Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul

ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament

și monitorizare†
Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†
M. Dreyling1, M. Ghielmini2, S. Rule3, G. Salles4, U. Vitolo5 și M. Ladetto6, M. Ladettoni din
partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1
Department of Medicine III, University of Munich, Germania; 2Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Elveția;
3
Haematology, Peninsula School of Medicine, Plymouth, Marea Britanie; 4Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Service d’Hématologie &
Université Claude Bernard Lyon-1, Pierre-Benite, Franța; 5Haematology, University-Hospital Città della Salute e della Scienza, Torino; 6Divisione di Ematologia,
Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia

ghid de practică
incidență și epidemiologie re (Tabelul 1). Limfomul folicular de gradul 3A (cu cuiburi de
blaști) este considerat un limfom agresiv și este tratat ca atare

Limfoamele foliculare reprezintă al doilea subtip ca frecvență
al afecțiunilor maligne ale ganglionilor limfatici din Europa
Occidentală. Incidența anuală a acestei boli a crescut rapid
în ultimele decenii, de la 2–3/100 000 în anii 1950 până la
5/100 000 recent [1].
clinică
[2], în timp ce limfoamele foliculare de gradul 1, 2 și 3A trebuie
să fie tratate ca forme indolente [3]. Este recomandată revizu-
irea de către un expert în hemato-anatomo-patologie, în spe-
cial în cazul gradelor 3A sau 3B, dacă tiparul de infiltrare este
neobișnuit (zone difuze, chiar și cu celule mici).

diagnostic și anatomo-patologie/biologie stadializare și evaluarea riscurilor

moleculară
Diagnosticul trebuie să fie bazat pe examinarea unei piese
chirurgicale/a unei biopsii excizionale a ganglionilor limfatici.
Biopsiile cu ac gros trebuie să fie efectuate numai la pacienții
fără ganglioni limfatici accesibili (de exemplu, masă retrope-
ritoneală), ținând cont de faptul că este posibilă o heteroge-
nitate a LF, greu de apreciat la biopsia cu ac gros, și că poate
fi necesară repetarea biopsiei dacă materialul este insuficient.
Aspirațiile cu ac fin nu sunt adecvate pentru un diagnostic co-
rect.
Raportul histologic trebuie să comunice diagnosticul con-
form clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).
Gradarea biopsiilor din ganglionii limfatici este efectuată în
funcție de numărul de blaști/câmp microscopic de înaltă pute-
Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul bolii,
stadializarea inițială trebuie să fie efectuată în detaliu, în speci-
al în cazul proporției scăzute de pacienți cu stadii precoce I și
II (10–15%) (Tabelul 2). Investigațiile inițiale trebuie să inclu-
dă examinarea prin tomografie computerizată (CT) a gâtului,
toracelui, abdomenului și pelvisului și puncție- biopsie medu-
lară (Tabelul 3). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – CT
îmbunătățește precizia stadializării pentru localizările ganglio-
nare și extraganglionare și, din acest motiv, se recomandă pen-
tru stadializarea de rutină a LF [IV, C] [4]. Acest aspect este
deosebit de important pentru confirmarea stadiului I/II (loca-
lizat), înainte de radioterapie pe regiunea implicată.
Sunt necesare hemoleucogramă completă, biochimie serică
de rutină care să includă și lactat dehidrogenaza (LDH), de-

†
* Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Aprobat de ESMO Guidelines Committee: August 2002, ultima actualizare, august
Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. 2016. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior—Ann Oncol 2014;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org 25 (Suppl 3): iii76–82.

© The Author 2016. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă
rugăm contactați: journals.permissions@oup.com.

Journal of Radiotheraphy&Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 27 (Suplimentul 5): v83–v90, 2016. doi:10.1093/annonc/
mdw400.
Dreyling et al.

