CENTRUL DE EXCELENŢĂ ÎN MEDICINĂ ŞI FARMACIE ,,RAISA PACALO”

CATEDRA DISCIPLINE FARMACEUTICE

Chimia toxicologică
Lecția nr.2 : Bazele chimiei toxicologice

1. Planul și documentarea expertizei chimic-toxicologice

Planul expertizei chimico-toxicologice
Se întocmeşte în baza materialelor dosarului, foii de observație (dacă persoana a fost
tratată în spitai), buletinul expertizei medico-legale, în scopurile impuse de instituția ce a
legalizat expertiza chimico-toxicologică; examinarea minuțioasǎ se face pe baza materialului
pentru analiză (aspectul, culoarea, mirosul), rămăşițelor străine în material (cristale,
fragmente de plante etc.) și a probelor preliminare efectuate.
Un plan bine gândit are importanță primordială, deoarece nu avem posibilitate să
disecăm a doua oară stomacul, rinichiul sau să analizăm același sânge, urină, resturile
lichidului băut etc.
Documentarea expertizei chimico-toxicologice
Expertiza chimico-toxicologica a corpurilor delicte se efectuează la cererea organelor
de justiție și a medicilor legişti. În decizia organelor de justiție trebuie să fie indicate
materialele pentru expertiză, extrasul din dosarul penal și problemele ce trebuiesc rezolvate.
Dupǎ efectuarea expertizei medico-legale, urmeazǎ sǎ fie expediat extrasul din buletinul
expertizei medico-legale, semnat de medicul legist, și copia foii de observație, dacă decedatul
a fost tratat.
Tot ce s-a primit pentru expertizǎ se înregistreazǎ în registru, foile cǎruia sunt
numerotate, registrul sigilat şi semnat de șeful instituției. Toate operațiile efectuǎrii expertizei
sunt minuțios descrise în caietul de lucru al farmacistului-expert, care poartǎ toatǎ
rǎspunderea pentru corectitudinea executǎrii analizei. La finele expertizei, farmacistul-expert
întocmește buletinul expertizei chimico-toxicologice, care constă din partea introductivǎ,
descrierea corpurilor delicte, analiza chimico-toxicologică și concluzie.
În introducere se indică pe baza cǎror documente s-a efectuat expertiza, laboratorul în
care s-a lucrat, numele, prenumele, patronimicul, stagiul de lucru al farmacistului-expert, sunt
enumerate corpurile delicte primite (se indică numele de familie, prenumele, patronimicul
decedatului), data începutului și finalizării expertizei, problemele ce trebuie elucidate și se
expun circumstanțele dosarului, informațiile celorlalte acte.
 În descrierea corpurilor delicte se expune minuțios materialul primit, cantitatea,
ambalajul, sigilarea, inscripțiile pe etichete, aspectul exterior, culoarea, mirosul, pH-ul
mediului, masa. Se indică corespunderea ambalajelor primite cu descrierea lor în actele
însoțitoare.
În compartimentul “Analiza chimico-toxicologicǎ” se descrie masa materialului luat,
metoda de izolare, metodele și reacțiile de identificare, aparatele, reactivii, volumele obținute
pentru a fi mineralizate, distilate, dializate, volumele luate pentru fiecare reacție și metodă,
calculele la dozare. Nu se admite scrierea formulelor chimice, trimiterea la autori, metode.
În compartimentul Concluzii se indică compușii ce au fost determinați în fiecare
organ, cantitățile în mg la 100 g de organ, aprecierea chimico-toxicologicǎ a datelor obținute,
ținîndu-se cont de posibilitățile fiecărei metode. Sunt enumerați toți compușii la care s-a
executat analiza și s-au obținut date negative. In concluzie, se dau răspunsuri la toate
întrebările ce au fost puse . Buletinul de expertizǎ chimico-toxicologica se culege în 2
exemplare, se semneazǎ de expert și se indică data. În actul însoțitor se indică numărul
dosarului, numele de familie, prenumele, patronimicul decedatului, se indicǎ materialele
utilizate pentru expertiză, cele rǎmase, actele ce se întorc, numărul foilor. Actul însoțitor este
semnat de șeful laboratorului și de șeful Centrului de medicinǎ legalǎ.

