3/23/2021

Universitatea din Craiova, Facultatea de Stiinte, Departamentul de Chimie

TOXICOLOGIE
- CURS 5 si 6 -

Absorbtia, Distributia, Eliminarea

Curs adresat studentilor de la

specializarea “Chimia mediului”, anul
III

Recapitulare
Faza ..........................................................................................
Situs de expunere
(..........................................................., Faza .......................
etc.) Substanta toxica

“Traseu” in organism

Faza .........................
(farmaco..................)

Faza .........................
(farmaco..................)

Tesut sau organ tinta

1
 3/23/2021

Recapitulare
Faza de expunere, faza toxicocinetica si faza toxicodinamica
Site de expunere
(piele, tract gastrointestinal, plamani, Faza de expunere
etc.) Substanta toxica

Absorbtie
Distributie “Traseu”
in
Biotransformare/Metabolizare organism Faza toxicocinetica
Elimi-
nare Excretie (farmacocinetica)

Entitati toxice
disponibile
Faza toxicodinamica
(farmacodinamica)
Molecula tinta (enzima,

Tesut sau organ tinta

1. Absorbtia
Absorbtia este procesul prin care substantele toxice ajung in lichidele biologice (sange, limfa, lichid cefalorahidian), du

Caile de penetrare in organism a toxicelor sunt:

a) Cai naturale:
- cutanata (prin piele);
- digestiva Caile pricipale de patrundere in
(prin tractul organism a toxicelor din mediu
gastrointestinal);
- respiratorie (prin plamani);

b) Cai artificiale (parenterale):

- intraperitoneala (i.p.) –
(in cavitatea
adominala) Cai de administrare a medicamentelor
- intravenoasa (i.v.) Cai folosite in experimentele
- subcutanata (s.c.) toxicologice
- intramusculara (i.m.)

2
 3/23/2021

1. Absorbtia
CAI NATURALE DE
ABSORBTIE

Cu exceptia agentilor chimici corozivi, care produc arsuri pe piele (ex.:

acizii si bazele tari, in solutii concentrate), substantele toxice trebuie sa fie
intai absorbite si distribuite in organism pentru a-si manifesta actiunea nociva.
Aceasta actiune se manifesta la nivelul organului sau tesutului tinta.

Comparatie intre calea de absorbtie cutanata, digestiva, respiratorie

Dintre cele trei cai primare de absorbtie enumerate mai sus, calea dermica
este cea mai lenta, iar calea respiratorie cea mai rapida. Acest fapt este
explicat prin faptul ca pielea reprezinta o bariera mai greu de trecut decat
membranele aflate in interiorul organismului, care sunt mai subtiri si permit o
penetrare mai rapida in vasele sanguine. In cazul absorbtiei prin piele,
substantele toxice sunt intarziate in circulatia periferica.

Piele Tract gastrointestinal Plamani

Creste viteza de absorbtie

In cazul absorbtiei prin plamani organele majore sunt expuse foarte rapid.

1.1. Absorbtia cutanata 1. Absorbtia

Pielea este o bariera eficienta,

relativ impermeabila pentru
contaminantii din mediul
inconjurator. Exista insa anumite
substante toxice liposolubile,
cum sunt pesticidele folosite in
agricultura (ex. substantele
organofosforice) sau solventii
industriali (ex. benzenul), care
penetreaza piela si care pot
genera intoxicatii sistemice
severe, ca urmare a unei
expuneri dermice.
Structura pielii
Pielea este alcatuita din
trei straturi:
- epiderma;
- derma;
https://beautyhelp.com/en/fitoceramidele-ajutorul-nepretuit-al-
-hipoderma (strat plantelor-in-lupta-anti-imbatranire/
adipos subcutanat).

