Tema nr.

11
Hormonii steroizi
Patochimia cortexului suprarenalelor (glucocorticoizii și androgenii corticali)

Glandele suprarenale sunt împărțite în două părți distincte embriologic și funcțional.

Cortexul suprarenal face parte din sistemul endocrine hipotalamo-hipofizar-suprarenal.
Morfologic, cortexul suprarenalla adult este format din trei straturi. Stratul exterior, subțire (zona
glomerulosa) secretă numai aldosteron. Cele două straturi interioare (zona fasciculata și zona
reticularis) formează o unitate funcțională și secretă cea mai mare cantitate a hormonilor
corticosuprarenali: cortizol . La făt există al patrulea strat mai extins care dispare la scurt timp
după naștere. Una dintre cele mai importante funcții ale sale în timpul vieții intrauterine este
sinteza estriolul în asociere cu placenta.
Medula suprarenală este parte a sistemului nervos simpatic si secreta adrenalina,
noradrnalina si dopamine, substante derivate de la L-tirozina.

Steroidogeneza porneste de la cholesterol, care este preluat din plasma de la LDL (80%)
sau este produs din Acetil CoA in proportie mai mica. Cind are loc stimularea glandei
suprarenale sa produca hormoni steroizi exista o cantitate mica de colesterol liber, totodata are
loc hidroliza colesterolului esterificat, captarea LDL si creste sinteza colesterolului de novo.
Raspunsul acut la stimuli pentru steroidogeneza este obtinut datorita proteinei StAR (proteina
steroidogenica reglatoare acuta).
 Majoritatea enzimelor steroidogenezei apartin familiei Citocrom P450 oxigenazelor, insa
exista diferente enzimatice intre zona glomerulara si zonele interne (fasciculata si reticulara).
Cortexul suprarenal functioneaza ca doua unitati functionale separate cu diferiti stimuli si
produsi de secretie. Astfel sinteza aldosteronului de catre zona glomerulara e reglata de SRAA si
nivelul de potasiu, pe cind zonele fasciculata si reticulata, care produc cortizol, androgeni si
cantitati nesemnificative de estrogeni sint dirijate de ACTH. Defectul de sinteza a cortizolului
din cauza, deficitul ereditar de 21(OH)-hidroxilază sau 11beta (OH)-hidroxilază, care sint cauza
cea mai frecventa a hiperplaziei congenitale a suprarenalelor are ca rezultat
stimulare crescută a ACTH cu producerea excesiva de androgeni, ceea ce se manifesta cu
hirsutism sau virilizare.
Controlul neuroendocrin este realizat prin 3 mecanisme:
1. Axul hipotalamo-hipofizar- CRH/AVP- ACTH
2. Stresul: fizic (traumă, intervenție chirurgicală, exerciții); psihologic (durere, anxietate);
fiziologice (greață, febră și hipoglicemie)determina o creștere imediata de cortizol.
Această creștere protejează funcțiile metabolice cheie și pune o „frână” importantă în
răspunsurile inflamatorii potențial dăunătoare la infecții și răni.
3. Ritm circadian ( Nivelul maxim de cortizol apare la 4-6 dimineața și este mai scăzut la
4-8 pm).
 Cortizolul si androgenii sint hormoni liposolubili si circula in plasma fixati de
proteine(CBG, transcortin in special pentru cortizol si albumina preponderent pentru androgeni).
Timpul de injumatatire a cortizolului e 60-90 min determinat de gradul de fixare cu proteinele de
transport si de inactivarea metabolica. 10% din cortizolul circulant este liber (forma activa) si
75% este fixat de CBG (inactiv). Alti steroizi endogeni nu se fixeaza de CBG cu exceptia
progesteronului in ultimul trimestru de sarcina, care poate ocupa 25% din centrele de legare ale
CBG. Corticosteroizii sintetici nu se fixeaza de CBG, cu exceptia prednisolonului, in schimb
dexametazonul se fixeaza in 75% de albumine.
CBG crescut CBG scazut
-starile de hiperestrogenemie (Sarcina sal -deficit familial de CBG
utilizare de COC-ui) -hipotiroidie
-hipertiroidie -deficit proteic in patologiile hepatice severe
-diabet si sindromul nefrotic.
-patologii hematologice
-unele patologii genetice
Metabolizarea steroizilor si conjugarea lor cu acidul glucuronic si gruparile sulfat are loc
in 90% in ficat, iar metabolitii inactivi, hidrosolubili sint eliminati prin urina. La copii si
virstnici, in boala hepatica cronica, hipotiroidie, inanitie si anorexie nervoasa este scazut
metabolismul si clearance-ul cortizolului, chiar daca nivelul seric de cortizol e neschimbat.
Șuntul Cortizol-Cortizone
Aldosteronul este principalul mineralocorticoid care controleaza schimbul ionilor de Na +
si K la nivelul tubilor distali ai nefronului, actionind pe receptorii mineralocorticoizi(MR). In
+

vitro, sensibilitatea receptorilor gluco-(GR) si mineralocorticoizi e similara pentru cortizol. Acest

paradox aparent se explica prin prezenta intracelulara a enzimei 11 beta hidroxisteroid
dehidrogenaza tip.2(11beta-HSD2), care converteste cortizolul in cortizone (inactiv) astfel
protejind MR de fixarea cortizolului. Totusi, in cazuri patologice cum e sindromul Cushing, cind
nivelul circulant de cortizol e excesiv crescut si metabolismul cortizolului la nivel de prereceptor
nu e suficient pentru a inactiva in intregime cortizolul circulant, atunci are loc activarea
concomitenta a receptorului mineralocorticoid. In rezultat apare hipertensiune, hipervolemie si
hipokaliemie. Substanta activa din licorice, acidul glicirhizic, inhiba 11 beta-HSD2, ceea ce ii da
acces liber cortizolului sa se fixeze de MR din rinichi cauzind hipokaliemie si HTA. In acelasi
timp prezenta izoformei 11 beta-HSD1 in tesutul adipos, care converteste cortizona in cortizol,
poate fi cauza obezitatii abdominale la pacientii cu sindrom metabolic fara hipercortizolemie
identificata in analizele biochimice. Detalii de localizare si metabolizare a cortizoluli si
interactiunea lui cu receptorul sint prezentate in figurile de mai jos:

Patologiile glandelor corticosuprarenale.

Exces de hormoni Deficit de hormoni
Mineralocorticosteroizi -primar (Sdr. Conn) -primar (b. Adisson,defecte
-secundar (creste activitatea SRAA) enzimatice/
-tertiar (Sdr. Bartter sau Gitelman) hipoaldosteronism
pseudohiperaldosteronism(activarea hiperreninemic)
MR de alta substanta decit -secundar(ex. BCR,
 aldosteron-ex. Sdr. Liddle) hipoaldosteronism-
hiporeninemic)
-Pseudohipoaldosteronism
(mutatia MR-sdr. Pierderii
de sare neonatale,
hiperkaliemie, acidoza
metabolica)
Glucocorticosteroizi -ACTH dependent (hipofizar- Boala -Hipopituitarism (ACTH
Itenco-Cushing si ectopic, ex. scazut)
Carcinom pulmonar cu celule mici) -Boala Adison
-ACTH independent (sdr. Cushing si -Administrare cronica de CS
Cushing iatrogen) exogeni
Androgeni Deficitul enzimelor 17 hidroxilazei -primar(b.Adisson)
si 17,20 liazei determina-secundar
Hiperplazie adrenala congenitala (hipopituitarism)
(forma clasica-virilizare fara
-imbatrinire si menopauza
insuficienta corticosuprarenala) -tratament cu CS exogeni
Testele de diagnostic pentru Sindromul Cushing
1. Cortizolul liber urinar.
2. Testul mic de supresie cu dexametazon (1 mg), pentru diferentierea hipercortizolemiei
fiziologice de cea patológica.
3. Testul mare de supresie cu dexametazon (8 mg), pentr a diferentia sdr. Cushing de Boala
Itenco-Cushing.
4. ACTH, K.
5. CT/RMN al hipofizei sal suprerenalelor, dupa caz.
Testele de diagnostic pentru Boala Addison
1. ACTH, Na, K si Cortizol in urina de 24 h.
2. Testul de stimulare cu synacten (analog sintetic de ACTH). Se administrea 250 mcg, im sau iv
si se masoara cortizolul in minutul 0, 30 si 60. La subiectii sanatosi in minutul 30 cortizolul e
minim 550 nmol/l. Lipsa raspunsului confirma diagnosticul de hipocorticism primar.
Hiperplazia suprarenala congenitala
Termenul de hiperplazie suprarenală congenitală (CAH) cuprinde diverse defecte care
implică enzimele de calea de sinteza a cortizolului sau a aldosteronului. Cele mai frecvente de
defecte intilnite sint defectul de 21(OH) hidroxilaza, 17 (OH) hidroxilaza si 11 beta-hidroxilaza.
Pentru diagnosticul CAH se evalueaza 17(OH) progesteronul, androstendionul,
dezoxicorticosteronul, tetrahidrocortizolul in urina de 24 h si in cazurile cu pierdere de sare
suplementar se testeaza renina si aldosteronul.
 PATOCHIMIA GLANDELOR SEXUALE