Tabelul 1 – Gradarea limfomului folicular (LF) Tabelul 3 – Algoritm diagnostic

Grad Descriere Istoric Simptome de tip B

1 ≤5 blaști/câmp microscopic de putere mare Examen fizic Ganglioni limfatici periferici, ficat, splină
2 6–15 blaști/câmp microscopic de putere mare Investigații de Hemoleucograma completă cu formulă leucoci-
3A >15 blaști/câmp microscopic de putere mare, laborator tară
centroblaști în amestec cu centrocite Opțional: FACS la sângele periferic, PCR pentru
3B > 15 blaști/câmp microscopic de putere mare, cuiburi rearanjările BCL-2, LDH, acid uric
formate exclusiv din blaști Electroforeză (opțional: fixare imună)
β2-microglobulină (FLIPI 2)
Serologie Hepatită B, C și serologie HIV
Investigații CT gât, torace, abdomen, pelvis
imagistice Recomandat: PET–CTa
Opțional: ecografie abdominală
Tabelul 2 – Clasificarea Ann Arbor
Măduva Histologie
Stadiu Aria de implicare osoasăb Citologie
Opțional: FACS, PCR pentru rearanjările BCL2
I (IE) O grupă ganglionară sau o regiune extralimfati-
Toxicitate Electrocardiogramă, ecografie cardiacă (înainte de
că (IE)
antracicline, TACS)
II (IIE) Două sau mai multe grupe ganglionare sau cel Clearance-ul creatininei
puțin o grupă ganglionară plus o regiune ex- Consiliere referitoare la funcția reproductivă pen-
tralimfatică (IIE) localizată de aceeași parte a tru pacienții tineri
diafragmului
a
Pentru a confirma boala localizată sau în caz de suspiciune de trans-
III (IIIE, IIIS) Grupe ganglionare sau structuri limfoide (de
formare.
exemplu, timus, inel Waldeyer) de-o parte și de b
În cazul în care este indicat clinic.
alta a diafragmului cu regiuni opționale extra-
FACS, selecționare celulară activată prin fluorescență (fluorescen-
ganglionare localizate (IIIE ) sau splenice (IIIS)
ce-activated cell sorting); PCR, reacție de polimerizare în lanț; LDH,
IV Afectare difuză sau diseminată a organelor extra-
lactat dehidrogenaza; FLIPI 2, Follicular Lymphoma International
limfatice
Prognostic Index (Indicele Internațional de Prognostic specific limfo-
A: niciun simptom. mului folicular) 2; HIV, virusul imunodeficienței umane; CT, tomo-
B: febră inexplicabilă >38ºC, transpirații nocturne abundente sau grafie computerizată; CT– PET, tomografie cu emisie de pozitroni-
scădere >10% din greutatea corporală în 6 luni tomografie computerizată; TACS, transplant autolog de celule stem.

terminarea nivelurilor de β-2 microglobulină 2 și acid uric,

precum și teste de screening pentru virusul imunodeficienței Tabelul 4 – Factori de risc din Indexul FLIPI (Follicular Lympho-
umane (HIV) și hepatita B (HBV) și C (HCV). Stadializarea ma-specific International Prognostic Index)
este efectuată conform sistemului Ann Arbor (Tabelul 2) cu Parametru Definiția factorilor de risc
menționarea bolii voluminoase (>7 cm) atunci când este cazul. FLIPI 1 FLIPI 2
În scop prognostic, a fost conceput Indicele Internațional de
Prognostic specific limfomului folicular (Follicular Lympho- Grupe ganglio- >4 grupe gangli- Diametrul pe lungime
ma-specific International Prognostic Index, FLIPI, Tabelul 4) nare onare limfatice al celui mai mare
[I, A] [6]. S-a sugerat un FLIPI 2 revizuit (care cuprinde β-2 mi- (definiție în ganglion limfatic
croglobulina, diametrul celui mai mare ganglion limfatic, im- [5]) >6 cm
plicarea măduvei osoase și nivelul de hemoglobină) care poate Vârstă >60 de ani >60 de ani
furniza mai multe informații despre supraviețuirea fără pro- Marker seric Creșterea LDH Creșterea β2-
gresia bolii (SFP) [7] pentru pacienții care necesită tratament. microglobulinei
Pe baza profilului extins de expresie genetică a biopsiei tu- Stadiu Avansat (III–IV Implicarea măduvei
morii, s-a putut observa o evoluție clinică mai favorabilă în ca- conform cla- osoase
zurile cu celule T infiltrative în comparație cu cazurile cu ma- sificării Ann
crofage nespecifice ca celule “spectator” [5]. Recent, s-a propus Arbor)
un scor de risc clinico-genetic (m7- FLIPI) pe baza statusului Hemoglobină <12 g/dl <12 g/dl
mutațional a 7 gene (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, 0-1 factori de risc, risc scăzut; 2 factori de risc, risc intermediar; 3-5
CREBBP și CARD11) [8]; cu toate acestea, în practica clinică factori de risc, risc înalt
de rutină nu s-a stabilit niciuna dintre aceste tehnici. În plus, LDH, lactat dehidrogenaza
mai multe studii recente de imunohistochimie au raportat date
 Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

