Propofol

alkilfenol - 2.3 diizopropofol foarte solubil n lipide i insolubil n ap

Propofol - Mecanisme de aciune

influeneaz funcia subunitii 1 a receptorului GABAA cu creterea transmisiei inhibitorii

inhibarea receptorului NMDA

Propofol - Farmacocinetic
Absorbie - administrare iv pt inducie i sedare moderat sau profund Distribuie - dup un model cu 2 sau 3 compartimente Onset - asemntor cu al thiopentalului Timpul de njumtire iniial la distribuie este de 2-8 minute.

Distribution Half-life (min)

Legare de proteine (%)

VdSS (l/kg)

Clearance
ml/kg/ min)

Elimination Half-life (h)

Propofol

24

98

210

2030

423

Propofol - Farmacocinetic
Metabolizare : hepatic prin conjugare la glucuronid i sulfat cu producerea unor compui hidrosolubili metabolii inactivi microzomii din intestin i rinichi se pare c formeaz propofol glucuronid

Eliminare :
excretai prin rinichi i 2% prin fecale clearance-ul propofolului depete fluxul sanguin hepatic, eliminare extrahepatic/extrarenal

Propofol - Farmacocinetic
Trezire rapid i efecte reziduale mai puine comparativ cu thiopental i ethomidat Se folosete n anestezia pt chirurgia de o zi Vrstnicii au un Vd mai micdoze mai mici la inducie Femeile necesit doze mai mari dect brbaii; se trezesc mai rapid

Propofol - Farmacocinetic
Ocazional inducia la propofol determin apariia unor fenomene excitatorii: Spasme musculare Micri spontane Micri tonico-clonice like Opistotonus Sughi

Propofol - Efecte
SNC efect hipnotic sedare i amnezie EEG : cretere iniial a ritmului alfa, urmat de aparitia de unde teta scade CBF scade ICP - la pacienii cu HIC CPP (<50 mmHg)meninerea unei TAm adecvat scade CPP conserv reactivitatea cerebral vascular la CO2 reduce CMRO2 efecte protective cerebrale reduce presiunea intraocular antipsihotic antiemetic efect convulsivant dependent de doz

Propofol - Efecte
Respiratorii apneea apare dup doza de inducie scade rspunsul ventilator la hipercapnie chiar i n doze subanestezice deprim rspunsul ventilator la hipoxie bronhodilataie la pacienii cu BPOC Scade reflexele de la nivelul CRS intubare fr relaxare

Propofol - Efecte
Cardiovasculare

scade tensiunea arterial hipotensiunea -mai mare dect cea indus de thiopental contracarat de manevrele de laringoscopie i intubaie hipotensiunea este mai accentuat la injectarea de doze mai mari, injectarea rapid i la vrstnici vasodilataie depresie miocardic reducerea activitii simpatice scade frecvena i debitul cardiac asistol vrste extreme sau n asociere cu medicaie cronotrop negativ scade rezistena vascular sistemic scade consumul de oxigen miocardic inhib funcia baroreceptorilor reduce rspunsul prin tahicardie la hipotensiune nu are efect direct pe funcia nodulului sinoatrial i atrioventricular sau asupra conducerii

Propofol - alte efecte

NU poteneaz blocarea neuromuscular NU determin hipertermie malign elibereaz histamin wheezing nu e contraindicat pacientului astmatic emulsia lipid poate determina agregarea trombocitelor solventul poate determina reacii anafilactice solventul propofolului este un excelent mediu de cultur efecte antiemetice la doze subhipnotice scade pruritul colestatic i cel produs de opiacee scade chemotaxia PMN prezint proprieti antioxidante prin fixarea radicalilor liberi

Propofol - Doze
Inducie 1-2,5 mg/kg IV

Meninere (hipnoz) Sedare

50-200 g/kg/min IV

25-100 g/kg/min IV

Etomidat

derivat imidazol D(+) pentiletil 1imidazol 5carboxisulfat numai izomerul D este activ ca hipnotic insolubil n ap

Etomidat - Mecanism de aciune:

probabil acioneaz pe receptorul GABAA

Etomidat - Farmacocinetic
Cinetica etomidatului este descris de un model cu 3 compartimente Medicamentele care afecteaz fluxul sanguin hepatic altereaz eliminarea etomidatului. Redistribuia este mecanismul dispariiei efectului etomidatului, iar disfuncia hepatic nu altereaz semnificativ recuperarea Legare de proteinele plasmatice de 75% Metabolizare hepatic la metabolii inactivi hidroliz dealkilare Eliminare: 2% din medicament este excretat nemodificat metaboliii excretai rinichi (85% ) bil (13%).

