Fazele interacţiunii sistem biologic – toxic

În procesul apariţiei fenomenului de intoxicaţie se pot distinge trei faze:

 Faza de expunere
 Faza toxico-cinetică
 Faza toxico-dinamică.
1. Faza de expunere - principalele căi de expunere a organismelor vii la acţiunea
xenobioticelor sunt de două tipuri: directe şi indirecte.
Căile de expunere directă (imediate, parenterale) sunt:
 transcutanată – prin contact tegumentar
 transmucoasă – prin contact ocular, vaginal, etc.
 respiratorie – prin inhalare.
Căile de expunere indirectă sunt:
 digestivă – prin ingestie
 transplacentară – prin transfer placentar.

Căile de pătrundere şi absorbţie a substanţelor toxice în organism

Cunoaşterea căilor de pătrundere a substanţelor toxice în organism are o deosebită
importanţă, căci de acestea depinde, în mare măsură, ritmul de absorbţie, care condiţionează
concentraţia la nivelul receptorilor.
◄ Căile de pătrundere sunt clasificate în:
- căi indirecte (mediate) – ele asigură pătrunderea substanţei din mediul exterior în ţesut
prin tegumente, mucoase sau seroase, trecând apoi în circulaţia generală. Din această
categorie fac parte: calea transcutanată, gastrointestinală, respiratorie, alte căi
transmucoase, căile transseroase.
- căi directe (imediate, parenterale) – ele asigură pătrunderea substanţei în ţesut printr-un
mijloc mecanic. Numai calea intravenoasă permite pătrunderea integrală, pentru că
substanţa trece direct în circulaţie, încât lipseşte faza de absorbţie. În celelalte căi
parenterale se poate produce o închistare a substanţei la locul injectării; totuşi, în
comparaţie cu calea gastrointestinală, absorbţia este mai rapidă şi mai intensă deoarece nu
mai intervine acţiunea selectivă a epiteliului.
 În funcţie de mediul în care se produce intoxicaţia, predomină una dintre aceste căi.
Astfel, în mediul industrial, majoritatea intoxicaţiilor (80-90%) se produc pe cale respiratorie,
apoi transcutanat şi gastrointestinal. Calea parenterală se foloseşte în toxicologie în studiile
experimentale; este utilizată curent pentru administrarea unor medicamente, poate sta şi la
originea intoxicaţiilor medicamentoase. Calea gastrointestinală predomină în otrăvirile criminale
şi în intoxicaţiile accidentale.
În general, toxicitatea creşte cu cât se asigură o trecere mai rapidă în circulaţie, şi din
acest punct de vedere, căile de pătrundere se clasează, în ordinea descrescătoare: intravenoasă,
respiratorie, intraperitoneală, intramusculară, subcutanată, orală, cutanată.
♦ Calea transcutanată
Pielea este o barieră fiziologică faţă de particulele şi moleculele chimice străine,
prevenind intrarea acestora în mediul intern. Această cale de pătrundere este importantă pentru
substanţele liposolubile şi este favorizată de umiditate, temperatură mare şi masaj. Substanţele
hidrosolubile pătrund în cantităţi neînsemnate, din cauza stratului lipidic, provenit din activitatea
secretorie a glandelor sebacee.
Pielea umană are o suprafaţă de aproximativ 1,5 m2, dar porţiunile cele mai expuse (faţă,
mâini) reprezintă doar 0,25 m2. Prin structura sa în trei straturi suprapuse (epiderm, derm şi
hipoderm), pielea asigură o protecţie a organismului faţă de mediul extern. Prin piele are loc o
absorbţie înceată, dar constantă, mai ales dacă substanţele toxice sunt depuse ca unguente, pete,
rezidii (datorită menţinerii unui gradient de concentraţie de-a lungul grosimii pielii şi a solvirii
toxicelor în lipidele complexe din epidermă).
