PANCREASUL ENDOCRIN:

 INSULINA
 GLUCAGONUL
 SOMATOSTATINA
 AMILINA
 POLIPEPTIDUL PANCREATIC

Anatomie
Alcătuit din 2 tipuri de țesuturi:
1. Acini (secreția de sucuri digestive)
2. Insulele Langerhans (hormoni)
Insulele: aranjate în jurul unor capilare mici.

Tipuri de celule în insule:

Celule alfa Celule beta Celule delta Celule PP/ F
Glucagon  Insulina Somatostatina Polipeptidul
 Proinsulina pancreatic
 Peptidul C
 Amilina(PAIP=polipeptidul
amyloid al insulelor
pancreatice)
25% 60% 10% 5%

Între celule există intercomunicare, influențându-se una pe alta:

Comunicare umorală Comunicare intercelulară Comunicare neurală
 Circulația  Joncțiuni  SN:
centrifugă a gap/nexusuri;  Simpatic
sângelui prin  Joncțiuni strânse între  Parasimpatic
insule; celule;  Stimulii colinergici:
 Centru-periferie; stimulează secreția insulinei;
 Hormonii se  Stimuli adrenergici:
influențează  Beta-adrenergici:
reciproc. stimulează;
 Alfa-adrenergici:
inhibă.
 GENA INSULINEI
 Pe brațul scurt al crs 11;

 Etapele expresiei genei:

a. Transcripția cu formarea ARNm;
b. Translația ARNm cu sinteza
PREPROINSULINEI (formată din secvența
lider și domeniile B, C, A);
c. Preproinsulina, în RE rugos, îi este clivată
secvența lider, cu formarea PROINSULINEI
(formată din B, C, A);
d. În AG:
 Împachetarea proinsulinei;
 Crearea granulelor secretorii;
 Proteazele scindează domeniul C;
 Rămân lanțurile B, A, unite prin 2 punți
de sulf;
e. INSULINA:
1. Lanț A= 21 AA;
2. Lanț B=30 AA;
****asociată cu Zn;
Granulele secretorii conțin (toate 3 se
eliberează la stimulare);
 Insulină;
 Peptidul C;
 Proinsulină;

Insulina
 Secreția insulină-peptid C, în raport
de 1:1;
 Proinsulina: efect de 20 ori mai slab
 Ajunge prin circulația portal în ficat;
Peptidul C
 Nu se metabolizează în ficat;
Măsurătorile concentrațiilor de insulin în sângele
sistemic nu se corelează cantitativ cu secreția de
insulin, în timp ce măsurătorile peptidului C
  În ficat, 60% este eliminată corelează

 Este excretat prin urină

 În sânge circulă aproape în întregime în formă nelegată;
 Timpul de înjumătățire=6 minute, după 10-15 minute e eliminată din circulație;
 Un fragment insulinic se leagă de receptor, restul e degradat de INSULINAZĂ;

RECEPTORUL INSULINIC: heterotetramer

 2 subunități alfa: localizate în totalitate extracelular (glicozilate);
 2 subunități beta: traversează membrana (o porțiune intracelulară-activitate tirozin
kinazică și una extracelulară-glicozilată);

Este receptor asociat cu o enzimă.

Ulterior, insulina direcționează metabolismul
intracelular, către efectele dorite în cardul
metabolismului glucidic, lipidic și proteic.

Legarea insulinei la receptor;

Receptorul:
 Se autofosforilează;
 Fosforilează alte substraturi
intracelulare, la resturile lor de
tirozină.
Ținte: SUBSTRATURILE
RECEPTORULUI INSULINIC (SRI)
SRI-1, SRI-2, SRI-3, SRI-4, SHC= sunt proteine de andocare, adică de ele se leagă alte proteine
efectoare.
***1 moleculă de SRI activează multiple căi (de exemplu: SRI-1 are 8 tirozine cu motive specifice,
ce leagă proteine ,ce conțin domeniile -SH2 în principal)***
Receptorul insulinic prezintă omologie cu receptorul IGF sau FCA-1:
 Omologie: 50%, dar în regiunea tirozin kinazei-mai mult de 80%;
 C% înaltă a insulinei stimulează R FCA-1;
 C% înaltă a FCA-1 stimulează R insulinic;
 R FCA-1 acționează tot prin proteine SRI.
 CĂI DE SEMNALIZARE DECLANȘATE DE FOSFORILAREA TIROZINEI
I cale
1. Receptorul fosforilează SRI;
2. PI3K (fosfatidil inozitol 3
kinaza) se leagă de SRI
fosforilată;
3. PI3K fosforilează PIP2 și îl
transformă în PIP3;
4. PIP3 cu implicări ulterioare
în metabolismul glucidelor
și proteinelor
II cale III cale
1. R fosforilează SHC; Legarea de alte proteine ce
2. SHC declanșează calea de conțin –SH2, în afară de PI3K
semnalizare Ras;
3. Ras duce prin:
- Mitogen activated protein
kinase kinase(MEK);
- Mitogen activated protein
kinase(MAPK)
La o exprimare crescută a
genelor de creștere
MECANISMUL DE SECREȚIE A INSULINEI

