Medicația antiacidă

Introducere

Arsurile la stomac sunt o senzație inconfortabilă, de arsură în piept, în spatele sternului sau
în partea superioară a abdomenului, care se extinde uneori în gât. Este legat în mod specific
de refluxul de acid gastric prin sfincterul esofagian inferior, care este un simptom tipic al bolii
de reflux gastroesofagian (GERD). Unii pacienți cu BRGE pot prezenta, de asemenea,
simptome atipice (de exemplu, plenitudine/presiune/durere epigastrică, dispepsie, greață,
balonare, eructații) și simptome extra-esofagiene (tuse cronică, bronhospasm, respirație
șuierătoare, răgușeală, durere în gât, astm, laringită, eroziuni dentare). BRGE a fost
clasificată în trei etape în funcție de frecvența simptomelor: stadiul I (≤3 episoade pe
săptămână), stadiul II (>3 ori pe săptămână) și stadiul III (simptome zilnice). Simptomele
sunt observate mai frecvent după mese și se agravează în poziții culcate.

Antiacidele cuprind o clasă majoră de medicamente fără prescripție medicală (OTC) vândute
la nivel global, iar consumatorii cu indigestie acidă și arsuri la stomac cheltuiesc miliarde de
dolari pe aceste medicamente fără prescripție medicală în căutarea ameliorării. Antiacidele
oferă o ameliorare simptomatică a arsurilor la stomac, hiperaciditate, indigestie acidă, BRGE
și stomac deranjat asociate cu aceste afecțiuni. Antiacidele acționează prin neutralizarea
excesului de acid clorhidric (HCl) din sucul gastric și inhibă enzima proteolitică pepsină. Un
antiacid care crește pH-ul gastric de la 1,5 la 3,5 poate reduce concentrația de acid gastric
de 100 de ori. Câteva studii au raportat că unele antiacide pot fi utilizate în siguranță în
timpul sarcinii, datorită acțiunii lor locale, mai degrabă decât efectelor sistemice.

Eficacitatea fiecărui antiacid depinde de capacitatea sa de neutralizare și tamponare.

Producătorii de antiacide reformulează adesea unele produse pentru a le îmbunătăți
palatabilitatea și proprietățile organoleptice pentru o experiență mai bună a consumatorului.
Astfel, pe piață sunt disponibile mai multe produse antiacide, fiecare pretinzând un avantaj
relativ unul față de celălalt, derutând medicii și publicul cu opțiuni. Decizia de a selecta un
antiacid poate fi luată în funcție de capacitatea de neutralizare a acidului (ANC), care poate
diferi semnificativ, dar, din păcate, nu este menționată pe etichetele produselor. Un antiacid
poate fi, de asemenea, selectat luând în considerare capacitatea sa de tamponare de a
menține pH-ul gastric peste 3,5 pentru o durată considerabilă. Această revizuire narativă
oferă fundal și context pentru înțelegerea actuală a antiacidelor și a rolurilor acestora în
tratarea arsurilor la stomac, considerații practice pentru practica clinică, precum și tehnici
disponibile pentru a studia ANC și capacitatea de tamponare a formulărilor de antiacide,
precum și beneficiile și dezavantajele metodelor utilizate. Această narațiune va ajuta, de
asemenea, farmaciștii și alți profesioniști din domeniul sănătății să ajute persoanele cu arsuri
la stomac să ia decizii informate de auto-îngrijire, precum și să le educe pentru a se asigura
că antiacidele sunt utilizate într-un mod optim, sigur și eficient, în special în epoca COVID-
19 pandemie, în care dependența de autoîngrijire a crescut.

Mecanisme de acțiune

Produsele antiacide vin sub formă de pulbere, tablete sau lichide. Antiacidele conțin săruri
de magneziu, aluminiu, calciu, sodiu, carbon sau bismut în formulările lor. Combinația a
două săruri, cum ar fi magneziul și aluminiul, formează compoziția principală a majorității
antiacidelor. Cu dozele prescrise în mod normal, antiacidele cresc semnificativ pH-ul gastric;
cu toate acestea, debutul acțiunii depinde de doză, forme de dozare și gradul de mestecare
(pentru tablete). De exemplu, formele pulbere de antiacide prezintă un debut mai rapid de
acțiune decât formele lichide. Formele efervescente de pulbere de antiacide cu bicarbonat
de sodiu pot începe neutralizarea acidului în câteva secunde. Antiacidele au o durată de
acțiune de 20 până la 60 de minute atunci când sunt ingerate pe stomacul gol. După masă,
se secretă aproximativ 45 mEq/oră HCl. O singură doză de 156 mEq de antiacid,
administrată la 1 oră după masă, neutralizează acidul timp de până la 2 ore. ANC al
diferitelor formulări de antiacide este foarte variabil. Preparatele de antiacide sub formă de
pulbere și lichide au de obicei ANC mai mari decât comprimatele.

