TULBURARILE DE

COMPORTAMENT MOTOR
Sindroame hiperkinetice
GANGLIONII BAZALI
= STRUCTURI NUCLEARE PROFUNDE
CONSTITUITE DIN CORPUL STRIAT +
GLOBUS PALLIDUS + SUBSTANTA
NEAGRA
+ NUCLEUL SUBTALAMIC

Corpul striat : caudat + putamen

Substanta neagra : pars compacta-
bogata in dopamina
→ genereaza caile strio-nigrice
+ pars reticularis
Input primit de Gg.Bazali de la cortex (C
motor prefrontal)= excitatorie + = glutamate
Output de la striat = inhibitor - = GABA

D1 → D5
Calea directa prin D1 =+ excitatorie
Calea indirecta prin D2 = - inhibitorie
 DEFINITII/ TERMENI TULBURARILE DE COMPORTAMENT MOTOR :

• COMPORTAMENT MOTOR ANORMAL DE TIP HIPOKINETIC/ HIPERKINETIC SAU O EXECUTIE ANORMALA A

MISCARILOR IN ABSENTA TULBURARILOR STARII CONSTIENTA

• “TULBURARI EXTRAPIRAMIDALE” =TULBURARI MOTORII CENTRALE CE NU EFECTEAZA CAILE

CORTICOSPINALE

SARACIREA MISCARILOR (BRADI/ HIPOKINEZIE):

LIPSA MISCARILOR (AKINEZIE)
EXCESUL DE MISCARI SPONTANE (HIPERKINEZIE)

„DISKINEZII” – MISCARI ANORMALE/ NENATURALE:

IN CLINICA ESTE UTILIZAT PENTRU: AFECTIUNI IATROGENE CAUZATE DE EXPUNEREA LA ANTAGONISTI

DOPAMINERGICI (DISKINEZII TARDIVE) SAU LEVODOPA (DISKINEZII LEVODOPA INDUSE)
DIAGNOSTICUL TULBURARILOR DE MISCARE

• SUNT MISCARI INVOLUNTARE?

• MANIERISME – MISCARI VOLUNTARE EXAGERATE

• EPILEPSIE – MISCARI INVOLUNTARE + TULB. ALE STARII DE CONSTIENTA
• MISCARI INVOLUNTARE ASOCIATE UNOR TULBURARI DE GANDIRE

• CARE SUNT CARACTERISTICILE CLINICE ?

• ASPECT
• RITMICITATE
• VITEZA
• DURATA
• SUPRESIBILITATE
• REGIUNE – FOCAL/ SEGMENTAR/ HEMICORP/GENERALIZATE
CLASIFICAREA CLINICA A MISCARILOR INVOLUNTARE PATOLOGICE
 TREMOR

 • MISCARE INVOLUNTARA CARE ESTE

RITMICA SI OSCILATORIE
SE ROTESTE IN JURUL UNUI PLAN CENTRAL

 • FOARTE VARIAT↔ ERORI MULTE DE

DIAGNOSTIC
 Cea mai frecventa miscare
involuntara → inclusiv fiziologic
 Cauzat de contractii sincrone sau
alternative a musculaturii antagoniste
• VITEZA (IN HZ)/ AMPLITUDINE
• DISTRIBUTIE
• MOMENTUL DE APARITIE (DE ACTIUNE
SAU DE REPAUS)
• +/- ASOCIERE CU ALTE COMORBIDITATI
 MOMENTUL DE APARITIE

T de repaus= apare intr-un segment al corpului

relaxat si care nu este activat voluntar

T. de actiune = apare in timpul unei contractii

musculare voluntare
T. kinetic- in timpul
oricarei miscari voluntare
- intentional
- simplu
- depend de act

T. postural
T. izometric
 EXAMENUL NEUROLOGIC AL TREMORULUI
• TREMOR POSTURAL PREZENT SAU ABSENT:
• TREMOR DE REPAUS PREZENT SAU ABSENT:

 • MB SUPERIOR:  • RIDICAREA MAINILOR IN FATA CU PALMELE IN JOS SAU CU

MAINILE RIDICATE IN PARALEL IN FATA PACIENTULUI CU
• PACIENT ASEZAT PE SCAUN/STAND IN PICIOARE/ IN
MERS/INTINS IN PAT PALMELE CE SE PRIVESC PE LINIE MEDIANA

 • MB INFERIOR:
• PACIENT PE SCAUN/ STAND INTINS IN PAT
TREMOR KINETIC PREZENT SAU ABSENT:
 • TREMOR AL CAPULUI/ GATULUI PREZENT SAU
ABSENT
• PACIENT ASEZAT SI INTINS PE PAT • PROBA INDICE – NAS
• PROBA CELOR 2 PAHARE
 • TREMOR AL MANDIBULEI PREZENT SAU ABSENT: • SCRIS
• CU GURA INCHISA SAU DESCHISA

• TREMOR KINETIC PREZENT:

 • ALTE LOCALIZARI SAU SITUATII:
 • ESTE INTENTIONAL ?
• TREMOR AL MUSCHILOR FETEI (FRUNTE/ OBRAJI)
• TREMOR AL BARBIEI  • SUNT PREZENTE POSTURI ANORMALE
• TREMOR AL LIMBII  • ESTE MAI GRAV KINETIC DECAT POSTURAL SAU INVERS ?
• TREMOR AL VOCII (FONATIE PRELUNGITA SI SAU
VORBIRE)
 TREMORUL DE REPAUS - PRESENT IN B.PARKINSON SI ALTE SDR.PARKINSONIENE

 Observat- in repaus sau cand partea afectata este sustinuta impotriva gravitatiei
 Diminuat sau abolit in timpul miscarii voluntare/ poate fi accentuat in conditii emotionale, stres
 Are caracter re-emergent= dispare in timpul actului voluntar si reapare imediat in repaus sau la adoptarea
unei posture antigravitationale→ interfera cu diferite activitati ca alimentatia, scrisul
DIZABILITANT
ACTIVAT in timpul mersului, miscari repetitive ale membrului contralateral, in
timpul unei sarcini cognitive (numarat invers)