În funcţie de starea de agregare şi de lipo- sau hidrosolubilitate, substanţele toxice au
două posibilităţi de a ajunge la capilarele sanguine din derm şi apoi în circulaţia generală:
- pătrunderea transepidermică – se realizează prin străbaterea filmului hidrolipidic şi
traversarea succesivă a straturilor epidermice (cornos, lucid, granulos, filamentos şi
bazal); ea este posibilă numai pentru substanţele liposolubile. În aceste straturi pot
avea loc reţineri de substanţă (prin capilaritate sau absorbţie) sau reacţii chimice;
- pătrunderea transfoliculară – se realizează prin foliculii piloşi şi glandele sebacee. În
spaţiul dintre firul de păr şi peretele folicular se găseşte sebumul, secreţia glandelor
sebacee. Orice substanţă care poate învinge obstacolul constituit de sebum, poate
 trece prin difuziune din acesta în glandele sebacee sau în foliculul pilos, ajungând în
dermul vascularizat.
Sensibilitatea tegumentului faţă de toxic variază cu specia, rasa, sexul, vârsta, starea
generală, integritatea tegumentului, doza şi concentraţia toxicului etc. Anumite regiuni ale
tegumentului, mai bogate în glande sebacee şi sudoripare, cu strat epidermic subţire, supuse mai
mult mişcărilor (plicile tegumentare) constituie porţiuni mai abordabile pentru pătrunderea
substanţelor toxice. Străbaterea de către toxic a pielii este îngreunată de prezenţa părului,
penelor, blănii, îmbrăcăminte - care îndeplinesc rol de protecţie mecanică.
Absorbţia prin tegumente este favorizată de masaj (care comprimă foliculii) şi de
transpiraţie (prin dizolvarea substanţelor toxice depuse pe tegumente sub formă de pulberi). Este
evident că eroziunile, chiar foarte reduse, constituie o cale de pătrundere directă a toxicelor în
organism, deoarece prin lezarea epidermei se descoperă circulaţia limfatică a corionului.
Printre factorii care condiţionează gradul de pătrundere prin tegument a substanţelor
toxice, condiţiile mediului extern şi în special cele meteorologice prezintă o mare importanţă;
vremea umedă, cu un procent ridicat de vapori de apă în atmosferă constituie, pentru unele
substanţe chimice (hidrosolubile) o condiţie favorabilă de acţiune, iar anotimpurile călduroase,
ce solicită glandele sudoripare constituie perioade în care trecerea unor toxice prin piele este
favorizată.
Prin tegument pătrund:
- substanţe gazoase şi volatile: H2S, CO, CO2, HCN, HCNO etc;
- substanţe organice: hidrocarburi alifatice lichide de la C6 la C10, nu însă termenii superiori cu
vâscozitate mare; hidrocarburi aromatice, ciclice, terpenice; alcooli, deşi mai slab decât
hidrocarburile corespunzătoare; esteri (acetaţi, butiraţi) dar nu gliceride; solvenţi cloruraţi;
derivaţi nitrici şi aminici ai benzenului; fenoli; tetraetil plumb; insecticide organofosforice;
alcaloizi lichizi (nicotina) sau chiar solvenţi solizi dacă sunt vehiculaţi de o substanţă
corespunzătoare
- substanţe minerale (absorbite direct sau după transformarea în contact cu acizii graşi din
sebum): săruri de taliu, unele săruri de mercur, alte metale grele ca Pb, Bi (care se transformă în
săpunuri); sulf (trece în H2S), ioduri alcaline (eliberează iod sub acţiunea oxidantă a acizilor graşi
nesaturaţi).
 ♦ Calea digestivă
La pătrunderea pe cale gastrointestinală, spre deosebire de celelalte căi indirecte,
substanţa exogenă trebuie să treacă bariera hepatică; în acest mod se prelungeşte timpul de
ajungere în circulaţia sanguină, dar mai ales substanţa este reţinută şi/sau metabolizată.
Ca pondere, aceasta este a doua cale de pătrundere a substanţelor toxice în organism. Ca
şi în cazul căii respiratorii, şi tractul gastrointestinal permite, de-a lungul său, o absorbţie
selectivă, o posibilitate de digerare în diferite faze, deci o prelungire a timpului necesar ajungerii
substanţelor din alimente în sânge.
