, flavonoizi),
vasoconstrictoare, vasodilatatoare, antihistaminice, vitamine, hormone etc.
Este important de subliniat ca industria de medicamente nu a realizat pana la ora
actuala preparate oftalmice intr-o gama in masura sa satisfaca necesitatile
oftalmologilor, de aceea un numar destul de mare si de variat de colire se prepara in
oficina. Aceasta situatie este determinate si de faptul ca in compozitia solutiilor
oftalmice intra numeroase substante labile, care au o durata de conservare limitata (
antibiotice, rezorcina, eserina, adrenalina etc.).
Din motivul aratat, farmacistul trebuie sa foloseasca o tehnica foarte bine pusa la
punct, pentru a asigura preparatului respective, stabilitatea chimica a componentelor
active pe toata durata tratamentului, iar daca preparatul are o durata limitata sau
necesita conditii de conservare se va nota pe eticheta.
Pe langa stabilitatea chimica, trebuie sa se aiba in vedere sa se realizeze un preparat

1
cu proprietati autosterilizante, care sa-si pastreze aceasta proprietate pe toata durata
tratamentului; de asemenea sa posede o buna toleranta de catre mucoasa si cornee,
de care depinde in buna masura eficacitatea preparatului.
Folosirea celor doua solutii de baza: solutie de acid boric 1,9% si solutia de baza cu
pH 6,8 sunt indicate in cazurile care permit stabilitatea principiilor active, in rest se va
folosi apa distilata proaspat fiarta si racita, la care s-a adaugat si conservantul borat
de fenil mercur in concentratie 1 : 50.000.
Filtrarea solutiilor oftalmice
O conditie care trebuie sa fie respectata la prapararea solutiilor oftalmice este ca
acestea sa fie limpezi, nu trebuie sa contina impuritati mecanice vizibile
( cu exceptia suspensiilor ).
La suspensii, marimea particulelor este limitata de maximum 50 nm ( Ph. H. VI ). Din
100 de particule masurate la microscop, maximum 10% trebuie sa aiba o marime intre
25 si 50 nm. Intre aceste doua conditii ( claritatea, limpiditatea ) si marimea
particulelor, pare sa existe contradictii, deoarece este greu de inteles de ce la suspensii
se admit particule de o anumita marime - macroscopice - in timp ce solutiile trebuie
sa fie complet lipsite de impuritati.
In primul rand ar trebui stabilit incepand de la ce marime devine o particula vizibila
macroscopic. Nu se poate indica o cifra exacta.
Scopul conditiei ca solutiile oftalmice sa fie lipsite de impuritati mecanice este evitarea
unei iritatii mecanice a ochiului. Aceasta iritatie depinde atat de marimea particulei
mecanice, cat mai ales de duritatea ei. Astfel, prezenta unor particule fine de sticla
(schije) in colir este mai periculoasa decat a unor fibre de celuloza, fie cedate de hartia
de filtru, fie de la vata prin care s-a filtrate solutia. Materialele filtrante care se folosesc
in acest scop sunt : hartia de filtru de buna calitate, vata si tifon steril, matase naturala
sau de naylon etc.
Hartia de filtru prezinta dezavantajul ca cedeaza fibre in loc sa le retina, cel mai
conservabil este tot vata sterila.
Cu aceste materiale nu se pot obtinee solutii lipsite complet de fibre, desi ar fi de dorit.
Tot pentru filtrare se mai folosesc fibrele din placi de asbest preset, dar care au
dezavantajul ca adsorb o parte din principiile active din solutie ( alcaloizi ).
Folosite pe scara larga sunt palniile de sticla frittata sau nucele filtrate cu pori de
diferite marimi. Cu frite de sticla cu pori de 10 - 30 nm se obtin solutii filtrate lipsite
de impuritati mecanice, insa au dezavantajul ca aceste frite se curata greu.
Unii autori recomanda in acest scop membranele filtrante care se sterilizeaza inainte
de intrebuintare.
Frauch recomanda ca filtrarea solutiilor concentrate sa se faca prin filter G 4 direct in
sticlele multi doze destinate prepararii colirelor, fara sa se mai filtreze din nou, atata
timp cat mai raman limpezi.
F.R. ed. VIII nu prevede obligativitatea filtrarii solutiilor oftalmice daca preparatul
obtinut este limpede.