TREMORUL DIN B.PARKINSON

DEBUT- unilateral, de obicei la nivelul unui membru superior → Afecteaza musculatura distala : aspect de numarare a banilor
SE EXTINDE membrul inferior →apoi membrul superior contralateral →fata , buze, mandibular
!!!F.rar cuprinde capul ( ≠T.Esential)
Frecventa 4-6HZ
+ semne clinice de sdr.parkinsonian (bradikinezia, rigiditate, instabilitate posturala)
TRATAMENT-I L-Dopa
Anticolinergice- Trihexifenidil
II LINIE- Clozapine, Propranolol
DBS- Nc subtalamic, Nc.VM
 TREMOR POSTURAL TREMORUL ESENTIAL = CEA MAI FRECVENTA
TULB.MOTORIE
• DOUA VARFURI DE INCIDENTA (20-40 ANI SI > 60 ANI)
 • ISTORIC FAMILIAL – COMPONENTA GENETICA- 30-70%; AD
 • TREMOR DE ACTIUNE:
• TREMOR KINETIC – 50 % DINTRE PACIENTI INTENTIONAL
• KINETIC > POSTURAL
• AFECTEAZA INCHEIETURA MAINII FRECVENT
• MISCARILE DE TIP FLEXIE EXTENSIE > ROTATIE Mecanism: activitate ritmica olivocerebeloasa

 • DESEORI SIMETRIC/ ASIMETRIC • RAR STRICT UNILATERAL *monosimptomatic

 • AFECTEAZA: • MB SUPERIOR FRECVENT

• TREMOR AL GATULUI CAND APROPIE CAPUL FLECTAT ANTERIOR DE O TINTA
• SE EXTINDE - LA CAP - MAI MULT LA FEMEI
• ASPECT YES-YES/ NON-NO/ COMPLEX MULTIDIRECTIONAL
• POSTURAL - DISPARE IN POZITIA CU CAPUL IN REPAUS PE PERNA
- MANDIBULA - CU GURA DESCHISA ( ≠ IN BP MAI FRECVENT CU GURA INCHISA)
- LA VOCE

 • RASPUNS PARTIAL FAVORABIL NESPECIFIC LA ETANOL IN CANTITATI MICI

 TRATAMENT I Propranolol, Primidona II Topiramate, Gabapentin III DBS, Talamotomie unilaterala
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AL TREMORULUI ESENTIAL CU

• TREMORUL DIN BOALA PARKINSON

 • TREMOR DE REPAUS IZOLAT TREMOR FIZIOLOGIC EXAGERAT

 • TREMOR POSTURAL IZOLAT
 • TREMOR POSTURAL CU AFECTARE METACARPOFALANGIEN> MANA
 • TREMOR POSTURAL CU ROTATIE> FLEXIE EXTENSIE A MAINII  • FRECVENTA MARE 10-12HZ SI AMPLITUDINE
MICA
 • TREMOR POSTURAL REEMERGENT
 • UTILIZARE DAT – SPECT  • LA MAINI SAU VOCE, NU AFECTEAZA CAPUL
 • POSTURAL SI NU KINETIC

• TREMOR DISTONIC:
 • TREMOR LOCALIZAT ARITMIC TREMOR INDUS DE DROGURI
 • POSTURA DISTONICA
- Agonisti ß adrenergici-albuterol
 • HIPERTROFIE MUSCULARA
Antidepresive triciclice, L-Dopa,
 • GEST ANTAGONIZANT – OPRIREA TREMORULUI • NU DISPARE IN REPAUS CU
CAPUL PE PAT CA IN TREMORUL ESENTIAL metoclopramid, neuroleptice, SSRI
- + STARI Hiper adrenergice- Sevraj +
toxice- alcool, cafeina, hipoglicemie,
febra
 • TREMOR DIN SINDROAMELE ATAXICE
 • TREMOR DIN HIPERTIROIDISM
 • TREMOR INDUS DE MEDICATIE
 • TREMOR FIZIOLOGIC
TREMOR INTENTIONAL
TREMORUL CEREBELOS (ataxic)

 • TREMOR INTENTIONAL
 • ASOCIAT ALTOR SEMNE CEREBELOASE
 A mare si frecventa mica <4HZ
 Apare in lez.cerebeloase, afectare PCS
 TRATAMENT- Carbamazepina

!!!TREMORUL PSIHOGEN

 TREMORUL HOLMES- TREMOR RUBRAL/  • ANAMNEZA: DEBUT BRUSC

MEZENCEFALIC • INTENSITATE MAXIMA DE LA DEBUT, FLUCTUANT CA
EVOLUTIE INCLUSIV REMISIE
 • UNILATERAL
 • ASPECT LA EXAMINARE: ATIPIC
 • TREMOR DE REPAUS+POSTURAL+KINETIC (KINETIC> POSTURAL> REPAUS)
• FRECVENTA DIFERITA+ DIRECTIE DIFERITA
 • FRECVENTA JOASA 2-3 HZ, A mare
• COMBINATIE ATIPICA DE REPAUS/ KINETIC/ POSTURAL
 • +/-ASOCIAT CU ALTE SEMNE NEUROLOGICE DE AFECTARE DE TC
 • DISTRACTIBILITATE/ POTENTARE/ SUGESTIBILITATE
 • LATENTA DE 1 LUNA – 2 ANI DUPA UN AVC/ TRAUMATISME/ SM
 • PRODUCE SUFERINTA/ CU EFORT
 • LEZIUNI VIZIBILE NU DOAR IN TRUNCHIUL CEREBRAL CI SI IN TALAMUS
 • NU RASPUNDE LA TRATAMENTELE OBISNUITE
 • Afectare tract dento-rubro- thalamic
 TRATAMENT- betablocante, anticolinergice/DBS
MIOCLONUSUL
= MISCARE DE TIP CONTRACTIE MUSCULARA BRUSCA, SCURTA, FULGERATOARE
 • POATE SA SE ASOCIEZE UNEI------- CRESTERI A ACTIVITATII DE CONTRACTIE MUSCULARA
(MIOCLONUS POZITIV) SAU CA URMARE
--------A UNEI INHIBITII DE CONTRACTIE MUSCULARA
(MIOCLONUS NEGATIV – “FLAPPING TREMOR”)
 • RECUNOASTEREA VIZUALA – CEA MAI RAPIDA MISCARE POSIBILA CU PARTEA
RESPECTIVA DE CORP