Etomidat - Farmacocinetic

Drug Name

Distribution Half-life (min) 24

Legare de proteine (%) 75

VdSS (l/kg)

Clearance (ml/kg/min) 1825

Elimination Half-life (h) 2.95.3

Etomidate

2.54.5

Etomidat - Doze
Inducie 0,2-0,6 mg/kg IV

Meninere

10 g/kg/min IV cu N2O i opioide

Sedare

5-8 g/kg/min IV

Etomidat - Efecte

SNC
Hipnoz NU are aciune analgetic reduce fluxul sanguin cerebral (cu 34%) reduce CMRO2 (cu 45%) fara alterarea TAm presiunea de perfuzie cerebral este meninut sau crescut scade presiunea intracerebral (cu pn la 50%) scade presiunea intraocular determin modificarea EEG similar barbituricelor scade latena i amplitudinea potenialelor evocate somatosenzorial are efect anticonvulsivant

Etomidat - Efecte
Respiratorii efect minim deprim rspunsul ventilator la CO2 nu induce eliberare de histamin Cardivasculare efect minim scade consumul de oxigen miocardic nu are efecte simpatomimetice nu are aciune pe baroreceptori

Etomidat - Efecte
Endocrine Determin supresie adrenocortical prin inhibiia reversibil dependent de doz a enzimelor:
11hidroxilaza (convertete 11deoxicortizol la cortizol) efect minor pe 17hidroxilaza (convertete pregnenolon la 17hidroxipregnenolon)

Creste ACTH
Alte efecte grea, vom, durere la injectare, mioclonii, sughi poteneaz efectul blocanilor neuromusculari solventul (propilen glicol) poate produce hemoliz NU induce atacuri de porfirie

Etomidat - Utilizare
La pacienii cu boal cardiovascular ci aeriene reactive hipertensiune intracranian

NU este recomandat pentru sedare prelungit datorit inhibiiei sintezei hormonilor corticosteroizi i mineralocorticoizi

Ketamina
derivat de fenciclidin (angel dust)
2 izomeri optici S(+) i R(-) n amestec racemic izomerul S este mai potent

Ketamina - Mecanisme de aciune

blocarea situsului activ al receptorului NMDA efecte anestezice ca i o parte din efectele analgetice ale ketaminei enantiomerul S are activitate pe receptorul opioid k efecte analgetice interaciunea cu receptorul opioid reaciile disforice de la trezire interaciune cu receptorii muscarinici, serotoninici

Ketamina - Farmacocinetic
de 5-10 ori mai solubil n lipide ca thiopentalul volumul de distribuie mare distribuia n plasm respect un model cu dou compartimente metaboliii sunt solubili n ap eliminare urinar norketamina are 20-30% din activitatea ketaminei

Metabolism Ketamin N-metilare Norketamin

Hidroxilare

Hidroxinorketamin

Ketamina - Farmacocinetic

Drug Name

Distributio n Half-life (min) 1116

Legare de proteine (%) 12

VdSS Clearance Elimination (l/kg Half-life (h) ) (ml/kg /min) 2,53,5 1217 24

Ketamina

Ketamina - Doze
Inducia anesteziei 0,5-2 mg/kg IV 4-6 mg/kg IM Meninerea anesteziei 0,5-1 mg/kg IV 15-45 g/kg/min IV 30-90 g/kg/min IV

cu 50% N2O cu 50-70% N2O fr N2O

Sedare i analgezie 0,2-0.8 mg/kg IV 2-4 mg/kg IM

Mecanismele anesteziei disociative

deprim selectiv funcia neuronal n ariile asociative ale cortexului i n talamus
stimuleaz simultan anumite pri ale sistemului limbic, inclusiv hipocampul deprim transmiterea impulsurilor n formaiunea reticulat median

Ketamina - Efecte
SNC anestezie disociativ amnezie analgezie midriaz, nistagmus, lacrimaie, salivaie, creterea tonusului muscular efect excitator al SNC - pe EEG - dezvolt activitate cu unde teta i activitate petit mal in hipocamp. crete fluxul sanguin cerebral crete presiunea intracranian crete CMRO2 rspunsul cerebrovascular la CO2 este pstrat crete presiunea intraocular poate declana convulsii crete amplitudinea potenialelor evocate somatosenzitiv comaruri, experiene extracorporale, iluzii, euforie, confuzie, fric la trezirea din anestezie