Antiacidele au fost clasificate în două clase: antiacide sistemice sau absorbabile și antiacide
nesistemice sau neabsorbabile. Antiacidele absorbabile sunt absorbite cu ușurință în
circulația sistemică și pot produce modificări electrolitice sistemice, precum și alcaloză (de
exemplu, bicarbonat de sodiu). Antiacidele neabsorbabile, cum ar fi hidroxidul de aluminiu,
fosfatul de aluminiu, carbonatul de calciu și hidroxidul de magneziu nu sunt absorbiți într-o
măsură semnificativă; de exemplu, doar 15% până la 30% din calciu și 5% până la 10% din
magneziu sunt absorbite din formulările lor antiacide respective.

Carbonat de calciu: carbonatul de calciu reacționează cu HCI gastric pentru a produce

clorură de calciu, dioxid de carbon și apă. Ionii de calciu scad simptomele arsurilor la stomac
prin stimularea peristaltismului în esofag și mutarea acidului în stomac. Anionii carbonat se
leagă de protonii liberi (H+) din HCI, scăzând astfel concentrațiile de H+ în stomac și
crescând pH-ul. În condițiile alcaline ale intestinului subțire, clorura de calciu solubilă este
transformată înapoi în carbonat de calciu, urmată de excreția în scaun, scăzând absorbția
acestuia.

Bicarbonat de sodiu: Bicarbonatul de sodiu, un antiacid cu acțiune rapidă, reacționează

rapid cu HCl gastric din stomac pentru a produce clorură de sodiu, dioxid de carbon și apă.
Excesul de bicarbonat se varsă rapid în intestinul subțire, unde este apoi absorbit.
Bicarbonatul de sodiu este adesea combinat cu acid citric. Această combinație reacționează
imediat cu apa pentru a produce o soluție de citrat de sodiu cu eliberarea concomitentă de
dioxid de carbon. Citratul de sodiu este un neutralizator de acid cu acțiune rapidă, care în
doze adecvate poate crește pH-ul stomacului.

Săruri de magneziu: hidroxidul de magneziu reacționează rapid cu HCl gastric pentru a

produce clorură de magneziu și apă. Carbonatul de magneziu reacționează cu HCl gastric
pentru a produce clorură de magneziu, dioxid de carbon și apă. Trisilicatul de magneziu se
dizolvă lent și reacționează cu HCI gastric pentru a produce clorură de magneziu, dioxid de
siliciu și apă.

Săruri de aluminiu: hidroxidul de aluminiu reacționează cu HCl gastric pentru a produce

clorură de aluminiu și apă. Carbonatul de aluminiu reacționează cu HCl gastric pentru a
produce clorură de aluminiu, dioxid de carbon și apă. Fosfatul de aluminiu reacţionează cu
HCI gastric pentru a produce clorură de aluminiu şi acid fosforic.
Inhibarea a pepsinei și a acizilor biliari

Pepsina este o proteinază care este produsă din forma inactivă pepsinogen de către celulele
parietale ale mucoasei gastrice, în timp ce acidul biliar este un lichid digestiv produs de ficat.