 Apare in – repaus, activitate sau generat de factori trigger (mioclonus reflex)

 Poate fi d.p.v etiologic: fiziologic (indus de anxietate, exercitii fizice)
esential
epileptic
simptomatic
CLASIFICAREA MIOCLONUSULUI
GENERALIZAT, MULTIFOCAL, SEGMENTAR / FOCAL

Clasificare etiologica
DIAGNOSTIC POZITIV
TRATAMENTUL MIOCLONUSULUI
DISTONIA
IN CELE MAI MULTE CAZURI, DISTONIA COMBINA MISCARILE SI POSTURILE ANORMALE
• UNELE FORME DE DISTONIE, PRECUM BLEFAROSPASMUL SAU DISTONIA LARINGIANA,
NU SE ASOCIAZA CU POSTURI ANORMALE, DAR SE CARACTERIZEAZA PRIN CONTRACTII INVOLUNTARE
FOCALE CARE INTERFERA CU DESCHIDEREA SAU INCHIDEREA FIZIOLOGICA A PLEOAPELOR
SAU CORZILOR VOCALE
 ABORDAREA CLINICA A PACIENTILOR CU DISTONIE
Orientare diagnostica functie de distributia topografica a celor mai frecvente
forme clinice de distonie

 1. Distonii generalizate si Hemidistonii (v. definitiile)

 2. Distoniile focale si segmentare (v. definitiile)
 A. Cranio-faciale  C. Distonii ale membrelor
• blefarospasm
• la mb. superior:
• paraspasm facial
• crampa scriitorului, crampele muzicienilor
• hemispasm facial (violonistului, pianistului, etc.)
• distoniile oro-linguale
• la mb. inferior:
• distoniile mm. masticatori
• distonia piciorului, altele
• sd. Meige
• strabismul distonic  D. Alte forme de distonii focale/
segmentare
 B. Distoniile cervicale (cele mai frecvente forme de
distonie) • disfonia distonica, distonia suflatorilor -a
• torticolis spasmodic (rotatia gatului si capului in plan muzicienilor la instrumente de suflat, altele)
orizontal)
• laterocolis (inclinarea gatului si capului spre umar +/-
ascensiunea umarului)
• antecolis (inclinarea gatului si capului in flexie)
• retrocolis (inclinarea gatului si capului in extensie)
• diferite combinatii (2 sau 3) intre formele de mai sus
de distonii cervicale
EVALUAREA DISTONIILOR
DISKINEZIILE
Durata minima de folosire a neurolepticelor necesara pentru a produce diskinezie tardiva este de obicei considerata a fi de
3luni, desi criteriile DSM-IV(nu mai este in uz din 2013) specificau faptul ca aceasta poate fi de 1 luna
pentru persoanele de cel putin 60 ani (deci relativ mai devreme in cursul unui tratament neuroleptic)
 Termenul de coree provine de la cuvantul latin “khoreia”
Coree
grec “ khoros “

 Federatia Mondiala de Neurologie defineste coreea ca fiind:

“miscare spontane, involuntara, aritmica, neregulate,
nerepetitive, fara sens, cu debut brusc”.
Aceste miscari pot diferi in functie de severitate, de la miscari
fine abia sesizabile → modificari ale * mimicii =
mimica de paiata
*gesturilor
*mersului = mers dansant
pana la miscari violente, dizabilitante
Caracteristicile clinice a coreei:

 Impersistenta motorie: imposibilitatea de a mentine o activitate

fizica sustinuta/ contractie
-de a mentine o anumita postura
-de a apuca obiecte=“ semnul mulgatoarei”
(“milkmaid’s grip”;
-de a protruziona limba=“ limba de paiata”
(Harlequin tongue )

 Parakinezii- incercarea voluntara de a ascunde miscarile

coreiforme

 Afectare a musculaturii proximale

 De obicei normotonie, dar poate aparea si hipotonia → ROT-

pendulare
 Atetoza provine de la cuvantul grecesc “athetos”= fara pozitie/nefixat.
“miscare spontane, involuntara, aritmica, neregulate, nerepetitive, fara sens, cu
amplitudine mai mica , distributie distala”

Reprezinta o forma lenta, usoara a coreei. Miscarile sunt de flexie/extensie a

degetelor, vermiforme.

 Se asociaza frecvent coreei → coreo-atetoza.

Balismul reprezinta o forma severa de coree, in care miscarile sunt extrem de

violente + distributie proximala.
 Provine de la cuvantul grecesc “ ballismos”= a sari sau a dansa.

 Balismul se defineste ca miscari bruste, continue, violente, implicand musculatura

axiala si proximala a membrelor.
 De obicei afecteaza doar un hemicorp ( hemibalism). Ocazional poate aparea
bilateral ( bibalism sau parabalism)

 Multi pacienti cu hemibalism prezinta si miscari coreiforme si vice-versa. Mai mult

hemibalismul poate progresa catre hemicoree.
Balismul
Diagnosticul de coree se bazeaza pe