Subiecte pentru discuție la seminar

1. Hormonii sexuali - structura, biosinteză, reglarea secreției, transport, metabolism.
2. Hipogonadismul – mecanisme biochimice și relevanța lor clinica. Bărbați femei
3. Patochimia infertilității primare si secundare.
4. Insuficienta ovariana precoce si modificările metabolice asociate menopauzei.
5. Diagnosticul de laborator al afecțiunilor glandelor sexuale. Bărbați femei

I. HORMONII SEXUALI - STRUCTURA, BIOSINTEZĂ, REGLAREA

SECREȚIEI, TRANSPORT, METABOLISM.

Hormonii sexuali sau hormonii gonadali sunt elaborați în cea mai mare parte de testicule,
ovar și corpul galben, dar și în cantități mici de placentă și cortexul suprarenal. Toți sunt compuși
steroizi derivați din colesterol. Hormonii sexuali sunt, de asemenea, legați de hormonii corticali
suprarenalieni atât după natura chimică, cât și în calea comună de biosinteză și interconversii.
Tipuri
Hormonii sexuali sunt de 3 tipuri:
1. Androgeni sau hormoni masculini
2. Estrogeni sau hormoni feminini
3. Gestogene sau hormoni progestativi.
Androgenii sunt hormoni capabili să producă anumite efecte de masculinizare caracteristice,
adică mențin structura și funcția normală a prostatei și veziculelor seminale și influențează
dezvoltarea caracteristicilor sexuale masculine secundare, cum ar fi distribuția părului și vocea.
Androgenii naturali la om sunt:
1. Testosteron
2. Dehidrotestosteron,
3. Epiandrosteron și Androsteron
4. Dehidroepiandrosteron (DHEA) produs în
cortexul adrenal

Androgenii testiculari sunt sintetizați în țesutul

interstițial de către celulele Leydig. Precursorul imediat
al steroizilor gonadali, ca și în cazul steroizilor
suprarenali, este colesterolul. Etapa de control a vitezei,
ca și în suprarenale, este livrarea colesterolului către
membrana internă a mitocondriilor de către proteina de
transport StAR. Odată ajuns în locația adecvată,
colesterolul este acționat de către enzima de scindare a
lanțului lateral P450scc. Conversia colesterolului în
pregnenolonă este identică în suprarenale, ovar și
testicul. În ultimele două țesuturi, totuși, reacția este
promovată de LH mai degrabă decât de ACTH.
Conversia pregnenolonei în testosteron necesită acțiunea a cinci activități enzimatice conținute în
trei proteine: (1) 3β-hidroxisteroid dehidrogenază (3β-OHSD) și Δ5,4-izomeraza; (2) 17a-
hidroxilază şi 17,20-liază; şi (3) 17p-hidroxisteroid dehidrogenază (17p-OHSD). Această
secvență, denumită calea progesteronului (sau Δ4), este prezentată în partea dreaptă a figurii
alăturate. Pregnenolona poate fi, de asemenea, convertită în testosteron prin calea
dehidroepiandrosteronului (sau Δ5). Calea Δ5 pare a fi cea mai utilizată în testiculele umane.
DHT este format din testosteron în țesuturile periferice.
Testosteronul este metabolizat pe două căi. Unul implică oxidarea în poziția 17, iar
celălalt implică reducerea dublei legături a inelului A și a 3-cetonei. Metabolizarea pe prima cale
are loc în multe țesuturi, inclusiv în ficat, și produce 17-cetosteroizi care sunt în general inactivi
sau mai puțin activi decât compusul de bază. Metabolizarea prin a doua cale, care este mai puțin
eficientă, are loc în principal în țesuturile țintă și produce metabolitul puternic DHT.
Cel mai
semnificativ produs
metabolic al
testosteronului este
DHT, deoarece în multe
țesuturi, inclusiv
prostată, organele
genitale externe și unele
zone ale pielii, aceasta este forma activă a hormonului. Conținutul plasmatic de DHT la bărbatul
adult este de aproximativ o zecime din cel al testosteronului și aproximativ 400 μg de DHT sunt
produse zilnic, comparativ cu aproximativ 5 mg de testosteron. Aproximativ 50 până la 100 μg
de DHT sunt secretate de testicule. Restul este produs periferic din testosteron într-o reacție
catalizată de 5`-reductaza dependentă de NADPH (Figura alăturată). Testosteronul poate fi astfel
considerat un prohormon, deoarece este transformat într-un compus mult mai puternic (DHT) și
deoarece cea mai mare parte a acestei conversii are loc în afara testiculelor. O parte din estradiol
se formează din aromatizarea periferică a testosteronului, în special la bărbați.

Estrogenii sunt o familie de hormoni sintetizați într-o varietate de țesuturi. Principalii

estrogeni produși de femei sunt estradiolul (estradiol-17β, E2), estrona (E1) și estriolul (E3).
Estradiolul este principalul produs secretor al ovarului.
Celulele ovariene producătoare de steroizi
nu stochează hormoni, dar îi produc ca răspuns la
FSH și LH în timpul unui ciclu menstrual normal.
Secvența etapelor și a enzimelor implicate în
sinteza hormonilor steroidieni sunt similare în
ovar, testicul și suprarenală, există doar mici
diferențe în compartimentarea și cantitatea
enzimatică prezentă în diferite celule. Sinteza de
estrogen din colesterol necesită o integrare
apropiată între celulele tecale și granuloase-
denumită model bicelular de steroidogeneză.
Celulele granuloase prezintă receptori
pentru FSH în timp ce receptorii pentru LH sunt
pe celulele tecale până în ultimele stadii de dezvoltare foliculară, apoi și se activează și pe celulel
granuloase.
Celulele tecale care înconjoară foliculul sunt bine

