C2

Fazele evoluției medicamentului în organism, de la administrare până la aparița efectului

terapeutic

Sunt:

− Faza biofarmaceutică, ce se desfășoară la locul de administrare a medicamentului;

− Faza farmacocinetică, ce se desfășoară în tot organismul;
− Faza farmacodinamică, ce are loc la nivelul de acțiune a medicamentului.

1. Faza biofarmaceutică
Are doua etape:
− Eliberarea din forma farmaceutică;
− Dizovarea în lichidele biologice de la locul de administrare.
Eliberarea
Pentru o formă farmaceutică solidă, constă în dezintegrarea în granule și apoi
dezintegrarea în particule fine.
Dizolvarea
Are loc de la nivelul particulelor, al granulelor și chiar al formei solide. Constă în
dispersarea substanței active la nivel molecular, în lichidele biologice de la locul de administrare.

2. Faza farmacocinetică

Are trei etape mari: absorbția, distribuirea și epurarea.

Absorbția
Este etapa de trecere a substanței active, dizolvate – de la locul de administrare, în
sângele circulației generale.
Distribuirea
− Transportul – constă în vehicularea substanței active cu ajutorul sângelui, în sistemul
circulator; transportul se poate face în formă liberă,fie în formă legată de proteinele
plasmatice.

1
C2

− Difuziunea în țesuturi – trecerea substanței active, din sânge în țesuturi, prin membrane
capilară și membrane celulară.
− Distribuirea – repartizarea la nivelul țesuturilor
− Stocarea – fixarea în unele țesuturi.
Epurarea
− Metabolizarea (biotransformarea) la locul de metabolizare – modificarea structurii
chimice, cu apariția metaboliților, activi sau inactivi.
− Eliminarea – excreția din organism, la nivelul cailor de eliminare, ca atare sau sub formă
de metaboliți.
Aceste etape fac obiectul farmacocineticii. Etapele se desfășoară relativ simultan și
putem vorbi de un sistem unitar LADME: L – eliberare, A – absorbție, D – distribuție, M –
metabolizare, E – eliminare.
3. Faza farmacodinamică

Are doua etape:

− Fixarea moleculelor de substanță activă de substratul reactiv;
− Declanșarea acțiunii farmacodinamice.
Declanșarea modificării biologice locale (acțiunea primară) se manifestă apoi la nivel de
țesut, organ, organism (acțiune farmacodinamică)

Biofarmacie generală

Biodisponibilitatea medicamentelor

Definiții ale biodisponibilității

Biodisponibilitatea (Bd) este un parametru farmaceutic specific fiecărui

medicament, parametru ce poate fi exprimat prin două variabile:
− cantitatea de substanță activă eliberată dintr-o formă farmaceutică și absorbită în
circulația sistemică și
− viteza cu care substanța activă este eliberată și absorbită.

2
C2

Definiția O.M.S. (Organizația Mondială a Sănătății): Bd este cantitatea de substanță absorbabilă.

Definiția F.D.A.(Food and Drug Administration): Bd este cantitatea de substanță activă eliberată,
absorbită și care ajunge la locul de acțiune, manifestându-și locul de acțiune.
Definiția A.P.A. (American Pharmaceutical Association): Bd este cantitatea de substanță activă
absorbită și nemodificată.
În sinteză, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologică) exprimă cantitatea de
substanță activă, precum și viteza cu care aceasta este cedată de medicament, este absorbită de
organism, ajunge la locul de acțiune și îsi manifestă efectul biologic.

Bioechivalența medicamentelor

Multe decenii, prescrierea medicamentelor și eliberarea lor s-au făcut conform

postulatului echivalenței. Postulatul echivalenței prevedea că doza indicată pe eticheta
medicamentului este și doza absorbită de organism.

Observațiile făcute de-a lungul ultimilor 30 de ani, au semnalat apariția unor

insuccese terapeutice din cauza subdozărilor sau supradozărilor, ca urmare a utilizării unui
medicament, în aceeași posologie (doze și ritm de administrare), diferind: fie indivizii la care
este administrat, fie formularea preparatului sau tehnologia de preparare, fie numai șarjele.
Aceste observații au infirmat postulatul echivalenței.

