• Nicolae Titulescu intră în politică în 1909 și în anul 1912 câștigă un loc pe
lista Partidului Conservator-Democrat condus de Take Ionescu, devenind astfel deputat de Romanați. După primul discurs ținut în Parlament despre poziția României față de evenimentele din Balcani, Take Ionescu remarca: „Un mare, un extraordinar talent s-a ridicat la tribuna românească și acest talent este al nostru” , cinci ani mai târziu devine membru al guvernului lui Ion I. C. Brătianu ca Ministru al Finanțelor. În vara anului 1918, împreună cu alte personalități române (Take Ionescu, Octavian Goga, Traian Vuia, Constantin Mille) înființează la Paris Comitetul Național Român, cu scopul de a propaga în opinia publică internațională dreptul poporului român la unitatea națională, comitet recunoscut oficial de guvernele puterilor aliate ca organ plenipotențiar al națiunii române. A fost prim-delegat al României la Conferința pentru încheierea tratatului de pace cu Ungaria, împreună cu dr. I. Cantacuzino (1920) și a semnat în calitate de șef al delegației României la Conferința de la Spa (iul. 1920), acordul privind reparațiile datorate de Germania puterilor învingătoare în Primul Război Mondial. În anii 1928 - 1936, Nicolae Titulescu a fost de mai multe ori Ministru al Afacerilor Străine. În primul ministeriat la Externe (1927-1928) are o contribuție decisivă la acceptarea internațională a punctului de vedere românesc cu privire la problema „optanților” maghiari, ridicată de Budapesta, precum că România ar fi discriminat la reforma agrară din 1921 pe marii proprietari (moșieri) maghiari transilvani. Titulescu a combătut reproșul guvernului maghiar, demonstrând clar corectitudinea efectuării reformei respective de către București.
În cadrul Societății Națiunilor, la care România a aderat încă de la înființare
(1920), a desfășurat o intensă activitate ca delegat permanent al României. A fost numit reprezentant permanent al României pentru Consiliul Societății Națiunilor (1928) și a fost ales președintele celei de-a XI-a (3 oct. 1930) și a XII-a (7 sept. 1931) sesiuni ordinare a Adunării Generale a Societății Națiunilor, fiind singura personalitate care a deținut de două ori această funcție.