vascularizate și folosesc colesterolul preluat în mare parte din lipoproteine circulante ca material
pentru sinteza androstendionului și a testosteronului sub controlul LH. Androstendionul și
testosteronul sunt transferați prin lamina bazală la celulele granuloase care nu au o sursa
vasculară directă. Celulele granuloase murale sunt bogate în aromatază și sub controlul FSH
produs estradiol- steroidul principal secretat în faza ovariană foliculară, care este cel mai potent
estrogen. Androstendionul produs de celulele tecale și mai puțin testosteronul sunt secretați în
sângele periferic, unde sunt convertiți în DHT la nivel cutanat și în estrogeni la nivelul țesutului
adipos.
Astfel, în timpul primei părți a ciclului menstrual, estrogenii sunt produși în foliculul
ovarian de către celulele tecale și granuloase. După ovulație, estrogenii, precum și progesteronul
sunt sintetizați de celulele luteinizate granuloase și tecale ale corpului galben, iar căile de
biosinteză sunt ușor diferite.
În timpul sarcinii, o cantitate mare de estrogen este sintetizată de unitatea fetoplacentară -
constând din zona suprarenală fetală, precursor secretor de androgeni și placenta, care o
aromatizează în estrogen. Estriolul sintetizat de unitatea fetoplacentară este eliberat în circulația
maternă și excretat în urină. Testarea repetată a excreției urinare de estriol matern a fost utilizată
în evaluarea stării fetale.
La femeile normale, estradiolul este produs la o rată care variază în timpul ciclului
menstrual, ducând la niveluri plasmatice de până la 50 pg/ml în faza foliculară incipientă până la
350-850 pg/ml în momentul vârfului preovulator.
Estrogenii se formează prin aromatizarea androgenilor într-un proces complex care
implică trei etape de hidroxilare, fiecare dintre ele necesită O2 și NADPH. Se crede că complexul
enzimatic aromatază include o monooxigenază P450. Estradiolul se formează dacă substratul
acestui complex enzimatic este testosteronul, în timp ce estrona rezultă din aromatizarea
androstendionei.
Cantități semnificative de estrogeni sunt produse prin aromatizarea periferică a
androgenilor. La bărbați, aromatizarea periferică a testosteronului la estradiol (E2) reprezintă
80% din producția acestuia din urmă. La femei, androgenii suprarenalii sunt substraturi
importante, deoarece până la 50% din E2 produs în timpul sarcinii provine din aromatizarea
androgenilor. În cele din urmă, conversia androstenedionei în estronă este sursa majoră de
estrogeni la femeile aflate în postmenopauză. Activitatea aromatazei este prezentă în celulele
adipoase și, de asemenea, în ficat, piele și alte țesuturi. Activitatea crescută a acestei enzime
poate contribui la „estrogenizarea” care caracterizează boli precum ciroza hepatică,
hipertiroidismul, îmbătrânirea și obezitatea. Inhibitorii de aromatază sunt promițători ca agenți
terapeutici în cancerul de sân și, posibil, în alte afecțiuni maligne ale tractului reproductiv
feminin.

Progesteronul este cel mai important hormon progestativ la om. Pe lângă faptul că are
efecte hormonale importante, servește ca precursor pentru estrogeni, androgeni și steroizi
corticosuprarenali. Este sintetizat în ovar, testicul și cortexul suprarenal din colesterolul
circulant. Cantități mari sunt, de asemenea, sintetizate și eliberate de placentă în timpul sarcinii.
În ovar, progesteronul este produs în principal de corpul galben. Bărbații normali par să
secrete 1-5 mg de progesteron pe zi, ducând la niveluri plasmatice de aproximativ 0,03 mcg/dL.
Nivelul este doar puțin mai ridicat la femeie în timpul fazei foliculare a ciclului, când sunt
secretate doar câteva miligrame pe zi de progesteron. În timpul fazei luteale, nivelurile
plasmatice variază de la 0,5 mcg/dL până la mai mult de 2 mcg/dL. Nivelurile plasmatice de
progesteron sunt în continuare crescute și ating nivelurile maxime în al treilea trimestru de
sarcină.
Progesteronul este precursor al tuturor hormonilor steroizi, este produs și secretat ca
hormon final, deoarece celulele secretante nu conțin enzimele necesare pentru a converti
progesteronul în alți hormoni steroizi.

Steroizii gonadali sunt transportați de globulina care leagă hormonii sexuali

Majoritatea mamiferelor, inclusiv oamenii, au o β-globulină plasmatică care leagă
testosteronul cu specificitate și afinitate relativ mare dar capacitate limitată. Această proteină,
numită de obicei globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau globulină de legare a
testosteronului-estrogenului (TEBG), este produsă în ficat. Producția sa este stimulată de
estrogeni (femeile au de două ori concentrația serica de SHBG a bărbaților), anumite tipuri de
boli hepatice și hipertiroidism; este diminuat de androgeni, înaintarea în vârstă și hipotiroidism.
Deoarece SHBG și albumina leagă 97% până la 99% din testosteronul circulant, doar o
mică parte a hormonului în circulație este în formă liberă (activ biologic). Funcția principală a
SHBG poate fi de a restricționa concentrația liberă de testosteron în ser. Testosteronul se leagă
de SHBG cu o afinitate mai mare decât estradiolul. Prin urmare, o modificare a nivelului de
SHBG determină o modificare mai mare a nivelului de testosteron liber decât a nivelului de
estradiol liber.
SHBG leagă estradiolul de aproximativ cinci ori mai puțin avid decât leagă testosteronul
sau DHT, în timp ce progesteronul și cortizolul au o afinitate mică pentru această proteină
(Tabelul 41-8). În contrast, progesteronul și cortizolul se leagă cu afinitate aproape egală de
CBG, care, la rândul său, are afinitate redusă pentru estradiol și chiar mai puțin pentru
testosteron, DHT sau estronă.
Aceste proteine de legare furnizează, de asemenea, un rezervor circulant de hormon și,
datorită capacității de legare relativ mari, ele servesc ca un sistem tampon împotriva
modificărilor bruște ale nivelului plasmatic. Deoarece ratele de clearance metabolic ale acestor
steroizi sunt invers legate de afinitatea legării lor la SHBG, estrona este eliminată mai rapid decât
estradiolul, care la rândul său este eliminat mai rapid decât testosteronul sau DHT.
 Reglarea funcției testiculare. GnRH-ul hipotalamic reglează producția gonadotropinelor
hipofizare LH și FSH. GnRH-ul este eliberat în pulsuri discrete la aproximativ fiecare 2 ore,
rezultând astfel pulsuri corespunzătoare de LH și FSH. Aceste pulsuri hormonale în dinamică
sunt răspunzătoare pentru variațiile mari ale LH și ale testosteronului, chiar la același individ. LH
acționează în primul rând pe celulele Leydig pentru a stimula sinteza de testosteron. Controlul de
reglare a sintezei androgenilor este
mediat de feedback-ul făcut de
estrogen și testosteron atât pe
hipotalamus, cât și pe glanda
pituitară. FSH acționează pe
celulele Sertoli pentru a regla
spermatogoneza, iar produșii
secretați de celulele Sertoli, cum ar
fi inhibina B, au ca acțiune
inhibarea selectivă a FSH-ului
pituitar. În pofida acestor căi de
reglare oarecum diferite ale
celulelor Leydig și Sertoli, funcția
testiculului este integrată la mai
multe niveluri: GnRH reglează
ambele gonadotropine; spermatogeneza necesită niveluri mari de testosteron; numeroase
interacțiuni paracrine între celulele Leydig și Sertoli sunt necesare unei funcționări normale a
testiculului.
Reglarea funcției ovariene. Atât componentele sistemului reproductiv, hipotalamus și
hipofiza, cât și ovarele sunt dezvoltate până la nașterea fătului, dar nivelurile mari de estradiol și
progesteron produse de plancentă inhibă stimularea hipotalamo-hipofizară de către hormonii
ovarieni secretați de făt. După naștere și pierderea steroizilor derivați din placentă, nivelurile de
gonadotropi cresc. Nivelul de FSH este mult mai mare la fete decât la băieți. Creșterea de FSH
apare în urma activării ovariene (evidentă la ecografie) și a creșterii nivelurilor de estradiol și
inhibina B. La vârsta de 12-20 luni axa reproductivă este din nou supresată și până la pubertate
persistă o perioadă de relativă inctivitate. La debutul pubertății, secreția pulsatilă de GnRH
stimulează producția hipofizară de gonadotropi. În primele stadii ale pbertății, secreția de FSH și
LH apare doar în timpul somnului, dar odată cu dezvoltarea pubertății secreția pulsatilă de
gonadotropi se realizează atât ziua cât și noaptea.
Se presupune că neuronii GnRH din hipotalamus au o sensibilitate crescută la influențele
inhibitorii ale steroizilor gonadali pe parcursul copilăriei, dar acest tesis nu a fost pe deplin
demonstrat.
Pe toată durata ciclului menstrual normal, sistemul reproductiv funcționează printr-un
feedback negativ clasic. Estradiolul și progesteronul inhibă secreția de GnRH, iar inhibinele
acționează la nivel hipofizar pentru a inhiba selectiv sinteza și secreția de FSH. Acest control
prin feedback negativ al FSH este esențial pentru dezvoltarea unui singur ovocit matur, ceea ce
caracterizează funcția normală de reproducere la femei. Pe lângă acest control de feedback
negativ, ciclul menstrual este dependent doar de feedbackul pozitiv indus de estrogeni pentru a
produce un val de LH, esențial în ovulația unui folicul matur.