A fost introdus postulatul bioechivalenței, care stabilește că doza indicată pe

etichetă nu este egală cu doza absorbită și care este fondat pe un nou parametru farmaceutic al
formei farmaceutice, și anume biodisponibilitatea. Conform postulatului bioechivalenței, pot fi
considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeași biodisponibilitate.

Tipurile de echivalență

Sunt: chimică, farmaceutică, farmacologică, terapeutică, biologică (bioechivalența).

− echivalența chimică: echivalență între medicamente care conțin aceeași substanță

activă, în aceeași doză, dar în forme farmaceutice diferite.

3
C2

− echivalență farmaceutică: echivalență între medicamente cu aceeași substanță activă,

aceeași doză, același tip de formă farmaceutică, dar cu substanțe auxiliare diferite sau/și
tehnologie diferită.
− echivalență farmacologică: echivalență între medicamente cu același effect
farmacologic, chiar daca substanța activă diferă, cu condiția ca ambele structure să se
metabolizeze în organism la aceeași structură chimică activă (ex: promedicamente sau
"prodroguri").
− echivalență terapeutică: echivalență între medicamente cu aceeași eficacitate
terapeutică, la același individ, în același dozaj, indiferent dacă medicamentul prezintă
numai echivalență chimică, farmaceutică sau farmacologică.
− echivalență biologică (bioechivalența): echivalența chimică și farmaceutică, plus
biodisponibilitate identică între cele două preparate.
Bioeechivalente sunt considerate două preparate farmaceutice cu substanțe active
echivalente chimic care, administrate la același individ, în aceeași posologie, realizează
concentrații plasmatice și tisulare echivalente în timp.

Practic, două produse farmaceutice cu substanță medicamentoasă identică sunt

considerate bioechivalente (deci înlocuibile la bolnav, fără risc), dacă biodisponobilitatea lor
este diferită nesemnificativ (< 5%).

Importanța biodisponibilității pentru farmacoterapie: permite înlocuirea unui

medicament cu altul cu condiția ca cele doua medicamente să fie bioechivalente, daca
această condiție nu este respectată pot fi consecințe de ordin terapeutic – modificarea
efectului dar si consecințe toxicologice – efecte adverse și intoxicații.

! Reguli privind substituirea medicamentelor:

− Farmacistul poate să înlocuiască un medicament cu altul, cu condiția ca medicamentele să

aibă aceeași substanță activă și să fie bioechivalente.

4
C2

− Nu se recomandă substituirea în anumite cazuri: substanțe active cu indici terapeutici mici,

medicamentele se adresează unor maladii cu mortalitate mare (ex.: antianginoase,
cardiotonice, antidiabetice), substanțe cu particularități deosebite de farmacocinetică,
medicamente retard.

Tipuri de biodisponibilitate

Determinarea biodisponibilității se bazează pe:

− Criteriul farmacocinetic: se evaluează concentrația substanțelor active în lichidele

biologice ale organismului (sange, urină, salivă, l.c.r, bilă), la diferiteintervale de timpi de
administrare.
− Criteriul farmacoterapeutic: se determină efectul farmacodinamic, la diferiți timpi de
administrare.

Din punct de vedere al metodologiei de determinare, există trei tipuri de

biodisponibilitate:
− absolută;
− relativă;
− optimală.

Biodisponibilitatea absolută

Biodisponibilitatea absolută corespunde cantității de substanță activă care ajunge

la locul de acțiune. (Bd absolută corespunde fracțiunii de substanță activă, din forma
farmaceutică de soluție apoasă, care după administrare ajunge în circulația sanguină generală).
Bd absolută se determină când se cercetează biodisponibilitatea unei substanțe active noi. Se
compară biodisponibilitatea acestei substanțe, administrată în soluție apoasă pe diverse căi, cu
biodisponibilitatea pe cale intravenoasă sau intraarterială (considerate căi de referință).
Testările se efectuează pe același individ. Bd absolută se calculează cu ajutorul unor formule
standard și se exprimă procentual.