Tabelul 5 – Criteriile pentru încărcătura tumorală crescută în LF

[Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

Parametru Criterii de încărcătură tumorală crescută

Ganglioni lim- Volum (>7 cm) sau 3 ganglioni limfatici în regi-

fatici uni distincte >3 cm
Splină Splenomegalie simptomatică
Complicație Compresia organelor din cauza tumorii, revărsa-
(potențială) tului pleural sau peritoneal
Markeri serici Creșterea LDH sau creșterea β2-microglobulinei
Prezentare cli- Simptome de tip B (vezi Tabelul 2)
nică

LDH, lactat dehidrogenaza.

contradictorii. Prin urmare, parametrii biologici sunt în curs

de cercetare pentru evaluarea prognosticului și nu sunt încă
adecvați pentru luarea unei decizii clinice [9]. Dacă este po-
sibil, materialul de biopsie suplimentar trebuie să fie păstrat
Figura 1. Algoritm terapeutic. R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, do-
proaspăt congelat pentru a permite pe viitor efectuarea even- xorubicină, vincristină și prednisolon; R-CVP, rituximab, ciclofosfamidă,
tuală de analize moleculare suplimentare. vincristină și prednisolon.

Tabelul 6. Chimioimunoterapia combinată în LF (linia întâi)

Studiu Nr. total de Perioada mediană Răspuns global Timp până la Supraviețuirea globală
pacienți de urmărire eșecul tratamentu-
lui (luni)

Marcus et al. [16] 159 53 de luni 81% 27 83% (4 ani)

R-CVP (P <0,0001) (P <0,0001) (P = 0,029)
Hiddemann et al. [17] 223 58 de luni 96% NR 90% (2 ani)
R-CHOP (P <0,001) (P = 0,0493)
Herold et al. [18] 105 48 de luni 92% NR 87% (4 ani)
R-CVP (P = 0,0009) (P <0,0001) (P = 0,0096)
Bachy et al. [19] 175 99 de luni 81% 66 79% (8 ani)
R-CHVP-IFN (P = 0,035) (P = 0,0004) (P = 0,076)
Rummel et al. [21] 139 34 de luni 93% NR 84% (4 ani)
BR
Federico et al. [22] 34 de luni 95% (3 ani)
R-CVP 178 88% 46% (3 ani)
R-CHOP 178 93% 62% (3 ani)
R-FM 178 91% 59% (3 ani)
+ menținere cu R
Vitolo et al. [23] 234 42 de luni 86% NR 89% (3 ani)
4× R-FND + 4× R
± menținere cu R

P, nivelurile de semnificație în comparație cu chimioterapia.

LF, limfom folicular; R-CVP, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, predniso-
lon; R-MCP, mitoxantronă, chlorambucil, prednison; R-CHVP-IFN, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, etopozid, prednison, interferon; BR,
bendamustină–rituximab; R-FM, rituximab, fludarabină și mitoxantronă; R-FND, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; NR, nu a fost atinsă.
Dreyling et al.

Tabelul 7. Recomandări privind urmărirea după finalul terapiei

Examinare Detalii Anul 1-2 Anul 3-5 Anul >5

Istoric Simptome de tip B La fiecare 3–4 luni De două ori pe an Anual

Examen fizic Particular: ganglioni limfatici perife- La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Anual
rici, ficat, splină
Investigații de labo- Hemogramă cu formulă leucocitară La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Anual
rator LDH
La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Dacă este suspectată progresia bolii
Investigații imagistice Ecografie abdominală De două ori pe an La fiecare 12 luni Dacă este suspectată progresia bolii
CT de gât, torace, abdomen, pelvis Opțional: 6-12 luni Opțional: 12-24 Dacă este suspectată progresia bolii
de luni

LDH, lactat dehidrogenaza; CT, tomografie computerizată.

plan de tratament
linia întâi
stadiul I–II. (Într-o proporție mică, aceea a pacienților cu
boală limitată), în stadiile I-II non-bulky, radioterapia (pe câm-
purile implicate, 24 Gy) este tratamentul preferat, cu potențial
curativ, în timp ce regimul cu 2 × 2 Gy este inferior și are doar
rol paliativ [II, B] [10]. În cazuri selecționate, poate fi luată în
discuție o supraveghere atentă sau administrarea de rituximab
în monoterapie pentru evitarea reacțiilor adverse ale radiote-
rapiei (de exemplu, la nivel cervical - sindrom sicca; hipotiro-
dism; la nivel abdominal - mucozită, supresie mieloablativă)
[11, 12].
La pacienții aflați în stadiile I-II de boală, cu mase tumorale
mari, cu elemente de prognostic clinic sau biologic nefavora-
bil sau când nu se poate administra radioterapia locală (de ex.
plâmâni, ficat), este indicată terapia sistemică [IV, B] [12].