Absorbţia pe cale digestivă are loc la toate nivelurile:
 în cavitatea bucală – este redusă datorită contactului scurt al substanţelor cu mucoasele şi
este posibilă mai ales în regiunea sublinguală. Substanţele absorbite sunt vehiculate prin
sistemul venos al extremităţii cefalice şi ajung în vena cavă superioară, de unde trec –
prin inimă – în mica şi apoi în marea circulaţie. Spre deosebire de absorbţia intestinală,
după absorbţia perlinguală, substanţele ocolesc filtrul hepatic, unde se produce
metabolizarea sau întârzierea trecerii în circulaţia generală. Absorbţia la acest nivel poate
avea loc foarte rapid (cocaina în soluţie produce imediat senzaţia de anestezie locală;
KCN aplicată pe limba unui iepure traheotomizat îl omoară repede, deoarece HCN pus în
libertate a fost absorbit; în aceleaşi condiţii o picătură de nicotină cauzează la câine
salivaţie, dispnee şi moarte);
 în esofag – absorbţia este foarte redusă din cauza vitezei cu care este străbătut; nu se
absorb substanţele caustice şi corozive, dar acestea corodează peretele esofagian;
 în stomac – structura histologică, vascularizaţia slabă şi conţinutul crescut în colesterol al
mucoasei gastrice, sunt elemente care limitează absorbţia la acest nivel. Substanţa toxică,
ingerată ca hrană sau medicament, ajunge, după actul deglutiţiei, din esofag în stomac (la
rumegătoare în prestomace), unde suferă modificări fizice şi chimice. Prezenţa sucului
gastric face ca o parte din substanţele toxice lichide sau cele solubile, să fie diluate sau
solvate, iar prin HCl, cele bazice să fie neutralizate. Unele substanţe ca alcool, cafeina,
acidul acetilsalicilic, antipirina, acetanilida, stricnina sunt absorbite, dar mai puţin
comparativ cu absorbţia la nivelul intestinului. În cazul substanţelor ionizabile, absorbţia
gastrică este favorizată de un grad de ionizare cât mai redus. Substanţele iritante
determină spasm piloric (cu reţinerea substanţei) sau vomismente (cu eliminarea
 substanţei toxice). Stomacul constituie o cale de apărare faţă de substanţele toxice,
deoarece receptorii gastrici excitaţi pot declanşa actul reflex de apărare – vomismentul –
care debarasează organismul de toxic şi împiedică absorbţia acestuia în sânge.
 în intestinul subţire – vascularizaţia intensă şi marea suprafaţă a mucoasei intestinale îi
conferă o mare capacitate de absorbţie. Substanţele toxice se absorb prin mucoasa
intestinului subţire în sistemul sanguin sau limfatic, ajungând, prin vena portă, la ficat şi
de aici sunt răspândite în organism prin sistemul capilar. Este absorbită prin difuziune
pasivă (simplă) fracţiunea neionizată a electroliţilor slabi. Deci, absorbţia este mai
puternică atunci când, sub influenţa modificării de pH, fracţiunea neionizabilă creşte. De
exemplu, chinina, piramidonul sunt mai bine absorbiţi la pH 8 decât la pH 4 şi invers
pentru acizii benzoic, salicilic, acetilsalicilic, etc. La absorbţia fracţiunii neionizabile
joacă un rol şi liposolubilitatea acesteia (pentobarbitalul, liposolubil, este mai rapid
absorbit decât sulfoguanidina, puţin solubilă, deşi este puţin ionizat). Sunt absorbiţi prin
transport activ (cu consum de energie prin fosforilare) produşi ca glucidele, aminoacizii,
etc. Absorbţia în intestinul subţire este influenţată de:
- substanţele toxice prin: tipul de solubilitate, gradul de disociere,
mărimea moleculară, stabilitatea chimică
- organism prin: motilitatea intestinală, debitul evacuării gastrice, prezenţa
alimentelor, prezenţa altor substanţe toxice.