Atunci când Bd absolută a unui medicament este sub 75%, indică o

biodisponibilitate deficitară pentru acea cale, se presupune fie o absorbție incompletă pe calea
5
C2

respectivă, fie o metabolizare a substanțelor active înainte de a ajunge în circulația general

(efectul primului pasaj); sunt luate o serie de măsuri:

− evitarea căii respective și alegerea altor căi de administrare

− administrarea pe aceeași cale, dar cu o doză ridicată, suficientă pentru atingerea
concentrației sanguine eficiente terapeutic.

Biodisponibilitatea relativă

Biodisponibilitatea relativă se exprimă prin:

− cantitatea de substanță activă dintr-un medicament, care după administrare ajunge în
circulația generală;
− viteza cucare se realizează acest proces.
Se determină atunci când cu substanța respectivă nu se poate prepara o soluție
apoasă injectabilă pentru calea intravenoasă și, în cosecință, nu se poate determina Bd absolută
a substenței active.
Evaluează comparativ doua căi de administrare diferite, doua forme farmaceutice
diferite sau formulări diferite, precum și un medicament nou, comparativ cu medicamentul
"leader". Se exprimă procentual.

Biodisponibilitatea relativă-optimală

Evaluează comparativ biodisponibilitatea a două forme farmaceutice, din care una

este forma de referință cu biodisponibilitatea maximă. Teoretic, se consideră că forma
farmaceutică cu biodisponibilitatea maximă este soluția și, ca urmare, forma de referință
utilizată este în general soluția apoasă.

6
C2

Biodisponibilitatea relativă optimală, a formelor farmaceutice, per os

(ordine descrescătoare)

Forme farmaceutice lichide Forme farmaceutice solide

Soluție apoasă Pudră

Emulsie U/A Granule

Soluție uleioasă Comprimate, gelule, capsule moi

Emulsie A/U Forme cu eliberare rapidă

Suspensie apoasă Forme cu eliberare prelungită

Suspensie uleioasă Forme cu eliberare controlată

Această ordine este relativă și poate să fie modificată, în funcție de substanța

medicamentoasă și de substanțele auxiliare utilizate.

Cunoasterea biodisponibilitații unui medicament este importantă pentru:

− formularea unei substanțe active noi;

− modificarea dozei de substanță activă;
− schimbarea căii de administrare;
− o nouă formă farmaceutică;
− modificarea posologiei (doză administrată și ritmul administrării);
− studiul influenței factorilor fiziologici (vârstă, sex, alimentație);
− studiul influenței factorilor patologici (afecțiuni hepatice, renale, etc.);
− studiul influenței ritmurilor circadiene;
− studiul interacțiunii între două sau mai muolte substanțe active, etc.

7
C2

Factori care influențează biodisponibilitatea

Factori care influențează biodisponibilitatea sunt dependenți de:

− medicament;
− organism;
− substanțe asociate.
1. Factorii dependenți de medicament

A. Factori dependenți de forma farmaceutică

− tipul formei farmaceutice (drajeu, comprimat, capsulă, soluție etc.);
− formularea;
− tehnologia de fabricație;
− adjuvanți (tipul și proporția).

Acești factori influențează viteza și timpul de eliberare a substanței active.