2. Pătrunderea și transformarea toxicelor în organism

Pǎtrunderea se poate realiza pe diferite căi - în raport cu natura toxicului și modul de

producere a intoxicației, și anume, pe cale digestivă, respiratorie, transcutanată, transmucoasă
(oculară, vaginală etc.), transplacentară, parenteralā.
Absorbția reprezintă trecerea toxicului din mediul extern în mediul intern (sânge și
limfă circulantă). Pentru a trece în mediul intern, toxicul trebuie să traverseze una sau mai
multe membrane: mucoasele căilor respiratorii, straturile superficiale ale tegumentelor etc.
Traversarea membranelor este condiționată de: natura chimică și organizarea moleculelor
constitutive ale membranei; proprietățile fizico-chimice ale toxicului; structura fizico-chimicǎ
a mediului de o parte și de cealaltă a membranei.
Traversarea membranei se realizează în principal prin:
- transport pasiv sau difuziune simplă, constând din trecerea toxicului, în general, fără
consum de energie, dintr-un compatiment cu concentrație mai mare spre un compartiment cu
concentrație mai mică. Viteza de difuziune este cu atât mai mare, cu cât toxicul are masă
moleculară mai mică și liposolubilitatea mai mare;
 Difuziunea este principalul mijloc de traversare pentru medicamente și toxice: gaze și
substanțe volatile anorganice cu masa moleculară mică, toxici organici acizi, alcaloizi,
heterozizi etc.
- transport activ, constând din trecerea toxicului, în general, cu consum de energie,
dintr-un compartiment cu concentrație mai micǎ spre un compartiment cu concentrație mai
mare, deci împotriva gradientului de concentrație. Transportul activ este asigurat de substanțe
transportoare (,,carriers") și este caracteristic ionilor minerali.
Absorbția pe cale digestivǎ are loc la toate nivelurile - gurǎ, esofag, stomac, intestin
subtire, intestin gros, dar este preponderentă în intestinul subțire, datorită suprafeței mari și
vascularizării intense.
În gurǎ și esofag, contactul toxicului este scurt, încât absorbția este redusǎ.
Totuşi, toxicele foarte hidrosolubile (nicotina, KCN) se absorb rapid prin mucoasa
bucalǎ, generând intoxicații mortale.
Substanțele corosive și caustice nu se absorb în esofag, însǎ îi corodează peretele. În
stomac se absorb toxice foarte hidrosolubile, iar cele iritante pot determina spasmul piloric
(cu reținerea toxicului în stomac) sau vărsături (cu eliminarea lui). Absorbția este diminuatǎ
de prezența alimentelor în stomac. În colon, toxicul ajunge în cantități foarte reduse, mai ales
în caz de accelerare a tranzitului intestinal. Factorii care influențează absorbția digestivǎ
depind de toxic (lipo-sau hidrosolubilitate, gradul de disociere, stabilitatea chimică în tubul
digestiv, mărimea moleculelor etc.) și de organism (motilitate intestinalǎ, debitul evacuǎrii
gastrice, interacțiuni cu alimente sau alte xenobiotice).
Absorbția transcutanatǎ este importantǎ în cazul toxicelor liposolubile, al unor săruri
minerale în suspensi finǎ, al gazelor şi vaporilor, iar dacǎ tegumentele nu sunt intacte, pot
pǎtrunde şi toxice hidrosolubile.
Absorbția pe cale respiratorie, caracteristicǎ pentru gaze, vapori, aerosoli, este
favorizată de suprafața mare a alveolelor și de structura acestora, care permite trecerea rapidǎ
în circulație.
Absorbtia transplacentarǎ, posibilǎ pentru medicamente și multe toxice (gaze și
lichide volatile, metale grele, solvenți organici), are implicații deosebit de grave pentru
dezvoltarea fetusului.

Distributia, depozitarea, acumularea

După pătrunderea în mediul intern, toxicele sunt vehiculate de sânge și limfǎ
circulantă spre lichidul interstițial și apoi spre celule. În timpul transportului o fracțiune din
toxic se leagǎ de proteinele plasmatice, în special de albumine (,,vehicule plasmatice”),
formând complecși inactivi, iar cealaltă fracțiune rǎmâne liberă; numai aceasta poate traversa
membranele și, deci, este singura activă. Între ambele fracțiuni se stabilește un echilibru
dinamic.
Dupǎ ce ajung în lichidul interstițial, toxicele sunt distribuite, depozitate, înainte de a
fi metabolizate.
Distribuția reprezintă transferul toxicelor din sânge în țesuturi și organe. Unele toxice
(de exemplu, etanolul) se distribuie uniform în toate țesuturile. Majoritatea însă se distribuie
efectiv în anumite țesuturi, în raport cu permeabilitatea membranelor și cu proprietățile
fizico-chimice ale toxicului.
Depozitarea (localizarea) reprezintă procesul de fixare efectivă a toxicului în diferite
țesuturi sau organe. Intensitatea şi modul de depozitare depind de vascularizarea țesutului şi
de afinitatea chimică între toxic și constituenții acestuia. Astfel, Pb2+, Ba2+, F se depozitează
în țesutul osos, As3+, Se2- în fanere, Ag în piele etc.
Acumularea în țesuturi se realizeazǎ prin pǎtrunderea repetată sau continuă în
organism de doze sub toxice de xenobiotice, de obicei, rezistente la metabolizare și cu grad
redus de eliminare. Când prin acumulare se atinge doza toxică, apare acțiunea toxicǎ .
Biotransformarea (metabolizarea) substanțelor toxice
Substanțele strǎine organismului, cum ar fi pesticidele, medicamentele etc., se mai
numesc și xenobiotice, în greceşte xenos -strǎin, bios- viaţǎ. În organism, sub acțiunea
enzimelor, xenobioticele se transformă în metaboliți mai polari și mai uşor excretabili.
Majoritatea metaboliților sunt mai puțin toxici. Unele substanțe în organism se
biotransformă rapid și pot fi identificate numai ca metaboliți. Proprietățile fizice și chimice
ale metaboliților diferă de substanța inițială, de aceea și metodele de izolare în majoritatea
cazurilor pentru metaboliți sunt specifice lor. Sediul metabolizǎrii poate fi orice țesut sau
organ, dar majoritatea xenobioticelor se metabolizează în ficat. Enzimele sunt localizate în
mitocondrii, microzomi, lizozomii celulelor ficatului. Unele enzime necesare pentru a
metaboliza xenobioticele lipsesc în organism, dar se formează în procesul de metabolizare.
Metabolizarea are loc în douǎ faze:
- în faza I, prin reacții de oxidare, reducere sau hidrolizǎ, xenobioticele se transformă
în alți compuși;
- în faza a II-a, acești compuși se supun unor reacții de conjugare(sintezǎ).
Reacții de oxidare:
Hidroxilarea catenei alifatice