1. Glucoza intră în celulă prin difuziune facilitată (GLUT-2), AA intră prin alți transportatori;
2. Glucoza intrată-suferă glicoliza (enzima reglatoare: glucokinaza)-apoi intră în ciclul Krebs;
3. Se fosforilează ADP cu formarea de ATP, cresc raporturile:
 ATP/ ADP
 NADH/NAD+
 NADPH/NADP+
4. Raporturile crescute duc la deschiderea canalului K ATP;
5. Scade conductanța membranei pentru K—celulele beta depolarizează;
6. Depolarizarea activează canalul de Ca2+ voltaj-dependent, crește Ca2+ intracelular;
7. Creșterea Ca2+ intracelular activează fenomenul Ca cheamă Ca;
8. Creșterea Ca2+ activează cascada fosforilării calmodulinei-Ca2+;
9. Are loc exocitoza, cu eliberarea insulinei din granulele secretorii.
REGLAREA SECREȚIEI DE INSULINĂ

Amplifică secreția de insulină Scad secreția de insulină

1. Creșterea glicemiei 1.Scăderea glicemiei
2. Creșterea concentrației sangvine a acizilor 2.postul alimentar
grași liberi
3. Creșterea concentrației sangvine a 3.somatostatina
aminoacizilor
4. Hormonii gastrointestinali: 4.Activitate alfa-adrenergică
- Gastrina
- Colecistokinina
- Secretina
- Peptidul gastric inhibitor
5. Glucagon, hormonul de creștere, cortizol 5.leptina
6. Stimularea parasimpatică: acetilcolina
7. Stimularea beta-adrenergică
8. Rezistența la insulină
9. Sulfonilureicele (gliburid, tulbotamidă)

- Glicemia a jeun: 80-90 mg/100 ml

- Rata secreției de insulină: 25 ng/min/kg (minimă)
- Activitatea fiziologică: minimă
Secreția de insulină (după creșterea glicemiei): 2 faze:
1. FAZA ACUTĂ
 Prima fază, în care concentrația insulinei crește de aproape 10 ori
 Durează 2-5 minute;
 Se eliberează insulina stocată în vezicule, în celulele beta din insulele Langerhans;
 Această rată nu se menține, insulina se înjumătățește după 5-10 minute;
 DZ tip I, II- lipsește faza acută.

2. FAZA A 2-A
 După 15 minute, insulina crește din nou și atinge platou după 2-3 ore;
 Rata secreției mai mare decât în prima;
 Durează atâta cât persistă hiperglicemia;
 Se eliberează atât insulina preformată din vezicule, cât și se activează sistemul enzimatic implicat în
sinteza și eliberarea unei cantități suplimentare de insulină
INFLUENȚA AMINOACIZILOR
 Cei mai eficienți: arginina și lizina;
 AA administrați în absența unei creșteri a valorii glicemiei: efect scăzut asupra insulinei;
 AA administrați în momentul când valorile glicemiei sunt crescute: secreția de insulină poate
fi dublată cu AA în exces;
AMINOACIZII SUNT UN PUTERNIC POTENȚATOR AL EFECTULUI GLUCOZEI DE
STIMULARE A SECREȚIEI DE INSULINĂ.
Insulina:
 Stimulează transportul AA în celule;
 Amplifică sinteza intracelulară de proteine;

HEXOZE TRANSPORTATE ÎN CELULELE BETA:

Hexoze metabolizate: Hexoze ce nu pot fi metabolizate:

 Glucoza  3-O-metilglucoza
 Galactoza  2-deoxiglucoza
 Manoza
Stimulează secreția de insulină Nu stimulează secreția de insulină

Stimulează ușor secreția de insulină:

- Cetoacizi mici:
1. Alfa-cetoizocaproatul;
2. Alfa-cetoglutaratul.