3
 3/23/2021

1. Absorbtia. 1.1. Absortia cutanata

Epiderma. Pielea umana are 3 mm grosime, insa epiderma, care este foarte
subtire in comparatie cu celelalte doua straturi (masurand intre 0,1 si 0,8 mm)
ofera cea mai mare protectie impotriva patrunderii substantelor toxice in
organism. Epiderma este, la randul ei, alcatuita din mai multe straturi. Stratul
exterior este numit strat cornos si este format din:

-celule moarte (corneocite umplute cu

cheratina, celule cu caracter hidrofil
ce au rol in mentinerea hidratarii
pielii);
- matrice lipidica extracelulara,
formata din: steroli, lipide neutre,
ceramide.

Celulele moarte si matricea

Modelul “caramizi si ciment” al
extracelulara in care ele se gasesc
stratului cornos. Penetrarea
formeaza un model denumit “caramizi si
substantelor liposolubile prin
ciment”.
lipidele intercelulare.
E. Hodgson (editor) – A textbook of modern
Pielea este acoperita cu un ulei natural toxicology, 3rd edition, Wiley Interscience, 2004
.
(sebum), care impiedica patrunderea apei
in organism.

1. Absorbtia. 1.1. Absortia cutanata

Celelalte straturi ale pielii sunt mai permeabile decat epiderma. Intrucat derma
este vascularizata , substantele toxice ajung dupa absorbtia dermica in circulatia
sistemica.

Variatii ale vitezei de penetrare a substantelor prin piele

Anatomia, fiziologia si biochimia pielii variaza de la o specie la alta, dar si in cadrul

aceleiasi specii, de la un individ la altul, sau chiar in cadrul aceluiasi individ, atunci
cand trecem de la o parte a corpului la alta.

Variatii ale vitezei de penetrare a substantelor prin piele de la o specie la alta

Extrapolarea modului in care substantele sunt absorbite prin piele de la diferite
specii de animale la om este dificila si de multe ori nu poate fi realizata,
intrucat absorbtia este influentata de :

-Grosimea stratului de piele;

-Densitatea parului;
-Compozitia lipidica;
-Fluxul sanguin.

4
 3/23/2021

1. Absorbtia. 1.1. Absortia cutanata

• Pielea oamenilor este cea mai putin permeabila, atunci cand o

comparam cu cea a sobolanilor, a sorecilor, a iepurilor.

• Pielea porcilor este cea mai similara d.p.d.v. anatomic si fiziologic pielii
oamenilor, fiind de cele mai multe ori predictiva pentru absorbtia medicamantelor
si pesticidelor.
Urmatorul clasament poate fi facut referitor la modele utilzate pentru absorbtia
substantelor prin pielea umana:

1. Piela umana: cel mai bun model;

2. Piela porcilor, a porcusorilor de Guineea fara par, a primatelor;
3. Piela sobolanilor,a sorecilor, a iepurilor.

La oameni, stratul cornos este mai gros decat la animale, motiv pentru
care xenobioticele traverseaza mai greu pielea oamenilor compatativ cu pielea
animalelor. Spre deosebire de pielea oamenilor, pielea animalelor este
acoperita deseori de un strat gros de blana, care diminueaza contactul
substantelor cu pielea si compenseaza astfel diferenta de permeabilitate.

1. Absorbtia. 1.1. Absortia cutanata

Toxicitatea mai ridicata a insecticidelor la insecte fata de oameni, in cazul
aplicarii cutanate este explicata prin prisma diferentelor ce apar in absorbtia cutanata la
diferite specii. Astfel, DDT-ul (diclordifeniltricloretan), un insecticid organoclorurat
extrem de toxic, are o toxicitate similara pentru mamifere si insecte, daca este
injectat. In schimb, DDT maifesta o toxicitate mult mai mare la insecte atunci cand
este aplicat pe exteriorul corpului lor, fata de toxicitatea manifestata la mamifere,
daca
este aplicat pe piele, intrucat DDT-ul penetreaza mult mai rapid exoscheletul insectelor
decat pielea mamiferelor.