METABOLISMUL
 În multe țesuturi țintă, testosteronul este transformat în dihidrotestosteron de către 5α-
reductază. În aceste țesuturi, dihidrotestosteronul este principalul androgen activ. Conversia
testosteronului în estradiol de către aromataza P450 are loc și în unele țesuturi, inclusiv în țesutul
adipos, ficat și hipotalamus, unde poate fi importantă în reglarea funcției gonadale.
Calea majoră pentru degradarea testosteronului la om are loc în ficat, cu reducerea dublei
legături și a cetonei în inelul A, așa cum se observă la alți steroizi cu o configurație Δ4-cetonă în
inelul A. Acest lucru duce la producerea de substanțe inactive, cum ar fi androsteron și
etiocolanolonă, care sunt apoi conjugate și excretate în urină.
Androstenediona, dehidroepiandrosteronul (DHEA) și sulfatul de dehidroepiandrosteron
(DHEAS) sunt, de asemenea, produse în cantități semnificative la om, deși în mare parte în
glanda suprarenală, mai degrabă decât în testicule. Ele contribuie ușor la procesul normal de
maturare susținând alte modificări pubertale dependente de androgeni la om, în primul rând
dezvoltarea părului pubian și axilar și a maturării osoase.
Androgenii suprarenalii sunt în mare măsură metabolizați în același mod ca și
testosteronul. Ambii steroizi, dar în special androstendiona, pot fi convertiți de țesuturile
periferice în estronă în cantități foarte mici (1-5%). Enzima aromatază P450 responsabilă de
această conversie se găsește și în creier și se crede că joacă un rol important în dezvoltare.
Estradiolul este transformat de ficat și alte țesuturi în estronă, estriol și derivații lor 2-
hidroxilați și metaboliții conjugați (care sunt prea insolubili în lipide pentru a traversa cu ușurință
membrana celulară) și sunt excretați în bilă. Estrona și estriolul au afinitate scăzută pentru
receptorul de estrogen. Cu toate acestea, conjugații pot fi hidrolizați în intestin la compuși activi,
reabsorbabili. Estrogenii sunt, de asemenea, excretați în cantități mici în laptele matern al
mamelor care alăptează.
Deoarece cantități semnificative de estrogeni și metaboliții lor activi sunt excretați în bilă
și reabsorbiți din intestin, circulația enterohepatică asigură că estrogenii administrați pe cale
orală vor avea un raport ridicat între efectele hepatice și cele periferice. Efectele hepatice sunt
considerate a fi responsabile pentru unele reacții adverse, cum ar fi sinteza factorilor de
coagulare crescută și a substratului reninei plasmatice.
Progesteronul este metabolizat în ficat în pregnanediol și conjugat cu acid glucuronic.
Este excretat în urină sub formă de pregnanediol glucuronid. Cantitatea de pregnanediol din
urină a fost folosită ca indice al secreției de progesteron. Această măsură a fost foarte utilă, în
ciuda faptului că proporția de progesteron secretat convertit în acest compus variază de la o zi la
alta și de la individ la individ. Pe lângă progesteron, se găsește și 20α- și 20β-hidroxiprogesteron
(20α- și 20β-hidroxi-4-pregnen-3-onă). Acești compuși au aproximativ o cincime din activitatea
progestațională a progesteronului la oameni și alte specii.

HIPOGONADISMUL – MECANISME BIOCHIMICE ȘI RELEVANȚA LOR CLINICĂ

Hipogonadismul masculin definește insuficiența secreției de hormoni androgeni, a

spermatogenezei sau a ambelor componente ale funcției testiculare. În baza algoritmului clasic
de investigare care presupune determinarea nivelului gonadotropinelor și a faptului că aspectul
clinic și prognosticul diferă semnificativ în funcție de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalării deficitului, hipogonadismul se clasifică astfel :
 1. Hipogonadism hipogonadotrop (hipotalamic sau hipofizar) : poate fi prepubertar și
postpubertar. Se caracterizează prin Testosteron, LH și FSH scăzute. Testul la GnRH este
pozitiv.
2. Hipogonadism hipergonadotrop (anomalii ale spermatogenezei sau ale
spermatogenezei și functiei celulelor Leydig) : prepubertare și postpubertare. Datele de laborator
relevă FSH foarte crescut, LH crescut sau normal, testosteron la limita inferioară a normei,
azoospermie.
3. Hipogonadism mixt: postpubertar.
Hipogonadismul de cauză gonadala se numește primar, cel de cauză hipofizară -
secundar, iar cel hipotalamic - terțiar.
Hipogonadismul prepubertar se caracterizează clinic prin habitus eunucoid mai mult sau
mai puțin exprimat, absența sau dezvoltare slabă a caracterelor sexuale secundare, azoospermie,
comportament sexual absent sau foarte moderat exprimat.
Hipogonadismul postpubertar se caracterizează prin morfotip normal, involuția de
intensitate variabilă a caracterelor sexuale secundare, diminuarea libidoului.
Principalele forme de hipogonadism masculin
Sediul defectului Prepubertate Postpubertate
Hipotalamic și Congenitale -Afecțiuni hipotalamice
hipofizar Hipogonadism hipogonadotrop: tumorale, traumatice,
Hipogonadism -  cu anosmie (Kallman) infiltrative cu iradiere
hipogonadotrop -  cu simț olfactiv normal craniană
(secundare și Defect izolat de LH (eunuci fertili) Defect -Boli hipofizare:
terțiare) izolat de FSH adenoame, iradiere,
Defectul codului genetic pentru -FSH cu sarcoame
pubertate întârziată -Hemocromatoză,
Sindromul Prader-Willi afecțiuni
Sindromul Lawrence-Moon-Biedl granulomatoase:
Ataxie cerebeloasă familială sarcoidoză, histiocitoză,
Panhipopituitarism tuberculoză
Sindrom adreno-genital netratat Hipotiroidism -Apoplexie hipofizară
congenital -Traumatisme
Pubertate întârziată familială
Dobândite
-Tumori hipotalamice, craniofaringiom sau
hipofizare, traumatisme, boli infiltrative sau
inflamatorii ce afectează hipotalamusul sau
hipofiza
-Sindromul Cushing
-Tumori secretante de estrogeni
-Afecțiuni cronice severe din
copilărie : renale, hepatice, obezitate
Sindromul de imunodeficiență dobândită

Anomalii Congenitale Anomalii ale

 gonadale Anomalii ale compartimentului tubular și spermatogenezei
Hipogonadism interstițial: -Criptorhidie, orhite
hipergonadotrop -Anorhidia bilaterala- sindromul ”testiculelor postpubertale
e (primare) dispărute" (autoimune, urliană),
Anomalii ale spermatogenezei: -poliimunopatii
-Disgenezii gonadice. sindrom Klinefelter, - endocrine,
Sindromul Noonan, alte defecte cromozomiale -traumatisme testiculare
-Defecte ale sintezei de androgeni: (torsiune de cordon
anomalii congenitale ale steroidogenezei: spermatic),
defecte de 3-hidroxisteroid dehidrogenază II, -iradiere, chimioterapie
deficit de 17-hidroxilază, 17,20-liază și Anomalii ale secreției și
deficit de 17-hidroxisteroid dehidrogenază 3 ațiunii androgenilor
Anomalii ale receptorilor de androgeni -Medicamente:
-Forma completa: testicul feminizant (Morris) spironolactonă,
-Forme incomplete tip 1 ketoconazol,
tip 2 defectul de 5-reductază ciclofosfamidă -
Defect genetic al receptorului de LH cu Paraplegie
mutație inactivantă a genei care codifică -Distrofie miotonică
receptorul pentru LH și determină hipoplazia -Expunere la cadmiu sau
celulelor Leydig sau micropenis plumb
Mutație inactivantă a genei care codifică
receptorul pentru FSH ce determină
infertilitatea
Hipogonadisme Vârsta înaintată,
mixte, alte cauze obezitatea, Ciroza
hepatică, etilismul cronic
Hemocromatoza
Talasemia