HORMONII GASTROINTESTINALI
 Gastrina;
 Colecistokinina;
 Peptidul gastric inhibitor

- Eliberați de TGI după ingestia alimentelor;

- Cresc secreția anticipată a insulinemiei (etapă pregătitoare pentru absorbția ulterioară a
glucozei și AA din alimente);
- Ei amplifică sensibilitatea răspunsului insulinic la creșterea glicemiei

În timpul zilei, necesarul energetic muscular e acoperit de acizi grași, nu glucoză (membrana
celulară a mușchilor are permeabilitate minimă pentru glucoză, în repaus). Dacă e stimulată de
insulină, permeabilitatea, captarea și utilizarea glucozei de către mușchi crește.
Insulina: 3 obiective principale:
 Ficatul
 Mușchii
 Țesutul adipos

Venele pancreatice trec în sistemul venos portal- toți hormonii secretați de pancreas trebuie să
traverseze ficatul înainte de a intra în circulația sistemică .
 Pentru insulină, ficatul:
 Țesut țintă;
 Situs major al degradării;

Pancreasul eliberează insulina, prin sângele venos

portal ajunge în ficat, în hepatocite, apoi în sângele
sistemic.
Insulina în sângele portal: de 3-4 ori mai mare
concentrația decât în sângele sistemic.

Ingestia de alimente (creșterea glicemiei, stimulare

neuronală, incretinele) duc la creșterea insulinei plasmatice:
La nivel hepatic creșterea insulinei influențează 4 procese metabolice:
1) Sinteza glicogenului;
2) Glicogenoliza;
3) Glicoliza;
4) Gluconeogeneza.

Când mușchii utilizează cantități mari de glucoză?

A. În timpul efortului fizic cu intensitate moderată sau crescută:
- Fibrele devin permeabile pentru glucoză, chiar și în absență de insulină;
- Permeabilitatea este un efect direct al procesului de contracție.

B. În primele câteva ore după masă:

- Glicemia e crescută;
- Pancreasul secretă multă insulină;
- Insulina induce transportul prompt al glucozei în celulele musculare.

După masă: mușchii nu sunt implicați în efort fizic imediat postprandial:

 Glucoza e transportată în cantități mari în celule;
 E depozitată sub formă de glicogen;
 Glicogenul: utilizat ulterior ca sursă de energie anaerobă;
 INSULINA STIMULEAZĂ CAPTAREA INTRAHEPATICĂ, DEPOZITAREA ȘI
UTILIZAREA GLUCOZEI

Efecte insulină (principale):

 Depozitarea intrahepatică a glucozei sub formă de glicogen (postprandial)
 Degradarea glicogenului (interprandial)
Mecanisme:

1. Inactivează fosforilaza hepatică (enzimă din glicogenoliză);

2. Crește captarea glucozei din sânge la nivel hepatic (potențarea glucokinazei- fosforilează
glucoza și o blochează temporar în celule, astfel aceasta nu poate părăsi prin membrane);
3. Stimulează glicogen sintaza;

Efect final: creșterea cantității de glicogen din ficat.

Efectele asupra metabolismului glucidic:
a. Sinteza de glicogen și glicogenoliza
Creșterea nivelului de insulină plasmatică:
Sinteza Degradarea
- Promovează - Scade
- Hepatocitele nu mai depozitează Gl-6-P - Diminuează activitatea glicogen
sub formă de glucoză, ci de glicogen; fosforilazei(o defosforilează și o inhibă)
- Insulina poate inhiba conversia - Inhibă glucozo-6-fosfataza(ce
gluconeogenică a transformă Gl-6-P în glucoză)
lactatului/piruvatului/aminoacizilor în
Gl-6-P;
- Activează glucokinaza;
- Activează glicogen sintaza; (prin
defosforilare)
 b. Glicoliza și gluconeogeneza
Glicoliza Gluconeogeneza
 Stimulează transformarea unei părți din  Scade utilizarea piruvatului și a altor
glucoză în piruvat molecule cu 3 atomi de C pentru
gluconeogeneză
 Inițiază transcrierea genei glucokinazei-  Inhibă activitatea unei serii de enzime:
enzimă ce fosforilează glucoza și - PEPCK;
inițiază glicoliza ei - Fructozo-1,6-bifosfataza;
- G6Paza;
 Crește activitatea piruvat kinazei,
fosfofructokinazei
 Stimulează șuntul monofosfat hexozei

 Stimulează piruvat dehidrogenaza (favorizează oxidarea piruvatului)

Influența asupra metabolismului lipidic

 Promovează stocarea grăsimilor;
 Inhibă oxidarea acizilor grași;

Mecanisme:
 Modificare covalentă;
 Modificare alosterică;
 Transcripție de gene;
Crește activitatea:
- Acetil CoA carboxilaza (primul pas în sinteza AG)-sinteza de malonil CoA;
- Sintaza acizilor grași;
- Crește sinteza unor apoproteine ambalate cu VLDL;
Insulina inhibă indirect degradarea AG:
Malonil CoA: inhibă activitatea CAT I (carnitin-acil-transferaza I)
Inhibarea oxidării grăsimilor ajută șuntarea AG la esterificarea ca TAG și depozitarea ca VLDL
sau picături lipidice. Hepatocitul eliberează ulterior aceste VLDL în vena hepatică. Țesutul muscular
și adipos preiau lipidele din VLDL și le stochează sau le oxidează pentru obținere de energie.