DDT (diclordifeniltricloretan)
In cadrul aceluiasi individ, viteza de penetrare a substantelor in organism
pentru zonele de corp mentionate mai jos variaza astfel:

Frunte > Axilla >= Scalp > Spate = Abdomen > Zona palmara si plantara

Creste viteza de penetrare in organism

5
 3/23/2021

1. Absorbtia. 1.1. Absortia cutanata

La nivelul palmelor si al talpii, piela este diferita de restul corpului,

intrucat stratul cornos care o acopera este mult mai gros (400-600 μm, fata de
doar 8-15 μm la nivelul restului corpului). Stratul cornos este deci de
aproximativ 100-400 de ori mai gros la acest nivel, astfel incat, desi la nivelul
sau moleculele difuzeaza mai usor, grosimea este cea care dicteaza dificultatea
penetrarii substantelor la nivel palmar sau plantar.

Prin tegumente vor pătrunde:

-substanţe gazoase şi volatile: H2S, CO, CO2, HCN;

-compuşi organici lipofili: hidrocarburi alifatice şi aromatice, alcooli,

solventi cloruraţi, nitro-şi aminoderivaţi aromatici, fenoli,
insecticideorganofosforice, alcaloizi lichizi (nicotina);

-unele substanţe minerale (Hg, Pb, Bi, ioduri alcaline), direct sau
dupa reacţia cu acizii graşi din sebum.

1.2. Absorbtia digestiva

Tractul gastrointestinal (GI) este o poarta importanta de intrare pentru
:
-Medicamante;
-Alimente contaminate;
-Alte substante toxice.
b) Structura sistemului digestive si caracteristicile sale
Sistemul digestiv este alcatuit din:
-Tubul digestiv, care poate fi asemuit unui tub gol căptușit de un strat de celule și
protejat de mucus (cu rezistenta minima la penetrarea substantelor), care strabate
organismul de la orificiul bucal la anus si care este format din segmentele urmatoare:
cavitatea bucala, faringele, esofagul, stomacul, intestinul subtire, intestinul gros;
- Glandele anexe ale sistemului digestiv: glandele salivare, ficatul si pancreasul.
Segment al tractului GI Mărimea relativa a suprafeţei de absorbţie pentru diferitele segmente ale tractului digestiv
Cavitatea bucală0,02
Stomac0,1-0,2
Intestinul subţire100
Intestinul gros0,5-1,0
Rect0,04-0,07

6
 3/23/2021

1. Absorbtia. 1.2. Absorbtia digestiva

Absorbtia are loc in principal in intestinul subtire, care are cea mai mare
suprafata de absorbtie, in special datorita vilozitatilor prezente pe suprafata sa.

Felicia Loghin, Toxicologie generala, Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu", 2002.

1. Absorbtia. 1.2. Absorbtia digestiva

Doua caracteristici anatomice favorizeaza absorbtia toxicelor la nivelul
intestinului subtire:
-Suprafata mare de asorbtie la nivel intestinal (>> 200 de ori mai mare
decat suprafata corpului); Prezenta microvililor pe suprafata intestinului
subtire determina o multiplicare a suprafetei acestuia de 600 de ori,
comparativ cu suprafata pe care ar avea-o daca microvilii nu ar fi
prezenti.
-Grosimea redusa a stratului de mucoasa intestinala.
Absorbtia se produce insa pe întregul tract gastrointestinaI, chiar și în gură sau în
rect. De aceea, medicamente ca nitroglicerina sunt administrate sublingual, iar
altele sunt administrate rectal, în timp ce majoritatea sunt administrate oral.

c) Mecanisme de absorbtie in tractul GI.

Absorbtia se face in principal prin difuzie pasiva. Difuzeaza moleculele in
forma neutra, solubile in lipide. Ele trec in fluxul sanguin, care le indeparteaza de la
locul difuziei si creaza astfel un gradient de concentratie de-a lungul membranei
intestinale.
In cazul nutrientilor (aminoacizi, glucoza) si a anumitor substante toxice,
pentru traversarea mucoasei gastro-intestinale intervin mecanisme specializate de
transport: transport activ (plumb, mangan), pinocitoza (coloranti, endotoxine
bacteriene).