 în intestinul gros – Intestinul gros are o capacitate de absorbţie mult mai redusă faţă de
cea a intestinului subţire (deşi mucoasa este dotată cu capacitate absorbantă, prezenţa
materiilor fecale şi a diferitelor procese de fermentaţie şi putrefacţie împiedică absorbţia).
Mucoasa colonului este traversată, ca orice mucoasă digestivă, mai uşor de substanţele
puţin ionizate şi destul de liposolubile, decât de acelea puternic disociate şi cu mare
hidrosolubilitate. Astfel, acizii slabi ca barbituricii, bazele slabe ca antipirina, acetanilida,
sunt mai bine absorbiţi decât acizii şi bazele puternic disociate. Se consideră că acţiunea
substanţelor biologic active este mai intensă pe cale rectală decât orală pentru că se evită
bariera hepatică (venele plexului hemoroidal – unde se absoarbe toxicul – se unesc cu
vena hipogastrică, ocolind ficatul, ceea ce explică acţiunea mult mai rapidă şi energică a
unor toxine administrate pe această cale). Pe cale rectală, în clisme, supozitoare, unele
medicamente se absorb şi pot genera intoxicaţii. În plus, absorbţia din regiunea rectală
 poate avea loc şi pe cale limfatică. În schimb se suprimă degradarea efectuată de
enzimele digestive, ceea ce micşorează concentraţia substanţei active care ajunge în
contact cu mucoasa. Substanţele toxice ajung în cantităţi foarte reduse la acest nivel.
Deşi absorbţia substanţelor nutritive începe chiar din cavitatea bucală, majoritatea
acestora, precum şi a substanţelor toxice sunt absorbite în intestinul subţire, datorită suprafeţei
mari şi vascularizaţiei mucoasei intestinale. În general, atât în stomac, dar mai ales în intestin,
absorbţia este mai mare pentru fracţiunea neionizabilă a substanţelor ionizabile. De asemenea,
liposolubilitatea asigură o absorbţie mai mare. Ca şi în cazul unor medicamente, absorbţia este
limitată de solubilitatea la pH-ul tractului gastrointestinal.
Substanţele toxice pot străbate membranele biologice, în special cea gastrointestinală prin
difuziune pasivă sau prin mecanisme specializate de transport. Spre deosebire de
medicamente, s-a observat în numeroase cazuri (în special pentru substanţele cu structuri
chimice asemănătoare unor compuşi naturali – vitamine, minerale, o tendinţă de saturare la
concentraţii mari, argument în favoarea unui mecanism specializat activ de transport.
Absorbţia substanţelor chimice poluante are un caracter discontinuu. În cazul neelectroliţilor va
predomina influenţa liposolubilităţii, iar la electroliţi, absorbţia are loc după gradul lor de
ionizare şi solubilitatea în lipide a formei nedisociate.
Substanţele liposolubile pătrund prin bariera gastrointestinală prin difuziune pasivă.
Compuşii polari cu dimensiuni mici ca: etanol, uree, apă, pătrund prin porii membranelor sau
prin spaţii intercelulare. Pentru substanţele organice complexe (bazele purinice şi pirimidinice,
macromolecule) este necesară intervenţia unui mecanism de transport activ, necesitând un aport
de energie chimică.
În stomac se absorb în special acizii organici deoarece, la pH-ul sucului gastric, sunt
aproape complet disociaţi. La nivelul intestinului subţire, mai ales al duodenului, se absorb acizi
şi baze slabe. Colonul rămâne principalul sediu al absorbţiei apei şi electroliţilor.
♦ Calea respiratorie

Absorbţia respiratorie este caracteristică pentru substanţele toxice sub formă de gaze,
vapori şi aerosoli (particule de pulberi fine sau de lichide, cu dimensiuni de la cele submicronice
până la 20 microni diametru, care se află în suspensie stabilă în aer). Este favorizată de suprafaţa
mare a alveolelor pulmonare şi de structura acestora, care le permite o trecere rapidă în circulaţia
sanguină.