Efectele insulinei asupra metabolismului proteic

 Stimulează sinteza proteinelor;
 Reduce degradarea proteinelor
 Stimulează transportul AA în celule;
 Accelerează translația ARN mesager;
  Reduce rata gluconeogenezei în ficat;
Lipsa insulinei=depleție proteică și creșterea concentrației plasmatice de AA.

Prin urmare: insulina face ca ficatul să utilizeze preferențial carbohidrații.

EFECTUL INSULINEI ASURA MUȘCHIULUI

Insulina are 4 efecte majore:

1. Promovează absorbția de glucoză prin recrutarea de transportatori GLUT-4 la nivelul
membranei plasmatice;
2. Promovează sinteza glicogenului din glucoză, prin:
- Creșterea transcrierii hexokinazei;
- Activarea glicogen sintazei;
3. Promovează glicoliza și oxidarea carbohidraților, prin hexokinază, fosfofructokinază,
piruvat dehidrogenază;
4. Promovează sinteza proteinelor și inhibă degradarea lor.
EFECTUL INSULINEI ASUPRA ADIPOCITELOR

1. Promovează absorbția glucozei prin recrutarea de GLUT- la nivelul membranei

plasmatice;
2. Promovează glicoliza, ce duce la formarea alfa-glicerol fosfat și promovează conversia
piruvatului în AG (prin activarea piruvat dehidrogenazei și acetil CoA carboxilazei);
3. Promovează esterificarea alfa-glicerolului cu AG pentru a forma TAG (adipocitele îl
înmagazinează în picături de grăsime) + inhibă HSL: lipaza hormon sensibilă (ce desface
TAG);
4. Promovează sinteza LPL în adipocite
Adipocitul exportă LPL către suprafața celulei endoteliale, unde acționează asupra TAG
din VLDL și chilomicroni pentru a obține AG și glicerol. AG sunt absorbiți de
adipocitele din apropiere și îi esterifică pentru formarea de TAG.

 Insulina stimulează utilizarea glucozei, respectiv ea induce un mecansim de

cruțare a lipidelor;
 Factorii ce stimulează sinteza de AG:
- Glucoza intrată în celule: degradată cu formarea de piruvat, piruvatul transformat în
acetil CoA (substrat în sinteza AG);
- Cantitățile excesive de glucide= formarea cantități masive de ioni de citrat și izocitrat:
= ionii aceștia activează acetil CoA carboxilaza;
= enzimă necesară formării malonil-CoA
- AG sunt sintetizați în ficat și utilizați pentru sinteza TAG

Deficitul de insulină:

 Amplifică utilizarea lipidelor pentru producerea de energie;

 Determină lipoliza grăsimilor depozitate și eliberarea AG liberi;
 Determină creșterea concentrației plasmatice ale colesterolului și fosfolipidelor;
 Utilizarea excesivă a lipidelor în lipsa insulinei determină cetoză și acidoză (în circulație sunt în
concentrație mare, dar nu pot fi metabolizate de celule);

La nivelul creierului, insulina:

 Efect minim asupra captării de glucoză;
 Celulele cerebrale sunt permeabile pentru glucoză- o pot utiliza fără contribuția insulinei;
 Aceste celule utilizează ca substrat principal glucoza;
 Șocul hipoglicemic duce la:
- Iritabilitate nervoasă;
- Leșin;
- Convulsii;
- Comă.
 Hormonul de creștere și insulina acționează sinergic în stimularea creșterii, dar fiecare are funcții
diferite care îi diferențiază.

ROLUL principal al insulinei: controlul alternanței între metabolismul proteic și glucidic.