stadiul III–IV
inducție: La majoritatea pacienților cu boală în stadiile
avansate III și IV, nu a fost stabilit încă un tratament curativ.
Deoarece evoluția naturală a bolii este caracterizată prin regre-
sii spontane în până la 10%-20% dintre cazuri și variază sem-
nificativ de la un caz la altul, terapia trebuie să fie inițiată nu-
mai după apariția simptomelor, cum sunt simptomele de tip
B, afectarea funcției hematopoietice, boala voluminoasă, com-
presia organelor vitale, ascita, revărsatul pleural sau progresia
rapidă a limfomului (Tabel 5) [I, A].
În trei studii randomizate, înaintea introducerii rituximab,
inițierea precoce a terapiei în cazul pacienților asimptomatici
Figura 2. Recomandări stabilite prin consens în afara studiilor clinice—
nu a determinat îmbunătățirea supraviețuirii specifice bolii sau încărcătură tumorală joasă
a supraviețuirii globale (SG) [13]. Inițierea precoce a rituximab
a determinat îmbunătățirea supraviețuirii fără progresia bolii
(SFP; 80% vs 48%, P <0,001, dar până în prezent nu s-a de- au confirmat îmbunătățirea răspunsului general, a SFP și a SG
terminat niciun beneficiu în supraviețuire [14], iar păstrarea la adăugarea rituximab la chimioterapie (Tabelul 6) [16–20].
beneficiului tratamentului de menținere cu rituximab în acest Dacă se urmărește obținerea remisiunii complete și a unei SFP
context pare îndoielnică [15]. Prin urmare, abordarea terapeu- îndelungate, trebuie să se utilizeze rituximab în combinație cu
tică actuală este bazată pe factorii clinici de risc, pe simptomele chimioterapie, de exemplu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubi-
și perspectiva pacientului (Figura 1). cină, vincristină și prednison) sau bendamustină [I, B] [17, 21].
Patru studii prospective cu terapie de linia întâi și două stu- Regimul CVP (ciclofosfamidă, vincristină și prednison) nu
dii cu terapie de salvare, precum și o meta-analiză sistematică este la fel de eficace ca aceste două regimuri cu privire la SFP,
 Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare
dar nu și la SG [22]. Nu se recomandă cicluri complete pe bază
de analogi purinici [FC (fludarabină și ciclofosfamidă) sau FM
(fludarabină și mitoxantronă)] din cauza toxicității hematolo-
gice crescute. Se recomandă în schimb chimioimunoterapie
asociată cu rituximab, cu eficacitate bună și toxicitate scăzută.
Aceasta reprezintă o alternativă pentru pacienții vârstnici [II,
B] [22, 23]. Dacă există dovezi (grad histologic 3B sau sem-
ne clinice de transformare) ale unui limfom agresiv, trebuie
să se administreze un regim pe bază de antracicline [rituxi-
mab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon
(R-CHOP)].
Monoterapia cu anticorpi (rituximab, radioimunoterapia)
sau clorambucil plus rituximab reprezintă alternative pentru
pacienții cu profil de risc scăzut sau cu contraindicații ale unei
chimioimunoterapii convenționale [ [III, B] [24, 25] [24, 25].
La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B, inclu-
zând purtătorii sănătoși (AgHBs negativ și anticorpi împotriva
antigenului central (core) pozitivi), administrarea profilactică
a medicației antivirale și monitorizarea periodică a ADN VHB
sunt ferm recomandate [I, A] [26].