Filtrarea picaturilor pentru ochi ridica numeroase probleme la preparare datorita
cantitatii mici de lichid , pe de o parte, iar pe de alta parte, riscul unei contaminari
microbiene a solutiei, daca nu se i-au anumite precautii; adica filtrarea sa se execute
intr-un timp foarte scurt, palniile si flacoanele folosite sa fie foarte bine spalate si daca
e posibil si sterilizate in prealabil, iar atat prepararea cat si filtrarea sa se execute in
boxe amenajate special pentru prepararea aseptica.
Literatura citeaza diferite dispozitive de filtrare, care se pot adapta la nivelul farmaciei
mai mult sau mai putin. Dezavantajul mare este cadintotdeauna picaturile pentru ochi
s-au preparat si se mai prepara si astazi in cantitati mici, 5-10 ml, fapt ce pune
farmacistului probleme deosebite la filtrare. Dar, asa cum am mai amintit, daca apa
distilata a fost filtrata, substantele corespund monografiilor din farmacopee sau
normelor interne, ustensilele si toata aparatura este foarte bine spalata si sterilizata
in prealabil, nu credem ca mai este cazul sa filtram cantitati asa de mici de solutii. In
plus, filtrarea de multe ori duce la riscul unei contaminari bacteriologice daca folosim
o palnie care nu a fost foarte bine spalata.
Ce conditii trebuie sa indeplineasca un medicament oftalmic?
La prepararea medicamentelor oftalmice trebuie sa se tina seama de urmatoarele :
tolerabilitate fiziologica, care depinde de natura substantei folosite, izotonie, izohidrie;
vascozitatea preparatului;
sterilitatea si conservabilitatea solutiei in stare sterila;
stabilitatea fizico-chimica a componentelor active;
activitatea farmacologica maxima;
marimea particulelor ( in cazul suspensiilor ).
Este oportun sa se mentioneze ca aceste conditii nu se pot respecta totdeauna in
practica si ca unele sunt esentiale, altele pot fi interpretate cu multa elasticitate.
Dupa conceptiile actuale, solutiile oftalmice sunt destinate atat pentru ochiul lezat, cat
si pentru cel cu cornea intacta.
Tinandu-se seama de contradictiile existente intre anumite proprietati, adesea, in
practica, normele finale pentru prepararea unui medicament oftalmic sunt rezultatul (
nu intotdeauna din cele mai bune ) unui compromise, ca, de exemplu, maximum de
stabilitate chimica nu corespunde cu maximum de activitate farmacologica.
In ultimii 10 - 20 de ani au aparut numeroase publicatii in legatura cu prepararea
colirelor si a normelor de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca.
Aceasta avalansa de lucrari a fost determinate de doua cause principale:
insuccesele clinicienilor in jugularea unor infectii cu colire care contineau antibiotice
sau chimioterapice active fata de germenele infectios;
suprainfectiile cauzate de preparatele oftalmice.
Ineficacitatea unor preparate oftalmice a fost pus ape seama unui pH slab acid sau
slab alcalin al solutiei, precum sip e diferenta de concentratie moleculara intre lichidul
lacrimal si solutia oftalmica, fapt ce duce de cele mai multe ori la iritatii si substanta
este repede indepartata de catre lichidul lacrimal, fara a avea ragazul sa reactioneze
asupra germenului infectios. Aceste intolerante au fost atribuite defectiunilor in tehnica
de preparare, ceea ce a impulsionat cercetarile sa stabileasca rolul pe care-l au
izotonizarea si ajustarea pH-ului solutiilor oftalmice.

Pe baza cercetarilor din ultimii ani, farmacopeile au imbunatatit treptat metodologia

de preparare a medicamentelor oftalmice, emitand noi conditii de calitate a acestor
preparate.
In general, farmacopeile actuale fac o serie de recomandari care pot fi rezumate la
urmatoarele:
alegerea unui vehicul sau excipient si a unei tehnici de lucru care sa asigure
stabilitatea componentelor pe durata tratamentului sis a evite interactiunile dintre
componente;
izotonizarea solutiilor apoase;
ajustarea pH-ului spre a realize preparate bine tolerate de conjunctiva si cornee;
divizarea foarte fina a substantelor active ( VIII, IX) ori de cate ori sunt suspendate
intr-un vehicul lichid sau excipienti pentru unguente;
asigurarea sterilitatii preparatelor
Medicamentele oftalmice frecvent utilizate sunt solutiile oftalmice, mai rar unguentele
oftalmice si suspensiile.
Izotonia solutiilor oftalmice
Una dintre conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca solutiile oftalmice este " sa fie
izotonice cu lichidul lacrimal".