 Toate toxicele în stare gazoasă se absorb pe cale respiratorie, traversând membrana
alveolo-capilară prin mecanisme asemănătoare cu cele care guvernează hematoza. La nivelul
plămânilor se mai absorb şi substanţele lichide cu tensiune mare de vapori (acetona, benzina,
eterul etilic, formaldehide, tetraclorura de carbon etc.).
Suprafaţa foarte întinsă a arborelui pulmonar (peste 100 mp) ca şi structura sa şi
vascularizaţia intensă, îi conferă o mare capacitate de absorbţie pentru substanţele gazoase şi
lichide cu tensiune mare de vapori (asigură o absorbţie preferenţiată), ca şi pentru particulele
fine, lichide şi solide în suspensie stabilă în aer (aerosoli, fumuri, ceaţă). Particulele astfel
dispersate nu mai sunt oprite mecanic la nivelul căilor aeriene superioare şi pătrund prin
ramificaţiile cele mai fine ale arborelui respirator până la nivelul alveolelor pulmonare. La acest
nivel există o reţea întinsă de capilare, în care toxicii difuzează rapid, ajungând apoi în venele
pulmonare şi răspândindu-se în întreg organismul în câteva zeci de secunde.
Pe cale evolutivă, natura a permis înzestrarea organului respirator cu o serie de obstacole
mecanice, în scopul diminuării accesului în plămâni a noxelor naturale (praf, pulberi, fum).
Astfel, nasul şi faringele conţin fire de păr şi strat de mucus care reţin şi fixează praful, ce este
apoi eliminat prin secreţia nasofaringiană. Traiectul traheobronşic prezintă strat de mucus ce
conţine cili vibratili şi glande seromucoase, ce contribuie la curăţarea aerului de particulele de
praf. Prin mecanismul de curăţare (cleareance) particulele solide sunt înglobate în mucus şi
eliminate prin mişcările cililor vibratili. Această mişcare, evaluată la aproximativ 1.000
pulsaţii/minut permite o viteză de deplasare ascendentă între 14-18 mm/minut. Tusea şi
expectoraţia completează acest mecanism de apărare, aşa explicându-se acomodarea omului în
regiuni de deşert şi semideşert, unde expunerea la praf este frecventă. Caracteristic alveolelor
(circa 400 milioane, grupate în ciorchini a câte 20) este surfactantul, un amestec complex de
substanţe cu proprietăţi tensioactive, care contribuie la reţinerea particulelor.
Particulele mai mari de 10 microni sunt oprite în nas şi faringe prin contact; cele între 10
şi 3 microni sunt reţinute în arborele traheobronşic, iar cele cu dimensiuni mai mici pătrund în
alveole prin difuziune.
 Pătrunderea prafului în aparatul respirator în funcţie de dimensiunile particulelor

Volatilitatea şi liposolubilitatea determină penetrarea gazelor în plămâni. Un caz aparte îl

reprezintă pulberile metalice şi praf asemănătoarea aerosolilor. Din cauza încărcării electrice,
acestea se menţin în aer neaglomerate, nu sunt reţinute în căile respiratorii superioare şi ajung în
plămâni.
Henderson şi Haagard includ în categoria gazelor şi vaporii nereactivi, în special solvenţii
organici, cu metabolizare redusă. Intensitatea absorbţiei lor în sânge este exprimată prin
coeficientul de distribuţie D care variază în funcţie de substanţă. Diferenţele se datorează
solubilităţii diferite a substanţelor în apă, componentul principal al plasmei: D = C/C1,
C=concentraţia toxicului în sângele arterial (mg/l), C1=concentraţia toxicului în aerul alveolar
(mg/l).
În categoria gazelor şi vaporilor reactivi intră şi acizii, bazele, gazele iritante. Datorită
reactivităţii intense, ei nu ating saturarea în sânge, de aceea îşi datorează toxicitatea în primul
rând acţiunii la nivel pulmonar.