Figura 3. Recomandări stabilite prin consens în afara studiilor clinice— Încărcătură tumorală crescută. R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, doxoru-
bicină, vincristină, prednisolon; R-CVP, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; BR, bendamustină–rituximab; RC, răspuns complet; RP, răspuns
parțial; TACS, transplant autolog de celule stem. aÎn funcție de vârsta biologică; bmai ales dacă există suspiciune de transformare; c70–90 mg/m2,
4–6 cicluri [42].
Dreyling et al.
consolidare/menținere
Terapia de menținere cu rituximab timp de 2 ani îmbunătățește
SFP (59% vs 43% după 6 ani, P <0,0001) [I, B] [27], în timp ce
o perioadă de menținere mai scurtă determină beneficii infe-
rioare [28].
Radioimunoterapia de consolidare prelungește și SFP după
chimioterapie, însă beneficiile acesteia par să fie inferioare
comparativ cu cele ale terapiei de menținere cu rituximab pe o
perioadă de 2 ani [II, B] [29, 30].
Terapia mieloablativă de consolidare urmată de transplant
autolog de celule stem (TACS) a prelungit SFP după chimiote-
rapie, dar beneficiile acesteia după terapia de inducție pe bază
de rituximab sunt minore și nu a fost observată SG [31]. Prin
urmare, această abordare nu este recomandată în terapia de li-
nia întâi a pacienților care au prezentat răspuns [I, D].
boala recidivată
La momentul recidivei, se recomandă ferm obținerea unei
noi biopsii în vederea excluderii transformării într-un limfom
agresiv. Poate fi util să se ghideze biopsia prin tomografie cu
emisie de pozitroni (PET).
Ca și la prezentarea inițială, observarea reprezintă o aborda-
re acceptată la pacienții asimptomatici cu o încărcătură tumo-
rală redusă.
Alegerea tratamentului de salvare depinde de eficacitatea re-
gimurilor anterioare. În recidivele precoce (<12–24 de luni),
trebuie să fie aleasă o schemă fără rezistență încrucișată (de
exemplu, bendamustină după CHOP sau invers). Alte opțiuni,
incluzând regimurile pe bază de fludarabină, pe bază de săruri
de platină sau pe bază de agenți alchilanți, ar putea fi, de ase-
menea, utile.
Dacă durata remisiunii este mai mare de 6-12 luni [IV, B]
sub schema anterioară pe bază de anticorpi, se recomandă aso-
cierea rituximabului.
Pe de altă parte, obinutuzumab a primit recent un aviz po-
zitiv pentru aprobare de către Agenția Europeană a Medica-
mentului pentru cazurile refractare la rituximab pe baza unei
îmbunătățiri a SFP comparativ cu bendamustina în monotera-
pie [I, B] [32].
Tabelul 8. Rezumatul recomandărilor
În stadiile localizate: radioterapie (24 Gy)
În stadiile avansate: tratamentul depinde de factorii de risc clinici,
simptome și perspectiva pacientului
Abordarea standard pentru cazurile avansate asimptomatice: supra-
veghere atentă
În cazurile simptomatice avansate:
Chimioimunoterapie combinată pentru remisiuni pe termen lung
Se recomandă terapie de menținere cu rituximab pentru consoli-
dare
Recidiva este adesea sensibilă la abordările convenționale
Transplantul autolog (și alogenic) ar trebui să fie luate în discuție
numai în caz de recidivă
Monoterapia (anticorpi, idelalisib) este adecvată, în special în reci-
divele ulterioare
În cazurile simptomatice cu încărcătură tumorală redusă
poate fi administrat rituximab în monoterapie.
Radioimunoterapia (90ytriu- ibritumomab-tiuxetan) repre-
zintă o abordare terapeutică eficace în special pentru pacienții
vârstnici cu comorbidități care nu sunt candidați pentru chi-
mioterapie [IV, B].
Terapia de menținere cu rituximab timp de până la 2 ani are
un profil favorabil al reacțiilor adverse și, conform unei meta-
analize sistematice, prelungește semnificativ SFP și SG în boala
recidivată chiar și după terapia de inducție pe bază de anticorpi
în cazul pacienților care nu au primit anticorpi ca terapie de
linia întâi [I, A] [33]. Nu a fost studiată utilizarea unei tera-
pii de menținere de linia a doua în contextul tratamentului de
menținere de linia întâi și, probabil, aceasta nu trebuie să fie
utilizată la pacienții care au prezentat o recidivă pe parcursul
primei perioade de menținere [IV, D].
Chimioterapia în doze mari plus TACS determină prelungi-
rea SFP și SG și trebuie să fie luate în considerare în special la
pacienții cu durate scurte ale primei remisiuni (<2-3 ani) după
regimurile pe bază de rituximab, care în mod obișnuit au un
rezultat mult mai nefavorabil pe termen lung, însă rolul acesto-
ra trebuie să fie redefinit în epoca rituximabului [I, B] [34–37].
O terapie de menținere ulterioară pe bază de rituximab poate
aduce unele ameliorări ale SFP [II, B] [38].
Tabelul 9. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adap-
tat după Infectious Diseases Society of America-United States Public
Health Service Grading Systema)
Niveluri de evidenţă
I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat,
cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare
sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomi-
zate bine efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o
suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică
mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor
studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experților
Grade de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţi-
al, puternic recomandat
B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un be-
neficiu clinic limitat, în general recomandat
C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește
riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…),
opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, nu este niciodată recomandata
a
Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [43].
 Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare
În cazul recidivelor ulterioare, monoterapia cu intenție pali-
ativă reprezintă singura opțiune [II, B]. Inhibitorul PI3K ide-
lalisib a fost înregistrat pentru LF dublu refractar pe baza unui
stuidu de fază II [39]. Analize recente sugerează un risc crescut
de mortalitate ca o consecință a morbidității pulmonare (pneu-
monii/pneumonite atipice), astfel încât este recomandată ferm
o profilaxie adecvată (cotrimoxazol/aciclovir). De asemenea,
se recomandă și monitorizarea anticorpilor pentru citomega-
lovirus.
La pacienții tineri selecționați cu risc înalt de recidive ulteri-
oare sau cu recidivă după TACS, poate fi luat în discuție trans-
plantul alogenic de celule stem în scop curativ (preferabil cu
doze reduse) în boala recidivată, în special la pacienții cu recă-
dere precoce și la cei cu boală refractară [IV, B] [36].
abordări inovative
În ultimii ani, abordări noi, printre care lenalidomidă–rituxi-
mab și inhibitori suplimentari ai căii de semnalizare a celulelor
de tip B s-au dovedit active în studiile de fază II, dar până în
prezent beneficiul acestora rămâne să fie confirmat în studii
randomizate de fază III. Combinația bortezomib–rituximab a
prezentat un beneficiu minor comparativ cu monoterapia cu
anticorpi [I, D].
evaluarea răspunsului
Trebuie să fie efectuate investigații imagistice adecvate la ju-
mătatea perioadei de chimioterapie și după finalizarea aceste-
ia. Pacienții cu răspuns insuficient (mai puțin decât răspuns
parțial [RP]) necesită reevaluare precoce în vederea tratamen-
tului de salvare. Pacienții cu RP îl pot transforma în răspuns
complet (RC) în tratamentul de menținere cu rituximab.
PET–CT după finalizarea perioadei de inducție cu chimio-
terapie a fost recomandată din motive de prognostic deoarece
persistența rezultatelor pozitive la PET (folosind scala adecvată
Deauville) identifică un grup redus (20%–25%) de pacienți cu
un prognostic nefavorabil [40], însă consecințele terapeutice
rămân nedefinite [II, B].
Analiza bolii minime reziduale (BMR) prin reacția de po-
limerizare în lanț la finalul tratamentului este un factor de
predicție independent al rezultatelor pe termen lung, însă nu
trebuie să orienteze strategiile terapeutice în afara studiilor cli-
nice.
medicina personalizată
Deoarece diferite abordări terapeutice pot determina răspun-
suri durabile la majoritatea pacienților, alegerea tratamentu-
lui optim se bazează în principal pe factorii clinici de risc, pe
simptomele și perspectiva pacientului (Figura 1). Tratamentele
adaptate pe baza PET și a BMR sunt utilizate în prezent în stu-
dii clinice, dar nu au intrat în practica clinică de rutină.
LF pediatric este o variantă a LF descris inițial la copii, dar
apare și la adulți. Acesta este caracterizat prin boală localiza-
tă, absența aberațiilor genei limfomului cu celule B (BCL) -2,
absența t(14;18), gradul III și o rată înaltă de proliferare. Acesta
prezintă o evoluție mult mai indolentă și trebuie să fie gestionat
mai puțin intens, de exemplu, numai prin terapie locală, în po-
fida trăsăturilor histologice mai agresive [41].
monitorizare, implicații, supraviețuire pe
termen lung
Recomandările minime sunt bazate mai degrabă pe opinii con-
sensuale decât pe dovezi (Tabelul 7):
• După radioterapie locală: istoric și examen fizic la fiecare
6 luni timp de 2 ani, ulterior o dată pe an (dacă este indicat
clinic)
• În urma (pe durata) tratamentului sistemic (continuu):
anamneză și examen fizic, la fiecare 3–4 luni timp de 2 ani, la
fiecare 6 luni încă 3 ani și, ulterior, o dată pe an [V, D].
• Hemoleucogramă și biochimie serică de rutină la fiecare
6 luni timp de 2 ani, apoi numai la nevoie pentru evaluarea
simptomelor suspecte.
• Evaluarea funcției tiroidiene la pacienții supuși iradierii cer-
vicale la 1 an, 2 ani și la 5 ani.
• Examinări minime radiologice sau ecografice la fiecare
6 luni timp de 2 ani și, apoi opțional, anual până la 5 ani.
Examinările CT regulate nu sunt obligatorii în afara studiilor
clinice, mai ales dacă poate fi efectuată ecografie abdomina-
lă. PET–CT nu trebuie să fie folosită pentru supraveghere.
• Screeningul BMR poate fi efectuat în cadrul studiilor clinice,
însă nu trebuie să orienteze strategiile terapeutice.
metodologie
Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în conformita-
te cu procedurile operaționale standard ale ESMO privitoare
la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică http://www.esmo.
org/Guidelines/ESMO-Guidelines-Methodology. Literatura re-
levantă de specialitate a fost selecționată de autorii experți. Fi-
gurile 2 și 3 conțin un rezumat al strategiilor de tratament re-
comandate din afara studiilor clinice, iar Tabelul 8 prezintă un
rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidență și gradele de
recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul pre-
zentat în Tabelul 9. Afirmațiile fără grade alocate au fost con-
siderate practică clinică standard pentru recidive ulterioare de
către experți și comitetul ESMO. Acest manuscris a fost supus
unui proces de revizuire anonimă.
conflict de interese
MD a raportat suport de cercetare instituțională din partea Cel-
gene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; onorarii pentru
speakeri din partea Bayer, Celgene, Gilead, Janssen și Roche;