Pepsina este activată la pH 1 până la 2 și are activitate limitată când pH-ul este în jur de 3,5
până la 5. S-a raportat că acizii biliari glico- și tauro-conjugați sunt dăunătoare mucoasei
esofagiene la pH acid (pH <4 și chiar până la pH 2 pentru acizii biliari tauro-conjugați). La
pacienții cu boală de reflux, în refluxul esofagian s-au găsit atât pepsină, cât și acizi biliari.
Pepsina din reflux perturbă bariera mucoasei esofagiene acționând asupra suprafeței
celulelor epiteliale, în timp ce acizii biliari obțin același efect prin difuzarea în celule și
deteriorarea acestora. Astfel, activitatea pepsinei și a acizilor biliari ar trebui limitată pentru a
preveni astfel de daune. În 1971, un experiment in vitro realizat de Kuruvilla a relevat o
activitate anti-peptică ridicată (82% și, respectiv, 81%) atât pentru carbonatul de magneziu,
cât și pentru carbonatul de calciu. În plus, antiacidele de aluminiu și calciu par să adsorbe
pepsina și să-i reducă activitatea mai puternic decât ar fi prezis doar prin modificările
pH-ului. Antiacidele precum hidroxidul de magneziu și de aluminiu se pot lega de sărurile
biliare, dar hidroxidul de magneziu se leagă de sărurile biliare într-o măsură mult mai mică
decât hidroxidul de aluminiu. Astfel, antiacidele sunt utilizate ca tratamente suplimentare
pentru gastrită, boala ulcerului peptic și esofagită.

Efecte adverse

Tabletele efervescente convenționale conțin o cantitate semnificativă de sodiu și sunt

asociate cu șansele crescute de evenimente cardiovasculare adverse conform unui studiu
din 2013. Formulările alternative fără sodiu care conțin săruri de magneziu pot provoca
diaree, în timp ce vă îngrijesc calciu sau aluminiu pot provoca constipație. . Rareori,
utilizarea pe termen lung a carbonatului de calciu poate provoca pietre la rinichi. Utilizarea
pe termen lung a antiacidelor care conțin aluminiu poate crește riscul de apariție a
osteoporozei. Studiile in vitro au descoperit un potențial de recuperare a acidului din cauza
utilizării excesive a antiacidelor, cu toate acestea, semnificația acestei descoperiri a fost
pusă sub semnul întrebărilor.

Interacțiuni medicamentoase
Se știe că antiacidele interacționează cu mai multe medicamente orale, inclusiv antibiotice
fluorochinolone și tetracicline, fier, itraconazol și prednison. Chelarea metalelor este
responsabilă pentru unele dintre aceste interacțiuni (de exemplu, fluorochinolone,
tetracicline), conducând la scăderea absorbției medicamentului chelat. Unele interacțiuni se
pot datora creșterii pH-ului observată în stomac după ingerarea antiacidelor, ceea ce duce la
absorbția crescută a acizilor slabi și la scăderea absorbției bazelor slabe. Antiacidele
provoacă, de asemenea, o creștere a pH-ului urinei (alcalinizare), ceea ce poate determina
creșterea concentrațiilor sanguine de baze slabe și creșterea excreției acizilor slabi.

O metodă propusă pentru a atenua efectele acidității stomacului și ale chelației asupra
absorbției medicamentelor este de a distanța administrarea de antiacide cu medicamente
care interacționează, cu toate acestea această metodă nu a fost bine studiată pentru
medicamentele afectate de alcalinizarea urinei.
Există îngrijorări cu privire la interacțiunile dintre tabletele cu eliberare întârziată și antiacide,
deoarece antiacidele pot crește pH-ul stomacului până la un punct în care învelișul tabletei
cu eliberare întârziată se va dizolva, ducând la degradarea medicamentului dacă este
sensibil la pH.
Contraindicații

Contraindicația absolută este hipersensibilitatea la orice componentă a formulării. De

asemenea, agenții antiacizi necesită prudență la pacienții cu:

● Insuficiență renală
● Insuficiența cardiacă
● Edem
● Ciroză
● Diete cu conținut scăzut de sodiu
● uremie
● hemoragii gastrointestinale
● Hiperparatiroidism
● Calcul renal
● Aclorhidrie

H-2 blocatorii

● cimetidină
● ranitidină
● nizatidină
● famotidină

Blocanții H2 scad secreția de acid gastric prin legarea reversibilă de receptorii H2 de

histamină localizați pe celulele parietale gastrice, inhibând astfel legarea și activitatea
ligandului endogen histamină. Blocanții H2 funcționează astfel ca antagoniști competitivi. În
mod normal, după masă, gastrina stimulează eliberarea de histamină din celulele
asemănătoare enterocromafinei, care apoi se leagă de receptorii histaminei H2 de pe
celulele parietale gastrice și duce la eliberarea acidului gastric. Această creștere a eliberării
acidului gastric are loc prin activarea adenilat-ciclazei, care crește nivelul cAMP intracelular.
AMPc activează apoi protein kinaza A (PKA), care, printre alte funcții, fosforilează proteinele
implicate în mișcarea transportatorilor H+/K+ ATPazei către membrana plasmatică.
Creșterea transportatorilor H+/K+ ATPazei la nivelul membranei plasmatice permite secreția
de mai mult acid din celulele parietale.