Istoric

Tabloul clinic
Pacientii cu coree pot sa nu fie constienti in stadiul incipient datorita
modificarilor fine pot camufla sau ascunde aceste miscari parakinezii

impersistenta motorie
Hipotonie - Reflexe pendulare.
Mers dansant

Alte simptome motorii: dizartrie, disfagie, instabilitate posturala, ataxie,

distonie sau mioclonii.
CAUZE DE COREE
Cu transmitere genetica:
 Ataxia teleangiectazica
 Coreea ereditara benigna
 Feritinopatii (Boala Hallervorden-Spatz )
 Ataxia spinocerebeloasa ereditara
 Boala Huntington
 Tulburari de metabolism
 Acidemia propionica si glutarica, homocistinuria, fenilcetonuria, deficit de sulfit-oxidaza
 Encefalomiopatia mitocondriala
 Neuroacantocitoza
 Alte afectiuni:
 Paroxysmal kinesiogenic choreoathetosis
 Paroxysmal nonkinesiogenic choreoathetosis
 Deficienta de piruvat carboxilaza
 Boala Wilson
 Dobandite:
Medicamentoase
 Anticolinergice
 Anticonvulsante (ex fenitoin, carbamazepine, fenobarbital)
 Agenti Antidopamina (ex, fenotiazine, haloperidol, metoclopramid)
 Antihistamine
 Stimulanti SNC(ex, amfetamine, methylfenidat, pemoline)
 Litiu
 Agonisti dopaminergici(ex, levodopa)
 Contraceptive orale

Endocrine
 Hipertiroidism
 Coreea gravidarum
 Hipoparatiroidism, pseudohipoparatiroidism
Imune/infectioase
 Boala Behçet
 Alte infectii - Pertussis, difteria, varicella
 Sindromul primar Ac antifosfolipidici
 Coreea Sydenham
 Lupus eritematos sistemic
 Endocardita bacteriana
 Encefalita herpetica
 HIV
 Mononucleoza infectioasa
 Boala Lyme
 Pneumonie cu Mycoplasma
 Meningoencefalitele virale (ex, rujeola, rubeola, varicela)
Vasculare
 Malformatii arteriovenoase
 AVC ischemic/hemoragic la nivelul ganglionilor bazali

 Vasculopatii/vasculite: sindrom Churg-Strauss, moyamoya

BIOLOGIC. DIAGNOSTICUL PRIMAR AL COREEI

STUDIILE DE LABORATOR UTILE IN DIFERENTIEREA FORMEI PRIMARE FATA DE

CELE SECUNDARE

 Boala Wilson nivel scazut de ceruloplasmina, cupru seric si urinar crescut

Functia hepatica: AST, ALT crescut
Diagnostic incert biopsie hepatica pt confirmarea diagnosticului.

 Neuroacantocitozaza: prezenta acantocitelor in sangele periferic. CK, CKMB crescut.

 Coreea Sydenham: posibil etiologie streptococica, cu 1-6 luni anterior, uneori pana la 30 de
ani. Astfel Ac anti streptococ pot sa nu fie crescuti la prezentare. Fara documentare de infectie
streptococica in antecedente necesita diagnostic de excludere, cu evaluarea altor cauze.

 Boala Huntington: pentru confirmare HD –testare genetica- anomalii la nivelul cromozomului 4,

repetitie anormala de trinucleotide CAG, lungime ce poate preciza debutul aparitiei
bolii(anticipare).

 Alte studii de laborator

 Nivelul complementului, nivelul ANA, Ac antifosfolipidici, amino acizi plasmatici/ urinar, biopsie
cutanata -fibroblaste, hormoni tiroidieni, paratiroidieni.
Imagistic:

 IRM – a)! Formele lezionale

b) In Boala Huntington(HD) si neuroacantocitoza se observa in

secventele T2*-hiposemnal in neostriatum, caudat si putamen. Fara
diferente semnificative intre cele 2 patologii. Semnalul scazut in
neostriat se coreleaza cu depozite crescute de fier.
Atrofia generalizata, precum si atrofia la nivelul neostriatumului,
predominant la nivelul nucleului caudat, cu cresterea dimensiunilor
coarnelor frontale apar dupa modificarile de semnal din neostriat.
 Patofiziologia si principii generale de tratament in coree

 Tulburarile de miscare (in special coreea, atetoza si distonia) sunt datorate

afectarii ganglionilor bazali

 Coreea apare o data cu cresterea activitatii neuronilor dopaminergici din

substanta neagra la nivelul striatumului rezultand in scaderea activitatii
GABAergice de la nivelul globus pallidus.

 Majoritatea medicamentelor folosite in tratamentul simptomatic al coreei

actioneaza prin diminuarea activitatii dopaminergice sau prin cresterea
activitatii GABAergice

 Medicatia anticonvulsivanta poate supresa/agrava coreea in special la

pacientii cu disfunctie a ganglionilor bazali.
TRATAMENT:
Tratamentul simptomatic reprezinta baza terapiei,
deoarece multe dintre afectiunile cauzatoare nu au
tratament etiologic sau patogenic
 Coreea poate duce la complicatii dizabilitante precum
traumatisme prin cadere, fracturi, incapacitatea de a se
alimenta singuri

 Tratamentul de electie: neurolepticele. Mecanismul de

actiune – blocarea receptorilor de dopamina.

Pot fi clasifacte ca neuroleptice tipice sau atipice.

Neuroleptice tipice: haloperidol, flufenazina.
Neuroleptice atipice:risperidona, olanzapina, clozapina,
quetiapine

 Depletive de dopamina: reserpina, tetrabenazina

 GABAergic : clonazepam, gabapentin, valproat .

COREEA REUMATICA (SYDENHAM) = COREEA
MINOR
 CLINIC
MISCARI INVOLUNTARE +HIPOTONIE+TULBURARI PSIHIATRICE

COREEA simptomele apar de obicei la 1-8 luni

dupa infectie si debutul de obicei este insidious, rar
abrupt

 Poate fi: generalizata/ unilateral /predominant la

nivelul fetei, membrelor superioare.
 Simptomatologia este prezenta in repaus si poate
fi agravata de conditii stresante. Se amelioreaza
pe parcursul noptii.
 Miscarile coreice se intrepatrund cu miscarile
normale rezultand:, caderi, tulburare de echilibru
 Se asociaza cu dizartrie.
  Imunologic: hiperproductie de Atc Ig G cu reactie incrucisata fata de Atg
membranare streptococ si Atg din citoplasma neuronala ( tubulina
intracelulara si lisogangliozide extracelulare) a neuronilor de la nivelul
nucleului subtalamic si caudat
FIZIOPATOLOGIC
 Atc anti neuronali- se regasesc in LCR la pacientii cu coree reumatica acuta
→Imunofluorescenta- 50% dintre copii cu CS prezinta Atc anti Atg
citoplasmatic neuronal la nivelul caudatului si nc. subtalamic

 Titrul Atc antineuronali serici scade o data cu rezolutia bolii.