7
 3/23/2021

1. Absorbtia. 1.2. Absorbtia digestiva

d) Factorii care influenteaza absorbtia la nivelul tractului

GI Influenta solubilitatii in lipide
Pentru a putea fi absorbite, substantele trebuie sa fie solubile in lipide, insa
trebuie sa se dizolve si in fluidele tractului GI, care sunt solutii apoase. Daca nu
sunt solubili in apa, compusii nu vor putea sa ajunga in contact cu peretele
tractului GI pentru a putea fi asorbiti, iar absorbtia lor va fi in acest caz lenta.
De aceea, compusii lipofili sunt transformati in emulsii prin actiunea sarurilor
biliare, care actioneaza asemenea detergentilor, solubilizand lipidele.

Influenta pH-ului.
Difuzia depinde in special de gradul de ionizare al moleculelor, care este
functie de pKa-ul substantelor si de pH-ul continutului diferitelor regiuni.
Acizii si bazele tind sa fie absorbiti in regiunea tractului GI unde nu sunt
ionizate (avand astfel solubilitate in lipide).

-Acizii slabi sunt absorbiti in principal stomac (pH : 1-3), unde se

gasesc in forma preponderent neutra, solubila in lipide (in intestin, la
pH mai mare, vor fi ionizati) ;
-Bazele slabe sunt absorbite mai ales in intestinul subtire (pH : 5-8). In
stomac, la pH scazut, acestea nu vor fi solubile in lipide.

1. Absorbtia. 1.2. Absorbtia digestiva

Influenta modificarii medicamantelor si a substantelor toxice prin reactii

chimice si enzimatice
In cazul patrunderii unui compus pe cale digestiva, urmatoarele
transformari pot sa apara:

-La nivelul stomacului, pH-ul scazut poate determina hidroliza acida a unor
compusi;
- Enzimele din stomac si intestin si bacteriile intestinale pot metaboliza o
parte din compusii toxici, modificand efectul lor toxic. De ex., veninul de
șarpe este mult mai puțin toxic atunci când este administrat oral decât la
administrare intravenoasă, deoarece este degradat de enzimele digestive din
tractul GI.
-Inainte de ajunge in circulatia sanguina, substantele toxice din tractul
digestiv ajung intai la ficat, unde sunt metabolizate enzimatic, sub actiunea
enzimelor hepatice (metabolism prin primul pasaj hepatic). Substantele care
nu sufera acest pasaj hepatic (absorbtie prin mucoasa nazala, bucala, sau prin
rect) ajung in sange in concentratie mai mare.

8
 3/23/2021

1.3. Absorbtia respiratorie

Asorbtia respiratorie reprezinta una din cauzele principale ale bolilor profesionale
cauzate de toxicitate, precum si cauza cea mai frecventa de deces prin otravire
(prin inhalarea de CO). Absorbtia respiratorie a fost folosita si în timpul razboaielor
(clorul și fosgenul, gazul muștar folosite ca arme chimice) și la execuții în camere de
gazare (HCN).
Substantele care se absorb pe cale respiratorie sunt:
- substante sub formă de gaze;
- vapori ai lichidelor volatile;
- particule fine (lichide sau solide).

Trei factori contribuie la favorizarea absorbtiei de substante la nivelul plamanilor:

- Volumul mare de aer la care un adult se expune zilnic (intre 10 000
si 20 000 L aer);
-Suprafata mare a regiunii alveolare (80 m2);
- Grosimea foarte redusa a peretelui alveolar (~1μm).

1. Absorbtia. 1.3. Absortia respiratorie

Absorbtia substantelor aflate in stare gazoasa
Absorbtia respiratorie se face diferit, in functie de stuctura si solubilitatea
substantelor inhalate:
-Compusii hidrosolubili (SO2, acetona) se dizolva in mucoasa apoasa ce
inveleste mucoasa nazala (de unde sunt apoi absorbiti prin difuzie pasiva),
inainte de a ajunge in regiunea alveolara;
- Alte substante (ex. formaldehida) reactioneaza cu compusi din
mucus pentru a forma comeplecsi;
- Sustantele liposolubile (ex. solventii) ajung in alveolele pulmonare, de
unde ajung in sange prin traversarea peretelui alveolar prin difuzie pasiva.