comitete consultative pentru Bayer, Celgene, Gilead, Janssen,
Pfizer și Roche. MG a raportat onorarii din partea Roche,
Mundipharma, Gilead și Janssen. SRa raportat suport de cer-
cetare din partea Janssen, Roche și Celgene; comitete consul-
tative pentru Janssen, Gilead, Roche, AstraZeneca și Celgene;
onorarii pentru speakeri din partea Janssen, Celgene și Roche.
GS a raportat onorarii personale pentru comitete consulta-
tive sau participarea la întâlniri din partea Amgen, Celgene,
Gilead, Janssen, Mundipharma, Novartis și Roche; susținere
grant-uri din partea Roche. UV a raportat comitete consultati-
ve pentru Roche și Janssen; onorarii pentru prelegeri din par-
tea Roche, Janssen, Celgene, Takeda; desfășoară crecetări ca IP
global în studii multicentrice sponsorizate de către Roche și
Celgene. ML a raportat suport de cercetare instituțională din
Dreyling et al.
partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; ono-
rarii pentru speakeri din partea Bayer, Celgene, Gilead, Janssen
și Roche; comitete consultative pentru Bayer, Celgene, Gilead,
Janssen, Pfizer și Roche.
referințe
1. Mounier M, Bossard N, Remontet L et al. Changes in dynamics of excess mortality
rates and net survival after diagnosis of follicular lymphoma or diffuse large B-cell
lymphoma: comparison between European population-based data (EUROCARE-5).
Lancet Haematol 2015; 2: e481–e491.
2. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL):
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2015; 26(Suppl. 5): v116–v125.
3. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and
cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3.
Blood 2002; 99: 3806–3812.
4. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation,
staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma—the
Lugano Classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059–3068.
5. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma ba-
sed on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004;
351:2159–2169.
6. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic
index. Blood 2004; 104: 1258–1265.
7. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic
index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the internati-
onal follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: 4555–
4562.
8. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R et al. Integration of gene mutations in risk prognosti-
cation for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma:
a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-
based registry. Lancet Oncol 2015; 16: 1111–1122.
9. Sander B, de Jong D, Rosenwald A et al. The reliability of immunohistochemical
analysis of the tumor microenvironment in follicular lymphoma: a validation study from
the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. Haematologica 2014; 99:715–
725.
10. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients
with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet
Oncol 2014; 15: 457–463.
11. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L et al. Watchful waiting in low-tumor burden
follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol
2012; 30: 3848–3853.
12. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK et al. Effectiveness of first-line management strate-
gies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin
Oncol 2012; 30: 3368–3375.
13. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait po-
licy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-
Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516–522.
14. Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach
in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an
open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 424–435.
15. Kahl BS, Hong F, Williams ME et al. Rituximab extended schedule or re-treatment
trial for low-tumor burden follicular lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group
protocol e4402. J Clin Oncol 2014; 32: 3096–3102.
16. Marcus R, Imrie K, Solal-Céligny P et al. Phase III study of R-CVP compared with
cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously un-
treated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 4579–4586.
17. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added
to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone
(CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular
lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective rando-
mized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106:
3725–3732.
18. Herold M, Haas A, Srock S et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chloram-
bucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs
survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group
Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25:1986–1992.
19. Bachy E, Houot R, Morschhauser F et al. Long-term follow up of the FL2000 study
comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma.
Haematologica 2013; 98: 1107–1114.
20. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall
survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and
meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706–714.
21. Rummel M, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus
CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-
cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial.
Lancet 2013; 381: 1203–1210.
22. Federico M, Luminari S, Dondi A et al. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for