Prin blocarea receptorului de histamină și prin urmare stimularea histaminică a secreției de

acid celulelor parietale, H2RA suprimă atât secreția de acid gastric stimulată, cât și bazală
indusă de histamină. Debutul ameliorării gastrice oferite de H2RA este de aproximativ 60 de
minute cu o durată de acțiune care variază de la 4 la 10 ore, făcându-le utile pentru
tratamentul la cerere a simptomelor ocazionale. Toate H2RA au o eficacitate similară în
scăderea secreției de acid gastric.
Antagoniștii receptorilor H2 sunt bine absorbiți după administrarea orală și toate H2RA sunt
disponibile sub formă de tablete pentru utilizare orală. Nizatidina este disponibilă și sub
formă de capsulă sau soluție orală. Famotidina, unul dintre cei mai des utilizați agenți, este
disponibil sub formă de tablete masticabile, pulbere orală pentru suspensie sau în formulări
combinate care conțin carbonat de calciu și hidroxid de magneziu sau ibuprofen. Dintre
H2RA, famotidina este disponibilă ca soluție intravenoasă pentru utilizare în spitale.

Antagoniştii receptorilor H2 pot fi utilizaţi după cum este necesar pentru ameliorarea
simptomelor gastrice sau profilactic cu 30 până la 60 de minute înainte de declanşarea
cunoscută a alimentelor sau băuturii. H2RA pot fi, de asemenea, administrate concomitent
cu antiacide dacă se dorește atât ameliorarea rapidă a simptomelor, cât și o durată mai
lungă de acțiune. Pentru cele mai bune rezultate, pacienții ar trebui să ia doze de H2RA o
dată pe zi la culcare. Cele mai frecvente doze de două ori pe zi pot fi luate o dată dimineața
și o dată seara.[7] Pacienții nu ar trebui să se auto-trateze inițial cu H2RA mai mult de două
săptămâni fără a-și consulta medicul primar.

Efecte adverse

Antagoniştii receptorilor H2 sunt în general bine toleraţi. Reacțiile adverse ușoare pot include
dureri de cap, somnolență, oboseală, dureri abdominale, constipație sau diaree. Utilizarea
H2RA la pacienții cu insuficiență renală, insuficiență hepatică sau care au peste 50 de ani
s-a corelat cu reacții adverse ale sistemului nervos central, cum ar fi delir, confuzie,
halucinații sau vorbire neclară. Cimetidina este, în general, considerată cea mai frecventă
cauză a acestor simptome, deși efecte similare au apărut și în cazul famotidinei.

Pot apărea interacțiuni medicamentoase cu antagoniștii receptorilor H2. Ca urmare a

creșterii terapeutice a pH-ului gastric, absorbția medicamentelor care necesită un mediu acid
pentru dizolvare poate fi alterată. Cimetidina este un inhibitor puternic al enzimei
citocromului P450 (CYP450) și trebuie evitată cu alte medicamente metabolizate de
enzimele CYP450, cum ar fi teofilina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau
warfarina. Dozele mari, prelungite de cimetidină au fost, de asemenea, legate de
ginecomastie, scăderea numărului de spermatozoizi și impotență la bărbați și galactoree la
femei. Această afecțiune se rezolvă de obicei odată cu întreruperea medicamentului. Astăzi,
clinicienii evită în general cimetidina ca recomandare terapeutică pentru simptomele
gastrice.

Utilizarea antagoniștilor receptorilor H2 pe o bază programată poate duce la tahifilaxie sau

toleranță, limitând utilizarea acestora ca terapie de întreținere pentru simptomele GERD.
Toleranța la efectele H2RA poate apărea în decurs de 7 până la 14 zile de la continuarea
tratamentului. H2RA intermitente sau după cum este necesar poate ajuta la prevenirea
dezvoltării tahifilaxiei.