Hipogonadismul hipogonadotropic. Deoarece LH și FSH sunt hormonii trofici ai

testiculelor, secreția scăzută a acestor gonadotropine hipofizare determină hipogonadismul
secundar, caracterizat prin testosteron scăzut în cadrul unei scăderi a LH și FH. Cei cu deficitul
cel mai sever au o absență a dezvoltării pubertare, infantilism sexual și în unele cazuri
hipospadias și testicule necoborâte. Pacienții cu deficit parțial de gonadotropine suferă de
dezvoltare sexuală întîrziată sau oprită. Profilul secretor pe 24 h al LH este heterogen la pacienții
cu hipogonadism hipogonadotrop, reflectând frecvența sau amplitudinea anormală a variațiilor
pulsurilor de LH. Hipogonadismul hipogonadotrop poate fi clasificat în afecțiuni congenitale și
dobândite. Afecțiunile congenitale implică cel mai frecvent deficitul de GnRH, ceea ce duce la
un deficit de gonadotropină. Afcețiunile dobîndite sunt mai frecvente decât cele congenitale și
pot rezulta în urma unei varietăți de leziuni de masă selară sau boli infiltrative ale
hipotalamusului sau ale hipofizei.
Sindroamele asociate cu deficitul de gonadotropină includ sindroamele Prader-Willi,
Lawrence-Moon-Biedl și Kallman. Eșecul migrării neuronilor GnRH de la placodul olfactiv la
hipotalamusul bazal medial cauzează sindromul Kallman și explică asocierea cu anosmia. O
formă legată de X a sindromului Kallman este cauzată de mutații ale genei KAL1, care codifică
proteina anosmin-1.
Deficitul izolat de gonadotropine poate apărea în asociere cu hipoplazia suprarenală
congenitală. Indivizii afectați prezintă în copilărie o criză de pierdere a sării care se maschează ca
și cum diagnosticul ar fi hiperplazia suprarenală congenitală. Cu toate acestea, concentrațiile de
steroizi suprarenali sunt scăzuți și nu răspund la stimularea cu ACTH. Diagnosticul poate fi
suspectat înainte de naștere din cauza excreției materne scăzute de estriol rezultată din scăderea
substraturilor de steroizi din suprarenalele fetale afectate. Tulburarea este X-linkată; băieții
afectați nu reușesc să intre spontan în pubertate din cauza deficienței asociate de gonadotropine.
Masculii adulți au azoospermie și un răspuns slab la tratamentul pulsatil cu GnRH.
Hipogonadismul hipergonadotropic.
Acest tip de hipogonadism se caracterizează prin sediul de afectare primar (testicule) și
debut pre- sau postpubertar. Afecțiunile testiculare primare pot fi asociate cu scăderea
spermatogenezei, scăderea producției de androgeni sau ambele.
Eșecul precoce al producției de testosteron din testiculul fetal (a 9-a până la a 14-a
săptămână de gestație) sau eșecul răspunsului la receptorii androgeni, duc la eșecul diferențierii
sexuale. Cauzele includ mai multe mutații, moștenite recesiv, ale enzimelor critice implicate în
biosinteza steroizilor și uneori funcția corticosuprarenală. Acestea includ deficit de 3-
hidroxisteroid dehidrogenază II, deficit de 17-hidroxilază, 17,20-liază și deficit de 17-
hidroxisteroid dehidrogenază de tip 3 la indivizii 46XY.
Deoarece copilăria este în mare măsură o perioadă de liniște sexuală, cu excepția cazului
în care există sindroame cu anomalii somatice sau de dezvoltare caracteristice, următoarea etapă
în care se manifestă hipogonadismul este atunci când modelul normal și momentul pubertății nu
reușește să apară. Acest lucru poate fi subtil la băieți, în timp ce la fete trăsăturile timpurii ale
dezvoltării sânilor și ale accelerației creșterii (sau absența lor) sunt vizibile, în timp ce menarha
este un eveniment marcant, deși târziu în proces.
Cauze cele mai frecvente de disfuncție testiculară primară includ sindromul Klinefelter,
criptorhidismul necorectat, chimioterapia pentru neoplasm, și altele expuse în tabelul de mai sus.
Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă afecțiune cromozomială asociată cu
disfuncție testiculară și infertilitate masculină. Existenta unui cromozom X suplimentar rezult ă
din nondisjuncția meiotica în special de natură maternă. Genotipul anormal XXY (XXXY, XXY/
XY) determină fibroza și hialinizarea tubilor seminiferi cu azoospermie. Celulele Leydig sunt
numeric normale sau hiperplastice, dar rata producției de androgeni este deficitară. Ca rezultat,
FSH și LH sunt crescuți. Excesul de LH produce creșterea ratei de secreție a estradiolului la nivel
testicular, modificarea raportului T/E și apariția ginecomastiei în 60 % dintre cazuri. Datele
de laborator relevă FSH foarte crescut, LH crescut sau normal, T la limita inferioară a normei,
azoospermie. Investigatiile citogenetice stabilesc etiologia prin prezența cromatinei sexuale (Barr
pozitiv în peste 20% dintre celulele examinate din frotiul bucal) și a cariotipului 47XXY sau
variante ale acestuia.
 Hipogonadismul feminin. Ca și în cazul hipogonadismului masculin, cel feminin poate
fi clasificat în funcție de algoritmul de explorare, care implică dozarea gonadotropilor și
delimitează hipogonadismele hipogonadotrope de etiologie hipotalamica sau hipofizara,
respectiv hipergonadotrope de cauză gonadică.

Fiecare categorie de hipogonadisme poate avea apariție prepubertară sau postpubertară.

De regula, hipogonadismele prepubertare se traduc prin amenoree primară, iar cele
postpubertare prin amenoree secundară.
Hipogonadismul hipogonadotropic. Se caracterizează prin niveluri scăzute de estrogeni
în combinație cu niveluri normale sau scăzute de LH și FSH și sunt observate în anomaliile
anatomice, genetice sau funcționale care interferează cu secreția hipotalamică de GnRH sau cu
răspunsul hipofizar normal la GnRH. Deși sunt relativ rare, tumorile și bolile infiltrative trebuie
luate în considerare la diagnosticul diferențial al hipogonadismului hipogonadotropic.
Aceste afecțiuni se pot prezenta cu amenoree primară sau secundară. Pot apărea în
asociere cu alte caracteristici sugestive ale disfuncției hipotalamusului sau a hipofizei, precum
statură mică, diabet insipid, galactoree și durerile de cap.
Hipogonadismul hipogonadotropic poate să apară și după radioterapie la nivel cranian. În
perioada postpartum, poate fi cauzată ne necroza hipofizară (sindromul Sheehan) sau hipofizită
limfocitară. Disfuncția reproductivă se asociază frecvent și cu hiperprolactinemie, din acest
motiv, este necesară dozarea prolactinei la toți pacienții cu acest tip de hipogonadism.
Hipogonadismul hipogonadotropic izolat (IHH) apare la femei mai rar decât la bărbați.
Acesta se prezintă în general cu amenoree primară și este asociat cu anosmie în aproximativ 50%
din cazuri (sdr. Kallmann).
Hipogonadismul hipergonadotropic. Acest tip de hipogonadism are sediul defectului la
nivelul glandelor sexuale periferice (ovarele) și se manifestă prin insuficiență ovariană.
Insuficiența ovariană este asociată cu pierderea controlului prin feedback negativ asupra
hipotalamusului și hipofizei, rezultând niveluri crescute de LH și FSH. FSH este un marker mai
bun al insuficienței ovariene, având în vedere că nivelul lui este mai puțin variabil decât cel al
LH. Odată cu menopauza naturală, insuficiența ovariană primară se poate accentua sau se poate
afla în declin și pot fi necesare determinări seriate pentru a stabili diagnosticul.
Acest tip de hipogonadism poate apărea în cadrul unor anomalii cromozomiale, inclusiv
sindromul Turner, sindroamele de insuficiență poliglandulară autoimună, chimio- și radioterapia,
galactozemia. Alte stări care pot determina hipogonadismul hipergonadotropic sunt afecțiuni
precum mutațiile receptorului de FSH sau LH. Deficitul de aromatază și de 17-hidroxilază se
asociază cu gonadotropi crescuți, cu hiperandrogenism și respectiv hipertensiune arterială.
Tumorile secretante de gonadotropi la femeile aflate la vârsta reproductivă se caracterizează prin
niveluri mari de estrogeni și determină hiperstimulare ovariană sau sângerări disfuncționale.