GLUCAGONUL
 Hiperglicemiant
  Celulele alfa
 Efecte asupra metabolismului glucozei:
1) Glicogenoliza +
2) Glcuoneogeneza hepatică +

Mecanism de acțiune:
1. Activează adenilat ciclaza din membrana celulelor hepatice;
2. Determină formarea de AMPc;
3. Activează proteina reglatoare a protein kinazei;
4. Se activează protein kinaza;
5. Ea activează kinaza fosforilazei b;
6. Transformă fosforilaza b în fosforilaza a;
7. Fosforilaza a stimulează degradarea glicogenului în glucozo-1-fosfat;
8. Glucozo-1-fosfat este ulterior defosforilat;
9. Glucoza este eliberată în celulele hepatice
Fiecare component al acestei cascade de reacții este produs în cantități mai mari decât precedentul.
Se produce deci, un mecanism puternic de amplificare: numai câteva micrograme de glucagon pot
determina dublarea nivelului glicemiei sau creșteri mai mari, intr-un interval de câteva minute.
Glucagonul:
 Inhibă sinteza glicogenului prin:
- Reducerea activității glucokinazei, glicogen-sintazei;
 Favorizează descompunerea glicogenului prin:
- Activarea Gl-6 fosfatazei și glicogen fosforilazei;
 Promovează gluconeogeneza:
- Crește transcrierea PEPCK, fructozo-1,6-bifosfatazei, Gl-6-fosfatazei
 Inhibă glicoliza și oxidarea carbohidraților prin:
- Reducerea activității glucokinazei, fosfofructokinazei, piruvat kinazei
 Inhibă activitatea acetil-CoA carboxilazei
 Stimulează indirect oxidarea grăsimilor (niveluri scăzute de malonil CoA scad inhibarea
CAT I)
La concentrații mari, glcuagonul:
 Amplifică forța cardiacă;
 Crește debitul sangvin în unele țesuturi, în special în rinichi;
 Stimulează secrețiile acide gastrice;
Reglarea secreției de glucagon:
 Creșterea glicemiei inhibă secreția;
 Nivelurile crescute de aminoacizi
plasmatici stimulează secreția de glucagon;
 Efortul fizic stimulează secreția de
glucagon;
 Somatostatina inhibă secreția de glucagon
și insulină- reduce capacitatea de
metabolizare a substanțelor nutritive
absorbite (ea are rolul de a prelungi
intervalul de timp în care substanțele
nutritive din alimente sunt absorbite în
circulație)

Țesuturile pot utiliza și proteine, lipide ca surse de energie în absența glucozei, dar avem țesuturi
glucodependente, ca:
  Creierul;
 Retina;
 Epiteliul germinal al gonadelor;
DIABET ZAHARAT
 Sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului glucidic, lipidic și proteic, determinat fie
de un deficit de secreție a insulinei, fie de o reducere a sensibilității țesuturilor la acțiunea
insulinei
 2 tipuri:
- Diabet-zaharat de tip I (insulino-dependent);
- Diabet-zaharat de tip II (non-insulino-dependent)-reducerea sensibilității țesuturilor la
insulină;

DZ de tip I:
- Din leziunile celulelor beta sau bolile ce afectează producția de insulină;
- Infecții virale, boli autoimune;
- 3 consecințe majore:
1) Creșterea glicemiei;
2) Amplificarea utilizării lipidelor pentru producerea de energie și pentru formarea
colesterolului la nivel hepatic
3) Depleția de proteine a organismului
Valori normale glicemie: 80-90 mg/100 ml sânge
În DZ tip I: 300-1200 mg/100 ml sânge
 Creșterea glicemiei conduce la pierderea glucozei prin urină;
 Creșterea determină deshidratare (diureză osmotică);
 Hiperglicemia persistentă cronică determină leziuni tisulare:
1) Neuropatie periferică
2) Disfuncția SN autonom;
3) Hipertensiune arterială
4) Riscuri de accident vascular cerebral, accident coronarian, retinopatie, cecitate, ischemie,
gangrenă a membrelor;
5) Ateroscleroza.
 Intensifică utilizarea lipidelor și induce acidoză metabolică
 Determină depleția proteinelor din organism (astenie, dar polifagie, pierdere în greutate)

DZ de tip II:
 Avem hiperinsulinemie (mecanism compensatoriu);
 Diminuarea sensibilității celulelor țintă la insulină=reistență la insulină;
 Sindrom metabolic:
 1. Obezitate (depundere de țesut adios în special la nivel abdominal)
2. Rezistență la insulină;
3. Hiperglicemie a jeun;
4. Dislipidemii: creșterea TAG, reducerea HDL-colesterolului
5. Hipertensiune arterială

Unele cauze ale rezistenței la insulină:

1) Obezitatea/supraponderabilitatea
2) Excesul de glucocorticoizi
3) Excesul de hormon de creștere
4) Sarcina, diabetul gestațional
5) Sindromul ovarelor polichistice
6) Lipodistrofia
7) Autoanticorpi împotriva receptorului insulinic
8) Mutații ale receptorului insulinic
9) Hemocromatoza (acumularea de fier în organism)