 In recaderi- severitatea simptomelor se coreleaza cu un titru crescut al Atc

 DIAGNOSTIC

 Nu exista un test diagnostic specific ! Serologie + exudat

faringian+ marker de inflamatie + evaluare
cardiologica

 Apare la pacientii 3-13 ani, precedat de infectie streptococica

Unele infectii pot fi subclinice si preced aparitia

simptomatologiei neurologice cu 1-6 luni
25% din pacientii cu CS au serologie negativa de
infectie streptococica

 Coreea poate fi singura manifestare clinica a RAA,

totusi, ecocardiografia poate pune in evidenta si alte
afectari, precum cardita la pacientii cu tablou clinic
cardiologic normal.
 TRATAMENT
 Preventia si tratamentul necesita o abordare pluridisciplinara –
boli infetioase, cardiologie, neurologie, reumatologie

 A. Etiologic: Tratamentul infectiei streptococice :

Penicilina este tratamentul de electie la pacienti

Cefalosporinele orale sunt recomandate ca alternativa la pacientii

alergici la peniciline. De notat ca exista un procent de 20% cu
reactivitate incrucisata intre cefalosporine si peniciline.

 Macrolide= cel mai indicat la persoanele alergice la

penicillina=azitromicina
B. PATOGENIC:

STEROIZII AU FOST UTILIZATI LA SCARA LARGA, DAR FARA STUDII CONTROLATE

CARE SA-I ATESTE EFICIENTA.
PACIENTII CU CARDITA NECESITA TOTUSI PREDNISON. SCOPUL ESTE DE A REDUCE
INFLAMATIA MIOCARDICA PRIN SCADEREA PERMEABILITATII CAPILARE SI
SUPRESAREA PMN-URILOR. DOZA SE REDUCE CU 25% IN FIECARE SAPTAMANA

Plasmafereza/ imunoglobuline i.v.- eficienta crescuta, in

special in cazurile cu dizabilitate severa . Tratament scump,ce poate fi
asociat uneori cu efecte adverse importante.

 Prezenta Ac-antinucleari fac ca plasmafereza sau I.V. IgG pot fi

eficiente

 Studii mai recente arata o eficienta mai sigura a imunoglobulinelor,

dar datorita costului ridicat se rezuma doar la formele severe de
boala.
C.Simptomatic:
 CS este de obicei autolimitata, iar tratamentul ar trebui tintit
catre formele severe.

 Anticonvulsivantele (acid valproic si carbamazepina) sunt

utile in a reduce frecventa miscarilor involuntare la dozele
uzuale pentru controlul crizelor. Particular, valproatul are o
eficienta mai crescuta la copii cu CS.

 Blocantii dopaminergici (pimozide si haloperidol) – eficienti in

doze mici si bine tolerati.

 Neurolepticele- haloperidol/pimozidele tratament util in

special la adolescenti
 Coreea gravidarum

Generalitati

 Coreea gravidarum (CG) reprezinta miscarile

coreiforme aparute pe parcursul sarcinii. Nu
reprezinta o entitate etiologica sau patologica
distincta, ci reprezinta coreea de orice cauza
aparuta pe timpul sarcinii.

 Coreea gravidarum este mai degraba un

sindrom decat o boala specifica.
Profilul pacientului

 Majoritatea tinere, cu media de varsta de 22

ani.

 80% apar in cursul primei sarcini →1/2 in

primul trimestru. O alta treime incep in
semestrul II.

 Dintre femeile afectate, 60% dintre acestea

au avut un episod de coree in antecedente

 Recurenta poate aparea pe timpul sarcinii in

special la pacientele cu sindromul
antifosfolipidic.
TRATAMENT

 CG nu reprezinta indicatie de intrerupere a sarcinii sau de nastere prematura.

 Indicat la pacientele cu forme severe :
Reserpina = CI
Haloperidol – efect pozitiv
Pimozida, valproate - CI
carbamazepine - efect pozitiv

Intreruperea contraceptivelor orale

2/3 din CG dureaza pana la nastere

Mortalitate– 12%
21% prezinta recurente la sarcinile ulterioare
 Boala Huntington

Generalitati:

 Boala incurabila
 Debut la adult
 Boala autozomal dominanta Cr 4
asociata cu pierderea neuronilor din
ganglionii bazali si cortex
 HD denumita dupa George Huntington, medicul
care a descris patologia ca fiind ereditara in 1872
 Caracteristicile HD: miscari involuntare,
dementa, tulburari comportamentale.
Fiziopatologic:

 Afectarea cea mai severa- neostriatum, unde apare atrofie marcata a

nc. caudat si putamen. Are loc o pierdere a neuronilor cu aparitia
astrogliozei.
Pierdere selectiva - > 90% din neuronii spinosi (“medium spiny neurons”) din
striat

• Coreea de la debut – expresia afectarii caii indirecte

• Sdr. Parkinsonian tardiv – afectarea caii directe

 De asemenea, atrofie marcata se observa si in straturile profunde ale

cortexului.

 Alte regiuni: globus pallidus, talamus, nc. subtalamic, substanta neagra,

cerebel.

 Extensia leziunilor striatale, pierderii neuronale si gradului de glioza

permite o stratificare a severitatii in grade (0-4)
 Genetica din HD

 Expansiunea complexului CAG – cisteina-adenozina-guanina cu formarea

unui lant poliglutamat la nivelul zonei N-terminale a proteinei numita
huntingtin.
 Proteina citoplasmatica ubicuitara, concentrata in creier, dar bine
reprezentata si la nivel pulmonar, cardiac si hepatic

 Functia huntingtinei nu este cunoscuta. In mod normal aceasta se

localizeaza la nivelul citoplasmei. Asocierea acesteia cu o varietate de
organite celulare, precum vezicule de transport, vezicule sinaptice,
microtubuli sau mitocondrie pot explica implicarea acesteia in procesele
de neurodegenerare.