În afara accidentelor acute, se observă efecte de toxicitate pe termen lung, ca urmare a
inhalării repetate timp îndelungat a gazelor, vaporilor, pulberilor toxice, atât în mediul industrial,
cât şi în mediul comunal poluat.
Circuitul substanţă toxică – organ sau ţesut este mult scurtat în această cale de
pătrundere: toxicul pătrunde în sângele arterial, de aici ajunge în inima stângă şi în circulaţia
generală; de asemenea, acţiunea toxicului este mult mai rapidă şi mai intensă (prin ocolirea
ficatului, organ cu rol major în detoxifiere).
♦ Alte căi transmucoase - pătrunderea substanţelor toxice prin mucoase este rapidă
deoarece acestea sunt bogat vascularizate cu o reţea capilară mai superficială decât a
tegumentului.
 Mucoasa rinofaringiană – soluţiile apoase ale sărurilor alcaline (iodură de potasiu,
salicilat de sodiu) se absorb rapid. Substanţele coloidale pătrund mai lent, unele fiind reţinute
parţial în sistemul reticulo-endotelial.
Conjunctiva – numeroşi compuşi, de exemplu alcaloizii (cocaina, atropina, pilocarpină)
acţionează prin traversarea conjunctivei şi corneei, ca baze libere (în soluţii uleioase) sau ca
săruri (în soluţii apoase). În afară de acţiunea locală, unele substanţe pot fi resorbite, cu apariţia
efectelor generale (paration, pilocarpină, HCN). Absorbţia prin ochi este deosebit de rapidă şi
iritantă. Prin conjunctivă şi cornee pot pătrunde uşor atât soluţii apoase cât şi uleioase ale unor
substanţe cu structuri variate (gaze, alcaloizi, insecticide).
Mucoasa vaginală, uterină şi uretrală – pot constitui căi de absorbţie în cazul spălăturilor
cu soluţii antiseptice concentrate de oxiclorură de Hg sau prin administrarea de ovule care conţin
diferite medicamente cu grad mare de toxicitate.
♦ Calea transplacentară
Placenta constituie bariera prin care au loc schimburile între circulaţiile sanguine
maternă şi fetală. Structura sa anatomică permite, la om, ca trecerea în circulaţia fetală a
substanţelor vehiculate de sângele matern să se realizeze atât prin difuziune simplă, cât şi prin
transport activ, în care intervin fenomene biochimice complexe (ca în cazul barierei intestinale şi
a tubului contort renal).
În general, trec prin placentă: gaze şi lichide volatile (cloroform, alcool, eter,
ciclopropan), unele substanţe hidrosolubile (anestezici locali, fenotiazine, morfină, sulfamide,
antibiotice, chinină, antipaludice de sinteză, săruri de plumb şi alte metale grele), unele substanţe
liposolubile (benzen, benzină, corticosteroizi etc.). Administrarea unei substanţe exogene (toxic
sau medicament) la femeia gravidă poate avea repercusiuni importante: apariţia fenomenelor
toxice (chiar la medicamente, dacă acestea posedă activitate ridicată sau sunt date în doze
excesive), avort, malformaţii.
Etanolul traversează bariera placentară şi se distribuie în toată faza apoasă a fetusului.
Alcoolul etilic consumat de către mamă provoacă încetinirea creşterii intrauterine a fătului şi
„sindromul de alcoolism fetal” cu consecinţele sale. Hidrocarburile clorurate, ca DDT şi
metabolitul său DDE au fost detectate chiar în ovulul fecundat, de unde, probabil, efectul
teratogen al acestora.
 ♦ Calea transseroasă
Seroasele (pleurală, peritoneală, sinovială) sunt membrane care căptuşesc cavităţile
închise ale organismului, acoperind organele închise în ele. Structura seroaselor – epiteliu
pavimentos subţire – permite absorbţia lichidelor introduse în cavitatea lor; în sens invers, ele
permit trecerea lichidelor din cavitate în timpul unor procese inflamatorii. Substanţele
hidrosolubile injectate în pleură trec rapid în sânge. De asemenea, absorbţia pe cale peritoneală
se realizează cu uşurinţă.