Absorbtia particulelor solide

Substantele solide de dimensiuni mai mari (5-30 μm) sunt retinute si apoi
eliminate, la nivelul nasului, al gurii, al farigelui, cele de dimensiuni mai mici
(1-5 μm) raman la nivelul traheei, al bronhiilor si al bronhiolelor, iar cele
foarte fine (sub 1 μm) ajung in alveolele pulmonare. De aici pot ajunge in
circulatia sanguina sau in limfa, sau pot fi stocate in plamani. Anumite
particule solide (ex. praf) pot conduce la formarea de plăci sau a unui nodul
in plamani. De exemplu, fibrele de azbest sunt fagocitate, rămân în plămân
şi pot cauza fibroză si chiar tumori pulmonare.

9
 3/23/20

2. Distributia
Distribuţia este procesul de transfer al substanţei chimice din circulaţia
generală în ţesuturile organismului.

Distribuţia finală depinde în mare măsură de afinitatea substantei toxice

pentru diferite ţesuturi. In organism, xenobioticele pot fi transportate atat in
forma libera, cat si in forma legata.
Forma xenobioticului in timpul
transportului in organism Caracteristici

Libera Substanta este dizolvata in

apa plasmatica
Proteinele plasmatice Transporta ioni si molecule de
(albumine) mici dimensiuni
Lipoproteine Transporta molecule liposolubile
Legata de
un
Eritrocite Transporta unii compusi, de ex. Pb
transportor,
care poate fi
reprezentat Leucocitele Transporta particule insolubile, pe care
de: le fagociteaza

Distributia xenobioticelor in organism depinde de: 2. Distributia

Factor Caracteristici
-Este reversibila si permite redistribuirea compusilor la nivelul
diferitelor tesuturi si compartimente;
Legarea de -Între diferitele substanţe se poate produce o competiţie pentru
proteinele legarea de proteinele plasmatice, fapt care este la originea a
plasmatice numeroase interacţiuni medicamentoase, unele cu potenţial
toxic considerabil (de exemplu interacţiunea sulfamidelor
antibacteriene cu sulfamidele antidiabetice, care poate provoca
apariţia comei hipoglicemice).
Afinitatea pentru -Conduce la fixarea substantelor toxice in anumite organe in
proteinele tisulare mod preferential.
Debitul saguin -Ficatul si rinichii, care sunt organe puternic vascularizate,
in organe concentreaza o cantitate mai mare de substante fata de restul
corpului;
- Creierul (organ de dimenisiuni mici raportat la restul
corpului) fiind puternic vascularizat, concentreaza o cantitate
mai mare de xenobiotice.
Bariera hemato-encefalica
Barierele organismului
Bariera placentara

1
 3/23/20

2. Distributia

Bariera hemato-encefalică este bariera fiziologica ce există între sistemul

sanguin și sistemul nervos central (creier). Ea protejează sistemul nervos
central de fluctuaţiile compoziţiei sângelui, realizând o separare aproape
completă a acestuia de restul organismului. Aceasta separare se datoreaza
faptului ca la nivelul creierului, celulele endoteliului vascular sunt strans unite
intre ele, astfel incat xenobioticele legate de proteinele plasmatice nu pot
patrunde in creier. La acest nivel pot patrunde doar substantele lipofile,
neionizate sau anumite xenobiotice care patrund in creier prin intermediul
transportorilor.

Bariera placentara este situata intre fat si peretele uterului, dar nu ofera
protectie impotriva substantelor liposolubile.