PATOCHIMIA INFERTILITĂȚII PRIMARE SI SECUNDARE

Infertilitatea este definită ca incapacitatea de a concepe după 12 luni de relații sexuale
neprotejate. Această noțiune este în raport cu fecundabilitatea, care reprezintă probabilitatea de a
obține o sarcină după un ciclu menstrual (aproximativ 20-25% dintre cuplurile de tineri sănătoși.
Infertilitatea poate fi primară, atunci când în antecedentele subiectului nu există nici o
concepție, sau secundară, când survine după ce fertilitatea a fost probată.
 Infertilitatea poate fi atribuită în 25% din cazuri factorilor care țin de sexul masculin, iar
factorilor feminini în 58%, cauze neexplicate fiind în aproximativ 17% dintre cupluri. Nu rareori,
factorii ce duc la infertilitate în cuplu pot fi multipli din partea feminină sau masculină.
Cauzele cunoscute de infertilitate masculină includ: bolile testiculare primare, afecțiuni
ale transportului spermei și afecțiuni hipotalamo-hipofizare din care rezultă hipogonadism
secundar. Totuși etiologia nu este stabilită la 50% dintre bărbații cu suspiciunea de factori de
infertilitate de cauză masculină.
Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală se compune din 3 componente majore: glandele
hipotalamice, pituitare și testiculare Această axă funcționează foarte regulat pentru a asigura
concentrația corectă de hormoni pentru asigurarea dezvoltării sistemului reproductiv masculin,
dar și funcționarea corectă a acesteia.
Anomaliile sistemului pot duce la infertilitate. Dacă hipotalamusul nu este capabil să
producă hormonul gonadotrop, această tulburare are ca rezultat lipsă de testosteron și oprirea
producției de spermatozoizi. Creșterea prolactinei poate duce, de asemenea, la scăderea
producției de spermatozoizi, a libidoului și a impotenței. Hiperprolactemia duce la infertilitate la
11% dintre persoanele cu oligospermie. Testul cheie de diagnostic care se realizează inițial este
analiza spermei. Nivelurile de testosteron ar trebui măsurate dacă numărul spermatozoizilor este
scăzut la teste repetate sau dacă există dovezi clinice de hipogonadism. Nivelurile de gonadotropi
sunt utile în diferențierea dintre cauza gonadală și cea centrală de hipogonadism.
Infertilitatea feminina este determinată cel mai des de anovulație, faza luteală inadecvată,
leziuni tubare obstructive, leziuni uterine (sinechii), mucus cervical inadecvat sau "ostil" prin
prezența de anticorpi antispermatici. La general, cauzele pot fi suprahipotalamice: amenoree de
stres, hipotalamice: hipogonadism hipogonadotrop, hipofizare: adenoame, necroză ca consecință
a sindromului Sheehan, leziuni traumatice, ovariene: sdr. ovarelor polichistice, disginezii
gonadice, endometrioza și alte cauze: hipotiroidie, hipercorticism, sindrom andreno-genital,
diabet zaharat.
Inițial materialul seminal al partenerului trebuie analizat pentru a exclude subfertilitatea
masculină, dar rezultatele sunt adesea neconcludente; însămânțarea ovocitelor mature în vitro
stabilește capacitatea de fertilizare a materialului seminal mai fiabil. Tehnicile imagistice au o
importanță considerabilă în investigarea infertilității. Laparoscopia cu hidrotubare,
histerosalpingografia și sonografia cu contrast evaluează permeabilitatea trompelor uterine,
folosind viziunea directă dar și imagistica; scurgerea intraperitoneală a lichidului injectat prin
colul uterin exclude blocarea tuburilor. Ecografia transvaginală este utilizată pentru a evalua
morfologia ovariană și pentru a monitoriza ovulația.
Testele pentru a prezice ovulația sunt necesare la femeile care au cicluri lungi (>35 de
zile). Valoarea LH care precede eruperea foliculului poate fi detectată prin teste de urină
calitative bazate pe anticorpi monoclonali. Testele disponibile sunt foarte sensibile și sunt din ce
în ce mai utilizate. Măsurarea concentrației serice de progesteron în perioada de mijloc a fazei
luteală (adică la șapte zile după presupunerea ovulației) este o metodă bine stabilită pentru
evaluarea ovulației. S-a constatat că valorile în ciclurile de concepție variază între 28 și 53
nmol/L; 30 nmol/L este, în general, considerată ca limită inferioară a normalului pentru
progesteronul în faza luteală mijlocie.
Prelevarea de sânge înainte sau după picul perioadei luteale poate da valori scăzute, ce nu
sunt obiective pentru diagnostic. Eșantionarea poate fi cronometrată corect prin luarea mostrelor
în serie și identificarea specimenului în fază luteală medie retrospectiv. Este prelevat specimenul
cu șapte zile înainte de prima zi a următoarei menstruații. (Eșantionul clasic din ziua 21 va fi
doar faza luteală mijlocie dacă femeia are un ciclu regulat de 28 de zile.)
Concentrațiile plasmatice bazale de FSH și LH sunt măsurate în mod obișnuit la femeile
infertile. Un singur specimen este de obicei luat în timpul fazei foliculare timpurii în perioada
primelor 3 zile a ciclului. Interpretarea concentrațiilor de gonadotropine în faza foliculară
timpurie aparent anormale trebuie să țină cont de natura pulsatilă a eliberării ambilor hormoni.
Pentru LH, intervalul pulsului în faza foliculară timpurie este de 65-90 min. Concentrațiile
plasmatice de FSH nu fluctuează atât de mult. Concentrațiile crescute de FSH la femeile cu
cicluri menstruale de lungime normală indică o fertilitate scăzută și posibil insuficiență ovariană
incipientă. La pacienţii care prezintă concepţie asistată, concentraţiile plasmatice precoce de FSH
în fază foliculară sunt invers proporționale cu numărul de ovocite obţinute şi de probabilitatea de
concepţie.
Cu toate acestea, măsurarea hormonului antiMullerian este acum preferată, deoarece
oferă o reflectare mai precisă a rezervei ovariene și a răspunsului probabil la stimularea ovariană
și nu depinde de ziua ciclului. Măsurarea LH în faza foliculară precoce are o valoare diagnostică
mai puțin sigură; concentrațiile tind să fie anormal de mari la pacienții cu sindromul ovarelor
polichistice. Se obțin valori înșelător de mari atunci când eșantionarea coincide cu un vârf de
puls. Este puțin probabil ca concentrațiile bazale de prolactină și hormoni tiroidieni să aibă
valoare diagnostică, cu excepția cazului în care durata ciclului menstrual este anormală.