Ketamina - Efecte
Respirator efecte minime nu altereaz rspunsul ventilator la hipercapnie scdere tranzitorie a minut ventilaiei administrarea bolus a dozei anestezice relaxeaz musculatura bronic dup

nu determin eliberare de histamin

crete salivaia n special la copii

Ketamina - Efecte
Cardiovascular crete tensiunea arterial crete alura ventricular crete debitul cardiac crete rezistena vascular sistemic crete consumul de oxigen miocardic

Mecanismele efectelor cardiovasculare

inhibarea funciei baroreceptorilor receptorii NMDA din tractul solitar prin efect pe

eliberarea de noradrenalin din neuronii simpatici inhibarea reabsorbiei intraneurale de catecolamine inhibarea reabsorbiei extraneurale de norepinefrin

Indicaii
Sunt candidaii majori la administrarea de ketamin

pacienii cu ASA IV boli respiratorii (boal bronhospastic) boli cardiovasculare (tamponad, pericardite restrictive, boli congenitale) pacienii cu hemodinamic compromis (hipovolemie cardiomiopatie, traumatisme, soc septic)

Contraindicaii
pacienii cu mase intracraniene datorit creterii presiuni intracraniene pacienii cu boal cardiac ischemic datorit creterii consumului de oxigen miocardic

pacienii cu anevrisme datorit creterii presiunii arteriale

pacienii cu boli psihice

PARTICULARITI

Particulariti la pacientul vrstnic

Modificri de distribuie scade masa corporal (lean body mass) scade apa total crete volumul esutului adipos scade albumina crete glicoproteina acid Modificri de metabolism hepatic scade masa hepatic scade fluxul sanguin hepatic scade activitatea sistemului oxidativ microzomal Modificri al excreiei renale scade rata de filtrare glomerular scade capacitatea de concentrare scade secreia tubular

Particulariti la pacientul vrstnic

Thiopental volum de distribuie iniial mai sczut depresie cardiovascular mai pronunat Popofol crete sensibilitatea la propofol echilibrare mai rapid cu compartimentul periferic clearance-ul este sczut Benzodiazepine crete volumul de distribuie crete timpul de eliminare Etomidat volum de distribuie iniial mai sczut stabilitate hemodinamic

Particulariti la gravide
crete debitul cardiac crete volumul sanguin cu aproximativ 1500 ml

scade rezistena vascular sistemic

crete fluxul sanguin renal i filtrarea glomerular

Particulariti la gravide Raport feto-placentar

Raport feto-placentar Tiopental Ketamina Etomidat Propofol 0,7-1 1 0,58 0,7 Doza de inducie (mg/kg) 4 1 0,2-0,3 2,5

NECESARUL DE SEDARE N ICU

meninerea n mod curent a pacienilor n stare de stupor farmacologic profund sau inconstien consecutive sedrii nu este benefic ajustarea prin scderea dozelor de sedative cu pstrarea strii de contien a pacienilor este important pentru: reducerea mortalitii scurtarea perioadei de ventilaie mecanic scurtarea perioadei de internare n unitatea de terapie intensiv ajut la susinerea independenei pacientului prevenia i intervenia precoce n cazul apariiei deteriorrii neurologice

NECESARUL DE SEDARE N ICU

conceptului de status interactiv pt pacientul internat n ICU reevaluarea farmacologic a medicamentelor reevaluarea algoritmilor de dozare, cilor i modului de administrare scale de sedare adecvate revizuite profunzimea ct i durata sedrii punerea foarte clar a accentului pe regimurile lowdose administrate continuu sau alternativ cu perioade de non-sedare (trezire) folosirea unei scheme de titrare -cea mai mic doz necesar atingerii unui status comportamental confortabil i controlat

Tratamentul farmacologic pt sedare presupune analgezie anxioliza efect antipsihotic o combinare a acestora Alegerea medicamentului narcoticele benzodiazepinele barbituricele propofolul neurolepticele agentii alfa2-adrenergici Este recomandata utilizarea agenilor cu aciune scurt Se vor lua n considerare reversibilitatea interaciunile medicamentoase costul terapiei

Scala de sedare Ramsay

- concentrat n principal pe pacientul post-chirugie cardiac - d o mai mare importan nivelurilor profunde de sedare NIVEL 1 2 RSPUNS Anxios, agitat, nelinitit Cooperant, orientat, linitit

3
4 5 6

Rspunde numai la comenzi

Adormit, rspunde prompt la stimuli Adormit,rspunde greu la stimuli Nu rspunde la stimuli

Monitorizarea sedrii
Instrumentele recente de evaluare includ: Scala Riker de Sedare-Agitaie (SAS, 1999)
-are 7 niveluri -acord scoruri n funcie de starea de contiena si de agitatie a pacientului