B. Factori dependenți de substanța activă

− mărimea particulelor;
− structura chimică;
− solubilitate (hidrosolubilitate sau liposolubilitate)
− marimea moleculei (greutatea moleculară);
− doza de administrare;
− profil farmacocinetic de tip retard (%fegare de proteinele plasmatice, % legare de
proteinele tisușlare, % de reabsorbție din tubii renali, participarea la circuitul entero-
hepatic).
2. Factori dependenți de organism

A. Factori generali ce influențează transferul prin membranele biologice: suprafața,

grosimea, lipidele, porii, sistemele membranare de transport active, polarizarea și
mediul de pe cele doua fețe ale membrane.
B. Factori particulari:

8
C2

− Calea de administrare influențează prin:

o tipul memranelor biologice străbătute și numărul lor, la nivelul căii de
administrare;
o suprafața și grosimea;
o vascularizația;
o timpul de contact;
o efectul primului pasaj;
o modul de administrare (perfuzie sau bolus, doză unică sau doze repetate).
− Starea fiziologică poate fi:
o obișnuită sau particulară (ciclu menstrual, stare de graviditate, vârste
extreme);
o bioritmurile
− Starea patologică poate fi
o a căii respective;
o sistemică;
o anomalii genetice.

3. Asocierea cu diverse substanțe

Poate să influențeze absorbția și biodisponibilitatea asocierea cu medicamente sau/și

alimente:

− Antiacidele pot forma, cu alte medicamente, complecși mai puțin solubili (de ex. cu
penicilamina) sau mai solubili (ex. cu anticuagulante cumarinice de tip dicumarol)
modificand viteza de eliminare a medicamentelor asociate;
− Adsorbantele (cărbune, caolin, pectine) pot adsorbi și forța eliminarea digestivă,
reducănd absorbția unor substanțe active;
− Ionii bivalenți Ca2+, Mg2+ formează complecși neabsorbabili cu unele medicamente
(ex. cu tetraciclina);
− Antihistaminicele H2 (famotidina, ranitidina) cresc pH-ul gastric și pot modifica
absorbția și biodisponibilitatea altor medicamente;

9
C2

În general, prezența alimentelor în tubul digestiv influențează negativ absorbția și

biodisponibilitatea per os a medicamentelor, prin reducerea contactului direct cu mucoasele
absorbante și prin interacțiunile biofarmaceutice și farmacocinetice, posibile.

De aceea, în general este indicată administrarea medicamentelor pe nemâncate,

adică în intervalele de timp dintre mese, începând de la 2 ore după masă până la 1 oră înainte
de următoarea masă.

Excepție fac:

− Medicamentele iritante pentru mucoase, care trebuie administrate după o masă frugală;
exemple: săruri de fier, de potasiu și de calciu; teofilina și derivații;
− Medicamente care au indicații speciale farmacografice privind momentul optim de
administrare raportat la timpul meselor; de exemplu: înainte de masă cu 30 minute,
anorexigenele; în timpul mesei, substituenții secreției gastrice; după masă la 30-60
minute, antiacidele.

Exemple de interacțiuni medicament – alimente:

− Ionul calciu din lactate formează chelați neabsorbabili cu tetraciclina;

− Băuturile (vin, apa mineral, sucuri) au pH acid sub 4 și scad pH-ul secrețiilor digestive,
influențând absorbția medicamentelor acide și bazice;
− Alimentele bogate în fibre vegetale întârzie absorbția unor medicamente ca de ex.
digoxina.
− Sucul de grapefruit (Citrus paradisi) crește concentrația plasmatică a unor medicamente
asociate (ex. amitriptilina, nifedipina, diazepam, eritromicina, claritromicina etc)
deoarece provoacă inhibiție enzimatică CYP3A4;
− Ceaiul de sunătoare ( Hypericum perforatum) – reduce eficacitatea unor medicamente
asociate (ex. digoxina, nifedipina, claritromicina etc.) deoarece provoacă inducție
enzimatică, grăbind astfel biotransformarea multor medicamente.

Toți acești factori pot produce variații ale absorbției și biodisponibilității

medicamentelor administrate.

10
C2

Variațiile de absorbție și biodisponobilitate produc modificări ale cantității de

medicament ce atinge circulația generală și/sau viteza cu care o atinge.

Modificările de biodisponibilitate pot induce variații din punct de vedere terapeutic

și anume în:

− intensitatea efectului farmacologic;

− timpul de debut al efectului;
− timpul efectului maxim,
− durata efectului;
− intensitatea și frecvența efectelor secundare.

11