Hidroxilarea aromatică

N-oxidarea

S-oxidarea

O-dezalchilarea

N-dezalchilarea

S-dezalchilarea

Dezaminarea oxidativă

Desulfurarea
 Epoxidarea

Oxidarea cu deschiderea ciclului

Reacții de reducere
Cu ajutorul enzimelor (reductazelor) se reduc nitrocompuşii în amine:

Metadinitrobenzen. Metadinitrozonit- Metanitrofenil- Metanitroanilină

robenzen hidroxilamină

Sub acțiunea enzimelor corespunzătoare, în organism are loc reducerea aldehidelor în

alcooli:

a acidului hidroxamic în amidă :

a disulfurilor în sulfhidrol

Compușii arsenului cu grad de oxidare +5 se reduc în compușii arsenului cu grad de

oxidare +3:

Reacții de hidroliză:
Cu ajutorul enzimelor, ce se gãsesc în ficat şi în plasma sangvină, se hidrolizează
esterii și amidele:
 Reacțiile din faza a II-a sunt reacții de conjugare
Reacțiile de conjugare constau din combinarea grupǎrii reactive preexistente sau
formate în faza I cu un compus endogen -agent de conjugare.
Reactiile din faza a II-a sunt: glucuronoconjugarea, sulfo-conjugarea, acetilarea,
glicocolconjugarea, glutaminconjugarea, metilarea, mercaptarea, sulfurizarea.
Aducem câteva exemple de reacții de conjugare
I. Glucuronoconjugarea

Acid D-glucuronic O sau S glucuronat de eter

II. Sulfoconjugarea

III. Acetilarea

IV. Glicocolconjugarea

V. Glutaminconjugarea

VI. Metilarea
O-metilarea xenobioticelor are loc la compușii cu grupe fenolice sub acțiunea enzimelor (O-
metiltransferaze).
 S-metilarea xenobioticelor are loc sub actiunea enzimelor (S-metiltransferaze).

Tiofenol. Metiltiofenol

N-metilarea xenobioticelor are loc sub actiunea enzimelor (N-metiltransferaze).

Piridină. N-metilpiridină

VII. Conjugarea cu glutation -o tripeptidǎ naturalǎ compusǎ. Sub acțiunea enzimei,

glutation-S-aril-transferaza benzenul, naftalina, antracenul formează acizi mercapturici.
VIII. Sulfurizarea este o adevǎratǎ detoxifiere, fiindcǎ sulfocianura e puțin toxicǎ.
IX. Conjugarea dublǎ
Unele xenobiotice pot avea câteva grupe funcționale și pot da produși conjugați cu
acid glucuronic și cu glutation ori cu acid glucuronic și sulfați.
În urma reactiilor de conjugare rezultǎ, de obicei, compuşi hidrosolubili, mai puțin
toxici decât metabolitul din faza I. Dar sunt şi excepții.
Sinteza letală este procesul prin care o substanțǎ exogenă ne-toxică este transformată
în organism într-o substantǎ toxicǎ.
Astfel, în organism din acid fluoracetic netoxic se sintetizeazǎ acidul fluorocitric
foarte toxic:
Bibliografie :
1. Brodicico T. M., Valica V. Curs de Chimie toxicologică.–Chişinău: Centrul
Editorial-Poligrafic Medicina al USMF, 2003
2. Butnaru E., Proca M., „Toxicologie”, v. I,II, Iaşi. Editura Timpul. 2001.
3. Cotrau M., Popa L., Stan T., Preda N., Kincses M. „Toxicologie”. – Bucureşti:
Editura Didactica şi Pedagogica, 1991.
4. Симонова Л.Л. «Курс лекций по токсикологической химии», Кишинев, 2003.