INSUFICIENTA OVARIANA PRECOCE SI MODIFICĂRILE METABOLICE

ASOCIATE MENOPAUZEI
Insuficiența ovariană se consideră prematură când apare la femei cu vârsta sub 40 ani și
reprezintă aproximativ 10% dintre cazurile de amenoree secundară. Insuficiența ovariană
primară (POI) a înlocuit în majoritatea cazurilor termenii de menopauză prematură și de
insuficiență ovariană prematură, odată cu recunoașterea faptului că funcția ovariană diminuată
este continuă.
Afecțiunea este considerată a fi prezentă atunci când o femeie care are mai puțin de 40 de
ani a avut amenoree timp de 4 luni sau mai mult, cu două niveluri serice de FSH (obținute la cel
puțin 1 lună distanță) în intervalul menopauzei. Afecțiunea diferă de menopauză prin faptul că
există o funcție ovariană variată și imprevizibilă în aproximativ 50% din cazuri și aproximativ 5
până la 10% dintre femei concepe și naște un copil după ce au primit diagnosticul.
Manifestările clinice ale POI, dar și cele de laborator sunt similare cu cele prezentate în
hipogonadism hipergonadotrop.
Insuficiența ovariană primară apare prin două mecanisme majore: disfuncția foliculului și
epuizarea foliculului. Disfuncția foliculului indică faptul că foliculii rămân în ovar, dar un proces
patologic împiedică funcționarea lor normală (de exemplu, ca urmare a unei mutații a
receptorului FSH). Depleția foliculilor indică faptul că nu rămân foliculi primordiali în ovar.
Această afecțiune se poate datora eșecului unui grup inițial adecvat de foliculi primordiali de a fi
stabilit în uter, unei cheltuiri accelerate de foliculi sau distrugerii autoimune sau toxice a
foliculilor. Tabelul de mai jos prezintă exemple de cauze clinice cunoscute ale insuficienței
ovariene primare în funcție de mecanism.

Mecanismul Cauza
Disfuncția foliculilor ovarieni
Defect de transmitere -Mutația receptorului FSH

Deficiențe enzimatice
Autoimun
Număr insuficient de foliculi
-Mutația receptorului LH
-Mutația proteinei G
-Deficiență izolată de 17,20- liaza
-Deficiența aromatazei
Ooforită limfocitară autoimună
Foliculii Graaf luteinizați

Depleția foliculilor ovarieni

Insuficiența inițială numerică a
foliculilor
Pierderea spontană accelerată a
foliculilor
Pierderea foliculilor- indusă de
toxine
-Blefarofimoză, ptoză, sindromul
epicantus invers (BPES)
-Sindrom Turner
-Expunere la 2-bromopropan

Menopauza. Momentul declinului functiei sexuale feminine este probabil înscris în

programul genetic determinat al funcției nucleului suprachiasmatic, unde s-ar situa declanșatorul
proceselor de autodistrugere a organismului sau dezactivarea mecanismelor de protecție a
acestuia.
În premenopauză există un capital folicular redus, din ce în ce mai puțin receptiv la
stimularea gonadotropă, ceea ce determină reducerea producției de progesteron și de inhibină B
și creșterea compensatorie importantă a FSH ( > 50 UI/I) și apoi a LH ( > 30 UI/I) . Maturarea
foliculară este insuficientă pentru a permite cascada de evenimente care declanșează ovulația, dar
există o importantă rezervă de foliculi secretanți de estrogeni cu hiperestrogenie. Ciclurile
anovulatorii se asociază cu faza luteală scurtă, deficit de progesteron și tahimenoree (intervale
reduse între menstruații). Expunerea susținută a endometrului la estrogeni, fără intervenția
progesteronului, determină hiperplazie de endometru cu sângerări neregulate. Premenopauza se
asociază, de asemenea, cu o incidență crescută a fibromatozei uterine și risc de agravare a
displazie mamară.
Instalarea menopauzei implică absența răspunsului folicular (număr critic de aproximativ
1000 de foliculi), deficit estrogenic marcat (estradiol < 40 ng/l), cu creșterea în continuare a
concentrației de gonadotropi (nivel maxim la 2 ani după menopauză). Femeia păstrează un
capital estrogenic redus provenit din conversia periferică la nivelul țesutului adipos a
androgenilor secretați de suprarenală (principalul estrogen circulant este estrona). Femeile cu
volum redus de țesut adipos prezintă un deficit estrogenic și un risc de osteoporoză mai mare
decât femeile supraponderale, care au mai mulți estrogeni de conversie, dar în consecințe, un risc
mai mare de a dezvolta neoplazii benigne sau maligne dependente de estrogeni (carcinom de
endometru, ce se manifestă în special în postmenopauză).
Deficitul estrogenic antrenează :
-creșterea producției cerebrale de noradrenalina, care alături de intervenția neurotransmițătorilor
(dopamina, serotonina) și a neuromodulatorilor (opioizi), par a fi implicați în creșterea
temperaturii bazale, prin acțiune asupra centrului termic din hipotalamus, explicând parțial
tulburările vasomotorii (prag de sudoriție mai scăzut la femeile la menopauză, cu o îngustare a
zonei termoneutre);
- Debutul menopauzei este însoțit de o creștere a concentrațiilor plasmatice de LDL-colesterol și
trigliceride; Concentrațiile HDL scad ușor. Toate aceste modificări sunt pro-aterogene și se
consideră că sunt factori importanți în creșterea prevalenței bolilor cardiovasculare care apare
după menopauză.
-Secreția pancreatică de insulină tinde să scadă și, deși poate exista o creștere a timpului de
înjumătățire de insulină în plasmă, sensibilitatea la insulină și, prin urmare, toleranța la glucoză,
tind să scadă.
-Distribuția grăsimii corporale tinde mai degrabă spre android decât spre ginoid.
- Creșterea exponențială a ratei de pierdere osoasa la 3-6% pe an (în perioada reproductivă fiind
de 0,5-1% pe an), astfel încât, în următorii 10 ani după menopauză, femeile pierd 15 % din masa
osoasa (pierdere accentuată de fumat, ingestia de alcool, absența exercițiului fizic, deficitul de
vitamina D și de calciu din dieta).
- Au loc creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale proteinelor implicate în coagularea sângelui,
inclusiv fibrinogenul și antitrombina III, și există o reducere a activității fibrinolitice. Este posibil
ca toți acești factori să contribuie la creșterea riscului de boli cardiovasculare pe fondul riscului
în creștere asociat cu înaintarea în vârstă

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL AFECȚIUNILOR GLANDELOR SEXUALE