2. Distributia
STOCAREA SUBSTANTELOR TOXICE
Substantele toxice sunt transportate de sange in organism si pot fi retinute in
diferite tesuturi:
- daca tesutul de retinere este cel in care toxicul isi manifesta actiunea
nociva, se foloseste termenul de tesut tinta;
- daca tesutul de retentie nu este cel in care toxicul isi manifesta
actiunea nociva, se foloseste termenul de tesut de stocare sau
de acumulare.
Tesuturile de stocare si tesuturile tinta pot fi diferite. De exemplu, substantele
organoclorurate se acumuleaza in tesutul adipos, dar actioneaza nociv la nivelul
sistemului nervos central.
Fractia libera a compusului este in echilibru cu fractiile acumulate. Atunci cand o
parte din fractia libera este eliminata din organism (prin biotransformare sau
excretie), o alta fractie este eliberata din tesuturile de stocare, modificandu-se
astfel intreaga sa distributie in organism.

Se poate vorbi depre o distributie intitiala a xenobioticelor (cu localizarea lor

preponderenta in ficat, organ puternic vascularizat), urmata de o redistributie a
acestora in timp, in organe mai putin irigate, dar pentru care substantele au
afinitate mai mare.

1
 3/23/20

2. Distributia
Locuri majore de stocare a substantelor toxice in
organism Loc de stocare Caracteristici
Proteinele -Au atat rol de transport, cat si de stocare ;
plasmatice - Este reversibilă, dar unii compuşi se pot lega atât de
puternic încât după o singură doză rămân în organism mai
mulţi ani. De exemplu, medicamentul Teridax (acidul 2,4,6-
triiodo-3-hidroxifenil propionic) are din acest motiv un
timp de înjumătăţire de 2,5 ani.
Proteinele tisulare - Ficatul si rinichiul leaga mai multe xenobiotice decat
din ficat si rinichi toate celelalte organe impreuna.

Tesutul adipos - Este locul de stocare al substantelor liposolubile:

solventi organici, substante organoclorurate, nitroderivati
aromatici;
- Atunci cand o persoana slabeste brusc exista
posibilitatea aparitiei unei intoxicatii acute, aparuta prin
cresterea concentratiei plasmatice de toxic provenit din
mobilizarea rezervelor de grasime a organismului.

2. Distributia

Loc de Caracteristici
stocare
Tesut osos - La nivelul oaselor sunt stocate fluorul, plumul, strontiul;
-Stocarea la nivelul oaselor se face prin schimul ionilor acestor atomi cu ioni din stuctura hidroxiap

Hidroxiapatita este partea anorganica a osului, avand

urmatoarea formula chimica: Ca5(OH)(PO4)3.

Atfel:
Anionul fluorura (F-) inlocuieste gruparile hidroxil (OH)-;
Ionii de strontiu si plumb inlocuiesc ionii de calciu;

Toxicitatea asociata lor este urmatoarea:

- Plumul nu prezinta toxicitate;
-Fluorul produce fluoroza scheletica;
-Strontiul radioactiv produce osteosarcom.

1
 3/23/20

3. Eliminarea

Eliminarea include toate procesele care conduc la scaderea

concentratiei
xenobioticului in organism, fie ca atare , fie sub forma de metaboliti.
Eliminarea se realizeaza:
- fie prin metabolizare;

Excretia se poate realiza:

- pe cale renala (prin urina);
- prin fecale;
- prin expiratie;
- prin secretii ale organismului: sudoare, saliva, lacrimi sau lapte.
Cea mai importanta cale de excretie este cea renala. Pentru a fi eliminate prin
urina, substantele trebuie sa fie trasnformate in compusi hidrofili. A doua cale
este cea prin materiile fecale, iar gazele sunt excretate in special prin expiratie.

Bibliografie:
1. Curs lector dr. Adriana Urda- Toxicologie organica; Curs 2. Transformarea compușilor organici
în organismele vii: expunerea la compuși organici toxici.
2. Felicia Loghin, Toxicologie generala, Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu", 2002.
3. E. Hodgson (editor) – A textbook of modern toxicology, 3rd edition, Wiley Interscience, 2004 .
4. Casarett and Doullʼs Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen), McGraw-Hill, 2001.