 Fragmentele N-terminale mutante ale huntingtinei se acumuleza si duc la

formarea de incluziuni ( atat la om cat si la animal).

 Prezenta incluziunilor intranuclear ( NNIs) au efect toxic asupra celulei

neuronale inducand astfel modifcarile
 Gena HTT localizata pe bratul scurt a cromozomului4,4p16.3. HTT contine contine o secventa de 3 baze ADN-
citozina-adenina-guanina (CAG) ce se reproduce de mai multe ori.

 CAG reprezinta codonul genetic al aminoacidului glutamina, care transcris la scara larga duce la formarea
complexului polyglutamat

 Clasificarea repetarii secventei de trinucleotide depinde de numarul de repetari

 In mod normal, la om exista mai putin de 36 de repetari rezultand astfel o proteina numita Huntingtina. Totusi, o
secventa :36 de repetari va duce la formarea unei proteine cu diferite caracteristici ce duce la cresterea ratei
de degenerare a neuronilor.
 • Sexul parintelui care transmite gena – infuenteaza expansiunea CAG:
 - feminin: se mentine constant nr de repetitii CAG
 - masculin: expansiune medie 4 repetitii CAG intre generatii
 (instabilitate genetica a expansiunii CAG in timpul spermatogenezei)

HD ESTE UNA DIN MULTIPLELE TULBURARI GENETICE IN CARE O

SECVENTA DE TRINUCLEOTIDE SE REPETA, CAUZATE DE O
SUPRAEXPRESIE GENICA.
 EPIDEMIOLOGIE Mortalitate/Morbiditate

In SUA HD reprezinta o patologie progresiva, ireversibila ce

duce la dizabilitate severa si deces, deobicei prin
 Prevalenta: 4.1-8.4 la 100.000 persoane intercurenta altor patologii.

Varsta medie de deces 51-57 ani.

International
Durata bolii variaza, media de supravietuire fiind de
aprox. 19 ani. Majoritatea au o durata de viata de la
 Prevalenta in Europa: 1.63-9.95 la 100.000 debut de 10-25 de ani.
.
Finlanda si Japonia < 1 la 100.000.
Intr-un studiu larg, pneumonia si comorbiditatile
cardiovasculare au reprezentat principala cauza de
deces..
 FORMA JUVENILA HD (<20 DE ANI)

 5-10% dintre pacienti

 Mostenita pe cale paternala.

 La cei cu debut tardiv mosternirea este mai degraba pe cale maternala.

 Mostenirea pe cale paternala duce la un debut precoce a bolii, fenomen numit anticipatie.
Aceste modificari sunt explicate de variabilitatea alelei pentru HD pe parcursul
spermatogenezei.

 Lungimea CAG se coreleaza invers proportional cu varsta de debut. Astfel lungimea CAG
reprezinta cel mai important factor de predictie a debutului bolii.
Manifestarile clinice  I: Initial - coree usoara predominant la nivelul degetelor.

 II: Pe parcursul progresiei, corea coexista cu si este gradual inlocuita de:

- distonie si parkinsonism – bradikinezie, rigiditate, instabilitate
posturala manifestari cu caracter mai dizabilitant decat coree

Tulburari motorii,  III: Boala avansata - sindrom rigiditate-akinezie , cu coree minima sau
tulburari cognitive absenta.
( dementa) sau de
comportament.  IV: Stadiul final: spasticitate, clonus, RCP extensie
Pot exista una sau toate
caracteristicile de mai Dizartria si disfagia - sunt semne comune.
sus.
Tulb. De Oculomotricitate – alterarea miscarilor de urmarire
 ! Precoce - sacade (verticale>orizontale)
Coreea reprezinta
 !! Tardiv – paralizie supranucleara completa
principalul simptom.

Nistagmus - poate fi prezent in fazele incipiente

Alte tulburari de miscare – ticuri, mioclonii.

Forma juvenila HD (varianta Westphal)- parkinsonism, distonie, semne de

piramidalitate, dementa, epilepsie, coree ( usoara sau absenta).
Imagistic

Necesita investigatii seriate.

Masurarea diametrului bicaudat (distanta intre

capul nucleului caudat) – TC sau IRM.
Alte teste

 Testare
genetica – in prezent existenta testarii
numarului de repetitii CAG.

 Nu este necesara la pacientii cu simptomatologie clinica

specifica si istoric familial evidentiat genetic.

 In absenta istoricului familial de HD, pacientii cu

simptomatologie clinica sugestiva ar trebui testati genetic
pentru excludere/confirmare HD.

 Daca testarea genetica este negativa – ar trebui

cautata o cauza secundara precum lupus eritematos
sistemic, sindrom antifosfolipidic, patologie tiroidiana,
neuroacantocitoza, boala Wilson.
Tratament:

 Nu exista un tratament etiopatogenic

 Tratament simptomatic:
 A. tulburari motorii
 B. tulburari psihiatrice sau comportamentale.

A.Tratament:
- agenti depletivi de dopamina: reserpina,
tetrabenazina ;
- antagonisti de dopamina: neuroleptice;

Boala Huntington avansata – ingrijiri paleative

B.Tulburari psihiatrice si comportamentale- tratament

 Depresie: Inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina(SSRIs)

tratament de prima linie.
Alte antidepresive: bupropion, venlafaxina, nefazodona,
antidepresive triciclice.
Terapie electroconvulsiva (ECT) –depresie refractara.

 Psihoza: medicatie antipsihotica- halucinatii, iluzii, sindrom

schizofrenic-quetiapine, clozapine, olanzapine, risperidone.

 Iritabilitate: poate fi tratate cu antidepresante-SSRIs;

acid valproic, carbamazepina sau neuroleptice atipice.