Izotonizarea solutiilor oftalmice este operatia prin care aceste preparate se aduc la
presiunea osmotica a lichidului lacrimal.
Necesitatea unei izotonizari riguroase a solutiilor oftalmice nu este recunoscuta de toti
specialistii. Din ancheta efectuata de R.H. Schleif si C.C. Rabe printer medicii
oftalmologi din America reiese ca numai 27% considera indispensabila izotonizarea,
29% o considera necesara numai la anumite solutii, restul neavand un punct de vedere
conturat la aceasta privinta.
Denumirea de izotonizare este legata de notiunea de izotonicitate. Se numesc
izotonice solutiile care au o presiune osmotica identica cu a lichidului lacrimal.
Tonicitatea unei solutii este dependenta de numarul de particule ( ioni, molecule sau
agregate moleculare) aflate in solutie. Acest fapt explica de ce solutii cu concentratii
foarte diferite produc acelasi efect osmotic. Astfel, 9,2 g zaharoza produc acelasi efect
osmotic ca si 0,9 g clorura de sodium, cand sunt dizolvate intr-un volum egal de apa.
Se afirma de hiper-, hipo- sau izotonie atunci cand solutia a fost testate fiziologic ( in
prezenta globulelor rosii ). Pharm. Helv ed. Vi vine cu un termen de hiper-, hipo- sau
izocrioscopie, cand o solutie are o scadere a punctului de congelare mai ridicat, mai
coborat sau egal cu o solutie de clorura de sodium 0,9%.
Acesti ultimi termini sunt inca putin cunoscuti, vorbindu-se de izotonie si izoosmoza.
Punctul de congelare al lichidului lacrimal a fost determinat si stability la -0,80
grade.Valoare care corespunde cu cea a unei solutii de clorura de sodium 14 %0.
Ulterior s-a stabilt ca lichidul lacrimal are o tonicitate egala cu a unei solutii continand
0,9 % clorura de sodium si are punctual de coagulare -0,52 grade.
Se considera ca o solutie este izoosmotica cand corespunde la 280 - 300 mosmoli (
serul sanguin prezinta o scadere crioscopica corespunzatoare la 290 mosmoli ).In mod
current, pentru determinarea puterii izoosmotice a picaturilor oculare se
intrebuinteaza masuratorile crioscopice si de aceea se extrapoleaza pentru a deduce
puterea lor izotonica ( care este o masuratoare fiziologica).
O solutie de acid boric 2%, deci izoosmotica, trece prin membrane globului rosu si
actioneaza ca si apa, este pentru sange hipotonica. Astfel este situatia la ochi.
Imbracamintea mucoasa a ochiului fata de solutia de acid boric 2% actioneaza ca o
membrana semipermeabila adevarata si in acest caz solutia de acid boric este
izoosmotica si izotonica.
In mod normal ar trebui sa se prepare solutii oftalmice izoosmotice in scopul evitarii
durerilor sau altor fenomene secundare.
Nu totdeauna acest lucru este posibil, de exemplu, sulfamidele care se prescriu in

3
concentratii mari pentru uz oftalmologic depasesc cu mult izoosmoza.
Aceste solutii concentrate ( 30%), echivalente unei solutii de clorura de sodium 9%,
sunt de cele mai multe ori bine tolerate de catre ochi.
Justificarea izotonizarii solutiilor oftalmice este legata in mod obisnuit de evitarea
senzatiei dureroase la aplicari repetate.
Dupa unii autori, ochiul poate tolera limite largi de concentratie ( minimum 0,5 - 2%
NaCl), dupa alti autori, de 0,7 - 1,4%, ceea ce corespunde la o scadere crioscopica
cuprinsa intre 0,45 si 0,77 grade.
S-a incercat sa se faca o distinctie intre izotonie si izoosmoza, dar in cazul clorurii de
sodium solutia izotonica este de asemenea izoosmotica cu lacrimile.
In urma cercetarilor unor autori rezultatele arata ca ochiul suporta mai bine solutiile
hipertonice decat cele hipotonice, inainte de a aparea durerea sau jena si inainte sa
se produca o lezare a epiteliul cornean. Durerea atribuita solutiilor hipo- sau
hipertonice pare sa se datoreasca mai mult proprietatilor medicamentului, principiul
active insusi. De exemplu, multe anestezice locale, cum sunt: ametocaina, nupercaina,
au proprietati tensioactive, sunt adsorbite pe membrana oculara si produc senzatii
dureroase prin denaturarea proteinelor.