În comparație cu inhibitorii pompei de protoni, H2RA prezintă un risc minor pentru

dezvoltarea supraîncărcării bacteriene și a infecțiilor.
În prezent, nu există contraindicații absolute pentru H2RA. Cu toate acestea, acestea nu
trebuie utilizate la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la orice H2RA sau alte
componente ale medicamentului. Pacienții ar trebui să înceteze să mai utilizeze H2RA OTC
dacă au probleme sau dureri la înghițirea alimentelor, vărsăturile cu sânge sau când au scaune
sângeroase sau negre. În schimb, ei ar trebui să caute asistență medicală adecvată.

Inhibitorii pompei de protoni

H,K-ATPaza gastrică este ținta principală pentru tratamentul bolilor legate de hiperproducție
de acid. Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt baze slabe compuse din două fragmente, o
piridină substituită cu un pKa primar de aproximativ 4,0, care permite acumularea selectivă
în canaliculul secretor al celulei parietale și un benzimidazol cu un al doilea pKa de
aproximativ 1,0. IPP sunt promedicamente activate de acid care se transformă în acizi
sulfenici sau sulfenamide care reacţionează covalent cu una sau mai multe cisteine accesibile
de pe suprafaţa luminală a ATPazei. Datorită legării covalente, efectele lor inhibitoare
durează mult mai mult decât timpul de înjumătățire plasmatică. Cu toate acestea, timpul scurt
de înjumătățire al medicamentului în sânge și cerința de activare a acidului afectează
eficacitatea acestora în suprimarea acidului, în special noaptea. IPP cu timp de înjumătățire
mai lung promit să îmbunătățească supresia acidului. Toate IPP oferă o vindecare excelentă a
ulcerelor peptice și produc rezultate bune în esofagita de reflux. IPP combinate cu antibiotice
eradica Helicobacter pylori.

Farmacocinetica IPP

AUC, Cmax,
Drug, dose μg×h/mL μg/mL Half-life, h
Omeprazole, 20 mg 0.2–1.2 0.08–8 0.6–1
2.0 1.5
Lansoprazole, 30 mg 1.7–5 0.6–1.2 0.9–1.6
5.2 1.1
Pantoprazole, 40 mg 2–5 1.1–3.3 0.9–1.9
15.9 1.2
Rabeprazole, 20 mg 0.8 0.41 1
2.2 1.1
Esomeprazole, 40 mg 7.3 5.13 1.1
12.6 3.46 1.6
9.52 1.45
Tenatoprazole, 40 75.2 7.0 8.7
mg
102.9 9.28

Mecanismul de acțiune
Deoarece H,K-ATPaza este etapa finală a secreției acide, un inhibitor al acestei enzime este
mai eficient decât antagoniștii receptorilor în suprimarea secreției de acid gastric.
Timoprazolul este un compus care a inhibat secreția acidă in vivo, indiferent de natura
stimulului, indiferent dacă liganzi acționează prin receptori extracelulari, cum ar fi histamina
sau acetilcolina sau al doilea mesager intracelular, adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Acest
compus, un piridilmetilsulfinil benzimidazol, a fost sintetizat în 1975. S-a constatat că
compusul a fost ineficient în absența transportului de acid de către ATPază. Cu transportul
acidului în veziculele ATPază gastrice, medicamentul a inhibat producția de acid și activitatea
ATPazei. Prin urmare, a fost un promedicament activat de acid. Omeprazolul a fost ulterior
sintetizat, iar în 1989 a devenit primul medicament din această clasă care a fost introdus în uz
clinic. Omeprazolul a fost urmat de lansoprazol, pantoprazol sau rabeprazol și, mai recent, de
enantiomerul S al omeprazolului.

IPP sunt baze slabe cu un pKa1 între 3,8 și 4,9. Această bază slabă pKa permite IPP să se
acumuleze selectiv în spațiul acid al canaliculului secretor al celulei parietale stimulate, unde
pH-ul este de aproximativ 1,0. Această concentrație de IPP dependentă de spațiul acid este
prima proprietate importantă care determină indicele lor terapeutic, dând o concentrație la
suprafața luminală a pompei de aproximativ 1000 de ori mai mare decât în sânge. A doua
etapă este conversia dependentă de acid din promedicamentul acumulat la specia activată,
care este un reactiv tiofil foarte reactiv. O a doua protonare a acestor compuși este necesară
pentru activarea lor la compușii care formează disulfuri cu cisteinele accesibile luminal ale
H,K-ATPazei. Forma actuală inhibitoare a acestor promedicamente este o sulfenamidă
tetraciclică sau acid sulfenic. Ordinea stabilității acidului este tenatoprazol > pantoprazol >
omeprazol > lansoprazol > rabeprazol.