 Alte manifestari mai rare ce necesita tratament: maniae, tulburare

obsesiv-compulsiva, anxietate, disfunctii sexuale, mioclonii, ticuri,
distonii, epilepsie.
 Boala Wilson

Generalitati

 Boala autozomal recesiva caracterizata de

afectarea metabolismului cuprului cu aparitia
depozitelor de Cu la nivel tisular- hepatic, cerebral.

 Fiziologic: absorbtie crescuta de Cu la nivel intestinal

si scaderea excretiei biliare a Cu la nivel hepatocitar.

 Genetic: afectarea genei ce codifica o enzima cu

rol transportor al Cu la nivel hepatic–
gena ATP7B- Cr 13
 Clinic: manifestari hepatice in prima decada de viata
manifestari neuropsihiatrice mai tardiv, decada 2- 3

 Diagnostic:

nivelul seric de ceruloplasmina

cupremia + excretia urinara de cupru
presenta inelului Kayser-Fleischer
biopsie hepatica.
 Etiologie

Cantitatea normala de Cu: 50-100 mg Aportul zilnic :2-5 mg, in functie de consumul de legume,
carne,crustacee sau ciocolata.

 Cuprul reprezinta un element important in activitatea a numeroase enzime- lisil oxidaza, citocrom c
oxidaza, superoxid dismutaza si dopamin beta-hidroxilaza.

 50-75% din aportul de Cu este absorbit si transportat la nivel hepatic . Aceasta cale este intacta in B.
Wilson .

 La nivel hepatic: formeaza complexe cu enzime si proteine (Copper Binding Proteins –CBP), inclusiv
ceruloplasmina ( feroxidaza) . La sugari ( <6 luni)- granule de CBP – fiziologic. Dupa 6 luni persistenta
acestor depozite sugereaza o patologie hepatica precum B. Wilson, ciroza, tumori hepatice primare sau
o patologie biliara ( ciroza biliara primara, scleroza biliara primara).
 Excesul de Cupru este inlaturat fiziologic prin formarea de complexe cu
apo-metalothionina sau excretat la nivel biliar.

 Balanta normala a Cu este mentinuta in primul rand prin reglarea excretiei,

principala modalitate de excretie ( 95%) fiind cea biliara.

 In B. Wilson mecanismul de excretie este perturbat. Astfel transportul Cu de

catre copper-transporting P-type ATPaza este perturbat secundar unor
mutatii la nivelul genei ATP7B locus 13q14-q21.
CERULOPLASMINA REPREZINTA PRINCIPALA PROTEINA DE TRANSPORT AL CU SI
INDIRECT ARE ROL IN METABOLISMUL FIERULUI – FEROXIDAZA.

 Ceruloplasmina este o enzima hepatica ce contine 6

atomi de Cu in structura sa.

 Transporta 95% din cantitatea totala de Cu.

 Ceruloplasmina-in asociere cu ionii de Cu posibil rol

antioxidant al Fe ( Fe2+ -> Fe3+) .

 Drept urmare activitatea ei este similara cu cea a

transferinei ( transporta doar Fe2)
 Excesul de Cu -> cresterea radicalilor liberi ->
oxidarea lipidelor si proteinelor → apoptoza

 Microscopic: afectarea reticulului

endoplasmatic, mitocondrie, peroxizomi si a
nucleului celular. Initial la nivel hepatic.

 Cresterea nivelului seric de Cu-> depunerea

la nivelul altor organe.
Epidemiologic

 SUA- purtator -1 la 90; prevalenta 1 la 30 000

 Global – 10-30 milioane de cazuri. Purtator heterozigot – 1

la 100 de persoane, mutatia genetica fiind intalnita intre
0.3-0.7%.

Corelatia clinica in functie de momentul prezentarii

 Prezentare precoce- simptome hepatice

 Prezentare tardiva – simptome neurologice.
 MANIFESTARI CLINICE

Disfunctia hepatica prezenta la >50% dintre pacienti

 Afectarea hepatica in b.Wilson necesita excluderea altor
patologii hepatice cronice la pacientii tineri, precum
hepatitele cronice virale cu perioade de acutizare.

Cele 3 caracteristici ale afectarii hepatice:

 (1) hepatita activa, cronica;
 (2) ciroza,
 (3) hepatita fulminanta.

Cea mai frecventa prezentare- stadiul de ciroza

Manifestari neuropsihiatrice

Majoritatea pacientilor cu manifestari neuropsihiatrice prezinta ciroza.

Cel mai comun simptom neurologic- tremorul , predominant de repaus,

postural sau kinetic.

Alte semne frecvente:

 Tulburari de vorbire
 Hipersalivatie
 Ataxie
 Pareza faciala
 Tulburari de personalitate
Manifestari tardive(in prezent rare datorita diagnosticului si tratamentului
precoce):
 Distonie
 Spasticitate
 Crize
 Rigiditate
 Contracturi in flexie
4 categorii majore de afectare neurologica ( conform unui
studiu):

Grupul parkinsonian (45%) – tremor, bradikinezie

Grupul pseudosclerotic (24%) – tremor asemator celui din sceroza

Multipla

Grupul distonic (15%) – tulburare de tonus asociata cu tulburari

de miscare

Grupul coreic (11%) – coreo-atetoza asociata cu distonii

Manifestari psihiatrice(10-20% ) :
 Labilitate emotionala
 Impulsivitate
 Dezinhibitie

4 categorii psihiatrice:
 Comportamentale
 Afective
 Sindrom schizofrenic
 Tulburari cognitive
Manifestari oftalmologice

Inele Kayser-Fleischer

 Depozite de Cu la nivelul membranei Descemet a corneei . Culoarea poate

varia de la verde-galbui la maro.

 Inelele se pot evidentia cu ochiul liber sau cu un oftalmoscop. Atunci cand

nu sunt vizibile necesita evaluare cu ajutorul unei lampi cu fanta sau prin
gonioscopie.

 Se regasesc la 90% din pacientii cu B.Wilson si la aproape toti pacientii cu

manifestari neurologice.