LH și FSH sunt determinate prin analize cu dublu poziție, imunoradiometrie,

imunofluorometrie sau chemoluminescență, care au o reactivitate încrucișată foarte mică cu alți
hormoni glicoproteici pituitari sau cu gonadotropina corionică umană (hCG) și o sensibilitate
suficient de mare pentru a determina nivelurile scăzute la pacienții cu hipogonadism
hipogonadrotopic.
Testosteronul total include testosteronul liber și cel legat de proteine și este măsurat
prin teste radioimune, de imunometrie sau prin spectrometria substanței în tandem cu
cromatografia lichidă (LC-MS/MS). LC-MS/MS include extracția serului pe solvenți organici,
separarea testosteronului de alți steroizi prin cromatografie lichidă de înaltă performanță și
spectrometrie de masă și cuantificarea fragmentelor unice de testosteron prin spectrometrie de
masă. Concentrația de testosteron la bărbații tineri sănătoși variază de la 300 la 1000 ng/dL.
Afecțiunile glandelor sexuale masculine. Evaluare endocrină: axul hipotalamo–
hipofizo–gonadal
Determinarea concentrațiilor plasmatice bazale de LH și FSH este o parte de rutină a
evaluării axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Deoarece LH și, într-o măsură mai mică, FSH sunt
secretate într-un mod pulsatil, o interpretare mai precisă poate fi posibilă dacă probele în serie
sunt prelevate într-o perioadă de timp.
Cu toate acestea, în practica clinică de rutină, măsurarea concentrațiilor plasmatice bazale
de LH și FSH cu testosteron oferă cea mai mare parte a informațiilor necesare. LH și FSH
crescute în prezența concentrațiilor scăzute de testosteron sugerează insuficiență testiculară
primară; LH și FSH scăzute sau normale asociate cu concentrații scăzute de testosteron
sugerează o tulburare hipotalamo-hipofizară. Este important să recunoaștem că acesta din urmă
poate fi cauzat de orice boală acută. Rareori, LH singur poate fi crescut cu un nivel scăzut de
testosteron (sindromul Sertoli) și, la pacienții cu spermatogeneză anormală, FSH poate fi crescut
cu un testosteron normal. De reținut că pot coexista disfuncția hipofizară și gonadală, ca în
hemocromatoză. În această situație, concentrațiile de LH, FSH și testosteron sunt scăzute.
 Testul GnRH a fost utilizat pentru a evalua rezerva hipofizară de LH și FSH și funcția
generală hipotalamo-hipofizară. Acest test este utilizat acum relativ rar, deoarece rareori
furnizează informații suplimentare concentrațiilor bazale de LH și FSH.
Testul de stimulare cu clomifen poate fi utilizat pentru a evalua axa hipotalamo-hipofizară în
ceea ce privește secreția de gonadotropine. Citratul de clomifen este un antiestrogen care
stimuleaza eliberarea LH-RH de la nivelul hipotalamusului. Se dozează testosteronul, FSH și LH
înainte și după 10 zile de administrare zilnica a 100 mg clomifen citrat
Clomifenul inhibă competitiv legarea androgenilor hipotalamo-hipofizari. Răspunsul
normal este o dublare a LH și FSH până în ziua 10 după administrare. Un răspuns scăzut, totuși,
nu face distincție între anomaliile la nivel pitu-fizar sau hipotalamic.
Concentrațiile plasmatice de testosteron prezintă variații diurne pe parcursul zilei – unele
studii sugerează o variație de până la 30% între o probă prelevată la ora 08.00 și una. la ora
16.00. În consecință, testosteronul este de obicei determinat pe o probă prelevată înainte de ora
09.00. Analiza concentrațiilor serice de testosteron trebuie să țină cont de globulina de legare a
hormonilor sexuali (SHBG), deoarece 50% din testosteronul circulant este legat de SHBG.
Concentrațiile scăzute de testosteron sunt observate atât în insuficiența testiculară primară,
indicând o funcție slabă a celulelor Leydig, cât și tulburări hipotalamo-hipofizare cu secreție
deprimată de gonadotropine. Concentrații crescute sunt observate la pacienții cu tumori
secretoare de gonadotropine sau androgeni (de exemplu, tumori cu celule Leydig), la care
concentrațiile de gonadotropine vor fi scăzute.
Testul de stimulare a hCG poate fi util în diferențierea insuficienței testiculare primare de
gonadotropina deficientă. Gonadotropina corionică este secretată normal de sincițiotrofoblast și
are acțiune similară cu LH, stimulând celulele Leydig să producă testosteron.
Se determină testosteronul plasmatic înainte și după 4 zile de administrare a HCG:
4000 UI la pubertate, 100 UI/kg la copil, 5000 UI/m 2 la adulți. Eșecul de creștere a
testoseronului după administrarea de hCG sugerează o funcție inadecvată a celulelor Leydig. Un
răspuns exagerat sugerează hipogonadism secundar. Testul este, de asemenea, util în confirmarea
prezenței țesutului testicular în criptorhidie și în condițiile în care pot exista disfuncții combinate
pituitare și testiculare, de exemplu ca rezultat al depunerilor de fier în hemocromatoză sau
talasemie tratată.

Afecțiunile glandelor sexuale feminine

Achizitiile tehnice actuale permit determinarea concentratiei plasmatice de FSH, LH, prolactină,
estradiol, estronă, progesteron, și metaboliți urinari ai acestora (estrogeni urinari, testosteron,
pregnandiol). Principalele investigații hormonale bazale care explorează static funcția ovariană și
utilitatea lor practică sunt:

Hormonul investigat Normele Utilizare și semnificații

patologice
Estrogeni
Prepubertar <40 pg/ml Monitorizarea tratamentului
Faza foliculară 40-100 pg/ml cu inductori de ovulatie
Preovulator 200-400 pg/ml (clomifen, gonadotropine), în
Faza luteală 50-150 pg/ml reproducerea asistată medical,
monitorizarea pregătirii
 endometrului pentru
implantarea zigotului
Progesteron 11.3 ng/ml Infertilitate, avorturi repetate
Faza luteală 4-20 ng/ml
DHEA Unice pentru fiecare 4 ani de Sindrom de virilizare
vârstă
Androstendion 05-2.5 ng/ml Sindrom de virilizare
DHT 0.05-0.3 ng/ml Sindrom de virilizare
Testosteron <0.6 ng/ml Sindrom de virilizare
FSH FSH redus normal :
Faza foliculară 3 1 UI/l prepubertar ;
preovulator 8 3 UI/l Anormal: insuficiența
Faza luteală 3 0.4UI/l hipofizară sau hipotalamică
FSH crescut :
postmenopauză, adenoame
secretante de FSH (rar) ; FSH
scăzut, LH crescut : SOP
LH LH redus normal :
Faza foliculară 21 0.4 UI/l prepubertar ; anormal :
preovulator 20.8 6.2 UI/l insuficiența hipofizară sau
Faza luteală 6.3 1 UI/l hipotalamică
LH crescut : postmenopauză,
adenoame secretante de LH
(rar) ; FSH scazut, LH crescut
: SOP
LH urinar Detectarea colorimetrică a Monitorizarea ovulației în
vârfului preovulator cursul inducerii acesteia cu
clomifen
Prolactina 9-24 ng/ml Normal crescută în sarcină și
alăptare, anormal în
hiperprolactinemiile
tumorale, funcționale sau
iatrogene Determinarea sa
este utilă în orice infertilitate
sau amenoree

Testul la progesteron. Util în prima instanță în condiții de ambulator pentru orice

amenoree secundară, când este exclusă sarcina. Se administrează 75 mg progesteron i/m sau un
progestativ oral timp de 5-10 zile. Dacă endometrul prezintă impregnare estrogenică minimă, se
produce o sângerare de intensitate direct proporțională cu gradul impregnării la 7-10 zile. Nu
există raspuns în cazul în care nu se produc estrogeni. Pozitiv în anovulația din sindromul
ovarelor polichistice, unele hiperprolactinemii.

Testul la contraceptive orale combinate. Se utilizează pentru diagnosticul diferențial

între amenoree cauzată de patologie la nivelul endometrului și cele determinate de deficitul
estro-progesteronic. Administrarea unei asociatii de estrogeni și progesteron 21 zile este urmată
de sângerare atunci când endometrul este prezent. Testul este negativ în ageneziile canalelor
Muller (uter, col), sinechii uterine și pozitiv când există endometru stimulabil.

Testul la clomifen. În util în unele amenoree de origine hipotalarnică, în sindromul

ovarelor polichistice. Se administrează 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul determină
ovulație doeumentată biochimic, clinic, ecografic în sindromul ovarelor polichistice. Este negativ
în afecțiunile hipotalamo-hipofizare

Hormonul anti-Müllerian (AMH) este o glicoproteină cunoscută și sub numele de

factor inhibitor Müllerian (MIF). Dozarea AMH se utilizează clinic pentru evaluarea „rezervei
ovariene” și răspunsul probabil la stimularea ovariană pentru subfertilitate. Acesta a înlocuit în
mare măsură măsurarea FSH-ului bazal și a inhibinei B ca marker al potențialului folicular, mai
ales că concentrațiile nu se modifică odată cu ciclul menstrual. De asemenea, poate fi folosit ca
marker tumoral pentru tumorile maligne ale celulelor granuloasei și pare a fi un marker excelent
pentru sindromul ovarian polichistic, deoarece acești pacienți au concentrații semnificativ
crescute.

Bibliografie

1. Harrison. Endocrinologie. J. LARRY JAMESON 2014 p. 136-224

2. Harper’s Illustrated Biochemistry 30th edition. Victor W. Rodwell, David A. Bender et.
All. p. 498- 518
3. Textbook of Medical Biochemistry. Eighth edition. 2012, p. 599-604
4. Biochimie medicală. Ediția a 3-a. L. Lîsîi, E. Pavlovschi. 2019. p.626-635
5. Primary Ovarian Insufficiency. Lawrence M. Nelson, M.D. 2009.
6. Endocrinologie. Ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine. Ediția 3-a. Eusebiu
Zbrancă. 2008 p. 315- 399
7. Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition. Lange medical book. Edited by
Bertram G. Katzung 2018, p. 720-746