Scala de evaluare a activitii motorii (MAAS, 1999)

-adaptat dup SAS -folosete 6 parametrii care descriu comportamentul motor al pacientului la stimulare

Scala Richmond de Agitaie-Sedare (RASS, 2002)

Scala de agitare-sedare Richmond (RASS)

SCOR +4 +3 RSPUNS Combativ Foarte agitat DESCRIERE Foarte combativ sau violent; pericol pt echipa medical Trage de catetere, drenuri sau are comportament agresiv vis-a vis de echipa medical Miscri haotice/ lupt cu ventilatorul

+2

Agitat

+1
0 -1 -2 -3 -4 -5

Nelinitit
Alert i calm Somnolent Sedare uoar Sedare moderat Sedare profund Neresponsiv

Anxios, dar nu violent

Alternare de stare vigil (>10 secunde) cu stare somnolent Alternare de stare vigil (<10 secunde) cu stare somnolent Nu deschide ochii dar rspunde la stimuli verbali Rspunde doar la stimuli durerosi Nu rspunde la stimuli verbali sau dureroi

Monitorizarea sedrii

Scala de adaptare la mediul de terapie intensiv (ATICE) - masoar sedarea i tolerana Scala Avripas -are patru componente : agitaie, vigilen, ritm
cardiac i respiraie

Monitorizarea sedrii
Scala RASS a fost validat pentru capacitatea de a detecta schimbrile strii de sedare timp de mai multe zile consecutiv.

Instrumente bi-domeniu: Scala Vancouver de interaciune i calm (VICS) Instrumentul de evaluare a sedrii Minnesota (MSAT).

Monitorizarea sedrii
Instrumentul de ngrijire pentru Comunicare a Sedrii (NICS)
scala simetric cu 7 niveluri (de la +3 agitat periculos la -3 profund sedat ) intuitiv uor de folosit uor de nregistrat o masur clinic relevant a sedrii i agitaiei un grad nalt de siguran n inter-evaluare (ICC = 0,945)

Monitorizarea sedrii
Ghidurile de sedare publicate descurajeaz n mod deosebit folosirea raspunsului hemodinamic (AV, TA) ca marker al sedrii,ci schimbrile n funcia electric cerebral. Monitoarele neurologice: -au originea n electroencefalograma brut -sunt variante ale EEG cu semnal procesat - monitorul cu indice bispectral (BIS).

Indexul bispectral (BIS)

BIS preia datele EEG de la cortexul frontal prin

intermediul unui plasture cu doi electrozi i generalizeaz fenomenul electric la o stare global. Utilizeaz o scal de la 0 la 100 100 =starea de trezire complet 60 = pragul fundamental stabilit de analiz brevetat <60 = mare probabilitate de inconstien 0 = linia izoelectric EEG 40-60 = anestezie general 60-75 = sedare BIS este cel mai bine folosit cand se administreaz un anestezic barbituric cu durata scurt de aciune (tiopental) sau unul barbituric-like (propofol) pe care se bazeaz algoritmul EEG procesat.

Limitarea folosirii BIS ca un monitor al sedrii n ICU

benzodiazepinele, narcoticele sau alte clase de sedative influeneaz diferit EEG, i BIS nu este programat s interpreteze prea bine aceste modificri benzodiazepinele determin o cretere a frecvenei EEG dup doze mici sau moderate, nu o ncetinire, aa cum determin propofolul narcoticele pot avea un efect marcant asupra statusului anxios al pacientului fr modificarea EEG combinaia farmacoterapic face dificil utilizarea scorului BIS incapacitatea aparatului de a elimina artefactul de semnal electromiografic (EMG) provenit de la muchiul frontal situat dedesubtul plasturelui cu electrozi, care bruiaz semnalul de intrare EEG i altereaz credibilitatea rezultatului numeric n condiiile unei stri farmacologice de non-paralizie.

Bibliografie
Anesthesia (Fifth Edition) Edited By Ronald D. Miller
Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice(Second Edition) By Robert K. Stoelting, M.D. Clinical Anesthesia (Fourth Edition) Edited by G. Euard Morgan, Jr., M.D., Maged S.Mikhail, M.D., and Michael J. Murray, M.D.

Clinical Anesthesia (Thirth Edition) Edited by Paul G. Barash, M.D., Bruce F. Cullen, M.D., and Robert K. Stoelting, M.D. with 100 Contributors
Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition) ESA Refresher Course Lectures Nice 2002 ESA Refresher Course Lectures Gothenburg 2001

V mulumesc!