 Nu reprezinta un semn patognomonic al B Wilson in afara prezentei

manifestarilor neurologice.

 Poate aparea in afectiunile cronice biliare

Alte semne oftalmologice

 Sunflower cataracts - cataracta multicolor vizibila doar la

examinarea cu lampa cu diafragma

 Modificarile oftalmologice din B.Wilson nu afecteaza vederea.

 Alte modificari: strabism exotropic, nevrita optica, atrofie de disc

papilar
Manifestari musculoscheletale

 Osteoartrita
 Afectarea articulara apare frecvent dupa varsta de 20 de ani
 Osteocondrita dissecans, condromalacia patelara , condrocalcinoza

Hematologic si renal:

 Hemoliza intravasculara (10-15%)

 Urolitiaza
 Hematurie
DIAGNOSTIC Abordare
Prezenta: inelelor Kayser-Fleischer si nivele de ceruloplasmina <
20 mg/dl ceruloplasmin la un pacient cu semne si simptome
neurologice sugestive de B.Wilson
Cei cu inel Kayser-Fleischer nivelul de ceruloplasmina < 20 mg/dL
si excretia urinare de Cu/24 h >40 mcg/day stabileste
diagnosticul de B.Wilson la pacientii cu manifestari neurologice

 Pacient asimptomatic si lipsa inelelor Kayser-Fleischer:

-prezenta afectarii hepatice: depozite de Cu > 250
mg/g de tesut hepatic sau nivele scazute de ceruloplasmina
suficient pentru diagnostic .

Astfel absenta inelelor de la nivelul corneei, precum si lipsa

manifestarilor neurologice determina ca biopsia hepatica sa fie
esentiala in diagnosticul B.Wilson.
 Testare genetica: pentru screening familial. Exista peste
200 de mutatii ale genei ATP7B astfel testarea
pacientilor fara istoric familial nu este utila.
 Utila doar pentru screeningul familial

 Imagistica cerebrala: IRM cerebral mai sensibil ca TC in

evidentierea leziunilor precoce

 Imagistica abdominala - modificari nespecifice

 ECG hipertrofie ventriculara, modificare de faza

terminala, aritmii

 Detectia prin microscopie electronica a depozitelor de

Cu la nivelul lizozomilor hepatici- pentru stadiile
incipiente.

 Spectrofotometrie
Tratament

Principalele obiective:
 Utilizarea pe termen indefinit de chelatori de Cu
( penicilamine, trientine)

 Decompresia chirurgicala sau suntul

transjugular hepatic ( TIPS) pentru pacientii cu
varice esofagiene ce nu raspund la tratamentul
standard conservativ

 Transplantul hepatic- curativ

Alte terapii:
  Tratamentul cu chelatori de Cu la initierea acesteia pacientii
trebuie informati despre reactiile adverse

 Frecvent reactii adverse la penicilamine

La pacientii cu semne si simptome neurologice la care initierea terapiei

chelatoare agraveaza simptomatologia necesita scaderea
dozelor/oprirea tratamentului.

Biologic la cei tratati cu penicilamine: de verificat hemograma, biochimie,

sumar urina / biochimie urinara

O data cu progresia bolii apar modificarile acute

hepatice sau cronicizare leziunilor preexistente ->
afectare severa -> evaluare in vederea efectuarii
transplantului
Clasele terapeutice

Penicilaminele (Cuprimine, Depen)

 Penicilamina formeaza complexe solubile cu metalele excretate urinar. Terapia de prima intentie
inaintea aparitiei celor de generatie noua. Se administreaza impreuna cu piridoxina 25 mg, zilnic.
20% reactii adverse: lupus indus medicamentos ( rash si afectare articulara)
miastenie
agravarea manifestarilor neurologice ( aceste modificari impun schimbarea tratamentului)

Cei intoleranti la penicilamine -> trientine hydrochloride. Unii recomanda ca prima linie, dar in prezent nu exista
studii suficiente

Trientina(Syprine)

 Trientina induce cresterea excretiei de Cu la nivel urinar. Se foloseste la pacientii care nu tolereza
penicilaminele. Se administreaza in combinatie cu Zn

Zinc (Galzin)

 Zinc cofactor pt >70 enzime. Reprezinta terapie de intretinere la cei in tratament cu agenti chelatori
sau de prima intentie la cei asimptomatici.

Ammonium tetrathiomolybdate – chelator in curs de investigatie- actioneaza atat ca chelator de Cu

cat si prin scaderea absorbtiei GI.
Dupa ameliorarea biologica hepatica o data cu initierea terapiei chelatoare se recomanda folosirea
acetatului de Zinc pentru mentinerea unor nivele plasmatice scazute de Cu. Zn stimuleaza metalo-tionina- cu
rol de captare a atomilor de Cu de la nivel intestinal..

Daca agentii chelatori nu sunt eficienti si exista manifestari neurologice severe se poate incerca terapia cu
dimercaprol intramuscular.

Pacientii asimptomatici – in special cei evidentiati prin screening genetic sau cei cu modificari biologice sunt
tratati datorita riscului de aparitie a complicatiilor severe o data cu progresia bolii. Se poate opta atat pentru
penicilamine cat si pentru terapia cu Zn.

Transplantul hepatic
 PROGNOSTIC

 Necesitatea diagnosticarii precoce a pacientilor tineri si cu functie

hepatica afectata.

 Netratata, B. Wilson tinde sa progreseze catre forme severe, inclusiv deces.

 Detectia timpurie si tratamentul precoce – speranta de viata normala

 Complicatiile hepatice si neurologice datorate tratamentului de obicei raman

permanente -> incercarea de schimbare a agentilor chelatori o data cu aparitia
reactiilor adverse

Complicatii
1. Adams and Victor`s: Principles of Neurology, Tenth
Edition, by McGraw-Hill education, Section 1 Disorders of
Motility Ataxia anad Disorders of Cerebellar Functon,
Section 3 Disorders of the Special Senses 2014
2. Hal Blumenfeld Neuroanatomy through clinical cases
15

https://www.Medscape.com

REFERENCES