Elutia medicamentului adsorbit se face incet, iar noi si repetate instilatii cu acelasi
produs duc la lezari corneene datorita cumularii tensioactivului, insotite de durere.
Colirele neiritante raman circa 5 min la suprafata ochiului, apoi sunt spalate de fluxul
lacrimal. Daca solutia este iritanta, ochiul elimina un flux lacrimal mai mare, spaland
mai repede ochiulde solutia administrate.
O solutie izotonica de clorhidrat de pilocarpina 1% este slab iritanta, in timp ce solutiile
izotonice 2, 3 si 4% sunt progresiv mai iritante, producand o lacrima mai abundenta.
Solutia izotonica de bitartrat de adrenalina 2% produce o iritatie a mucoase oculare si
o secretie lacrimala de 10 ori mai mare decat solutia de clorhidrat de adrenalina, cu o
concentratie echivalenta si de asemenea izotonica.
In aceste cazuri, durerea nu este datorita hipo- sau hipertonicitatii, ci diferentei
deosebite la tamponare ce o prezinta sarurile respective care necesita o cantitate mai
mare de lacrimi pentru ajustarea pH-ului solutiei.
Aceste efecte sunt mai accentuate decat acelea datorita hipo- sau hiper- tonicitatii
unei solutii.
Un alt aspect al problemei este rolul pe care-l au concentratiile izoosmotice, variatiile
concentratiei osmotice ale unei solutii oftalmice si influenta asupra activitatii
medicamentului.
Raportul intre presiunea osmotica si activitatea farmacologica a fost studiat putin;
tinandu-se seama de toate observatiile reiese ca, pe de o parte, realizarea unei solutii
real izotonice este foarte dificila, iar odata realizata, nu se ajunge in toate cazurile
dezideratului urmarit, adica asigurarea unei resorbtii cat mai complete a
medicamentului oftalmic prin eliminarea factorului durere, cauza principala a maririi
fluxului lacrimal si, implicit, a scurtarii duratei de contact a solutiei oftalmice cu
mucoasa oculara.
Unele solutii oftalmice sunt in mod necesar hipertonice, in scopul de a oferi o
concentratie suficienta de puternica pentru a exercita o actiune prompta si eficace.
Cand cantitatewa unor astfel de solutii este mica, dilutia cu secretia lacrimala are loc
rapid, in asa fel, incat senzatia neplacuta produsa de hipertonicitate este numai
temporara.
Totusi, orice ajustare privitoare la izotonicitate prin diluare cu lacrimi este neglijabila,
atunci cand sunt utilizate volume mari de solutii, cum sunt apele de spalat ochii; de
aceea este important ca solutiile utilizate in acest scop sa fie aproximativ izotonice.
F.R. ed. VIII prevede prepararea solutiilor oftalmice apoase prin dizolvarea
substantelor medicamentoase in apa distilata proaspata fiarta si racita, in solutii
izotonice sau in solutii tampon izotonice, cu sau fara adaos de conservanti:
- solutiile oftalmice hipotonice se izotonizeaza;
- cand cantitatea de substanta active prescrisa este sub 1 g%, solutia oftalmica se
prepara prin dizolvarea substantei active in solutii izotonice sau, daca natura
substantei o permite, in dizolvant pentru solutii oftalmice ( solvens pro solutionem
ophtalmicae), cu urmatoarea formula:
Acid boric 1.22 g
Clorura de sodiu 0,23 g
Borat de sodiu 0,13 g
Solutie de borat fenil mercuric 2%0 1 mL
Apa la 100 g
In cazul substantelor care nu sunt stabile decat in mediu acid se foloseste ca dizolvant
solutia izoosmotica de acid boric 1,9%.
Cand substanta active depaseste 1 g%, cantitatea de substanta izotonizanta se
calculeaza dipa metoda care foloseste factori de disociere si greutatea moleculara a
substantelor active, metoda oficializata in F.R. ed. VIII.
Izohidria solutiilor oftalmice
Lichidul lacrimal are un pH care oscileaza intre 7,2 si 8,0. In general se considera o
valoare medie de pH=7,4, care, prin pierdere de CO2, creste in jur de pH= 8 - 8,2.
Unii autori acorda o valoare medie de 7,4.
Lichidul lacrimal are urmatoarele proprietati fizico-chimie:
presiune osmotica 6,9 atm;
punct de congelare 0,551 grade C;
pH-ul lacrimilor pure 7,35 - 7,95;
pH-ul secretiei conjunctivale 7,98 - 8,30;
ph-ul secretiei lacrimale repetate 7,23 - 7,65