the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of
the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013;
31:1506–1513.
23. Vitolo U, Ladetto M, Boccomini C et al. Rituximab maintenance compared with obser-
vation after brief first-line R-FND chemoimmunotherapy with rituximab consolidation
in patients age older than 60 years with advanced follicular lymphoma: a phase III
randomized study by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013; 31: 3351–
3359.
24. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of patients with follicular
lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK
35/98. J Clin Oncol 2010; 28: 4480–4484.
25. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W et al. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as firstline
treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international
multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013; 31: 308–313.
26. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC et al. Randomized controlled trial of entecavir prophyla-
xis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma
and resolved hepatitis B. J Clin Oncol 2013; 31: 2765–2772.
27. Salles G, Seymour JF, Feugier P et al. Updated 6 year follow-up of the PRIMA study
confirms the benefit of 2-year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients
responding to frontline immunochemotherapy. Blood 2013; 122: abstr. 509.
28. Taverna CJ, Martinell G, Hitz F et al. Rituximab maintenance treatment for a maxi-
mum of 5 years in follicular lymphoma: results of the randomized phase III trial SAKK
35/03. Blood 2013; 122: abstr. 508.
29. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A et al. 90Yttrium-ibritumomab-tiuxetan conso-
lidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: upda-
ted results after a median follow-up of 7.3 years from the international, randomized,
phase III first-line indolent trial. J Clin Oncol 2013; 31:1977–1983.
30. Lopez-Guillermo A, Canales MA, Dlouhy I et al. A randomized phase II study compa-
ring consolidation with a single dose of 90y ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) (Z) vs.
maintenance with rituximab (R) for two years in patients with newly diagnosed folli-
cular lymphoma (FL) responding to R-CHOP. Preliminary results at 36 months from
randomization. Blood 2013; 122: abstr. 369.
31. Hiddemann W, Dreyling MH, Metzner B et al. Evaluation of myeloablative therapy
followed by autologous stem cell transplantation in first remission in patients with
advanced stage follicular lymphoma after initial immuno-chemotherapy (R-CHOP) or
chemotherapy alone: analysis of 940 patients treated in prospective randomized trials
of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2013;122: abstr.
419.
32. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus ben-
damustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin
lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3
trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1081–1093.
33. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G et al. Rituximab maintenance for the treatment of pa-
tients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of
randomized trials. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1799–1806.
34. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progression-free
survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the
randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918–3927.
35. Le Gouill S, De Guibert S, Planche L et al. Impact of the use of autologous stem cell
transplantation at first relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular
lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica
2011; 96: 1128–1135.
36. Montoto S, Corradini P, Dreyling M et al. Indications for hematopoietic stem cell trans-
plantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-
Lymphoma Working Party. Haematologica 2013; 98: 1014–1021.
37. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL et al. Early relapse of follicular lymphoma after ritu-
ximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines pa-
tients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin
Oncol 2015; 33: 2516–2522.
 Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare
38. Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C et al. Rituximab purging and/or maintenance
in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma:
a prospective randomized trial from the Lymphoma Working Party of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2013; 31: 1624–1630.
39. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relap-
sed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014; 370: 1008–1018.
40. Trotman J, Luminari S, Boussetta S et al. Prognostic value of PET-CT after firstline
therapy in patients with follicular lymphoma: a pooled analysis of central scan review
in three multicentre studies. Lancet Haematol 2014; 1: e17–e27.
41. Louissaint A, Jr, Ackerman AM, Dias-Santagata D et al. Pediatric-type nodal follicular
lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation
index and no BCL2 rearrangement. Blood 2012; 120: 2395–2404.
42. Cheson BD, Brugger W, Damaj G et al. Optimal use of bendamustine in hematologic
disorders: treatment recommendations from an international consensus panel—an
update. Leuk Lymphoma 2016; 57: 766–782.
43. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections
among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–
144.