În funcție de diferența dintre substituenții de pe piridină sau benzimidazol, IPP se leagă la

diferite cisteine. Omeprazolul se leagă de cisteina 813 și cisteina 892. Lansoprazolul se leagă
de cisteina 813 și cisteina 321. Pantoprazolul și tenatoprazolul se leagă de cisteina 813 și
cisteina 822. Odată cu transportul acidului de către ATPaza, se adaugă cel de-al doilea
compus acid sulfenic se transformă. . Dacă acest lucru are loc rapid, ca și în cazul
omeprazolului sau lansoprazolului, are loc reacția cu cisteina 813 și/sau cisteina 321 și niciun
medicament nu poate accesa cisteina 822. Cu toate acestea, dacă activarea este întârziată,
medicamentul poate accesa cisteina 822 înainte de activarea la sulfenic. acid. Apoi, atunci
când sunt activate, atât cisteina 813 cât și 822 sunt derivatizate, așa cum se găsește pentru
pantoprazol sau tenatoprazol.

Diferențele de situsuri de legare a PPI modifică activitatea biologică. Când enzima legată de
PPI a fost tratată cu glutation, un agent reducător endogen cu o concentrație de aproximativ 3
mM în celula parietală, omeprazolul și pantoprazolul diferă în pierderea legării PPI. Legarea
pantoprazolului rezistă la reducerea glutationului. Aceste observații sugerează că îndepărtarea
legării medicamentului de cisteina 813 reprezintă faza rapidă de recuperare a secreției acide;
recuperarea lentă are loc din cauza unei întârzieri în îndepărtarea medicamentului din cisteina
822. Ambele reziduuri, cisteina 813 și 822, sunt marcate în mod egal de pantoprazol in vivo.
Cantitatea mică de cisteină 822 legată de omeprazol in vivo nu este observată in vitro,
probabil deoarece acidificarea în veziculele gastrice izolate este mai mică decât se întâmplă
in vivo. In vivo, este probabil ca o fracțiune minoră a omeprazolului să rămână protonată atât
la azotul piridinic, cât și la benzimidazol și să fie activată lent, permițând un anumit acces la
cisteina 822.

Efecte adverse
În general, inhibitorii pompei de protoni sunt bine tolerați, iar incidența efectelor adverse pe
termen scurt este relativ scăzută. Intervalul și apariția efectelor adverse sunt similare pentru
toate IPP, deși au fost raportate mai frecvent cu omeprazol. Acest lucru se poate datora
disponibilității sale mai lungi și, prin urmare, experienței clinice.

Reacțiile adverse frecvente includ dureri de cap, greață, diaree, dureri abdominale, oboseală
și amețeli. Efectele adverse rare includ erupții cutanate, mâncărime, flatulență, constipație,
anxietate și depresie. De asemenea, rar, utilizarea PPI poate fi asociată cu apariția miopatiilor,
inclusiv cu reacția gravă a rabdomiolizei.

Utilizarea pe termen lung a IPP necesită evaluarea echilibrului dintre beneficiile și riscurile
terapiei. Din martie 2017, diferite rezultate adverse au fost asociate cu utilizarea pe termen
lung a IPP în mai multe rapoarte primare, dar recenziile evaluează calitatea generală a
dovezilor în Aceste studii sunt „scăzute” sau „foarte scăzute”. Ele descriu dovezi inadecvate
pentru a stabili relații cauzale între terapia cu IPP și multe dintre asociațiile propuse, datorită
designului studiului și estimărilor mici ale mărimii efectului. Din martie 2017, beneficiile au
depășit riscurile atunci când IPP sunt utilizați în mod corespunzător, dar atunci când sunt
utilizate în mod necorespunzător, riscurile modeste devin importante. Ei recomandă ca IPP să
fie utilizat la cea mai mică doză eficientă la persoanele cu o indicație dovedită, dar
descurajează creșterea dozei și continuarea terapiei cronice. la persoanele care nu răspund la
terapia empirică inițială.