Ficatul gras non-alcoolic

Adela Țurcanu
 Ficatul gras nonalcoolic
Ficatul gras non-alcoolic, include entități clinico-morfologice și
evolutiv diferite, care au la bază steatoza hepatică
macroveziculară și absența consumului de alcool.
Epidemiologia Ficat gras nonalcoolic

după USG: – 20-30%

Europa, 17-46% SUA,
15%-Orientul Mijlociu
histologic: 15-25%
FGNA
in grupul de risc: 90-
95% (obezitate), 50-75%
(DZ tip II), 50% -
dislipidemii

6.3%-51% FGNA în populația generală

Ficat gras nonalcoolic primar

Diabet
70% zaharat tip II

90-
Obezitatea
95%

50% Dislipidemia
 Nutrienții în FGNA
Profilul nutrițional al pacientului cu NASH:
• Consum excesiv de carbohidrați
• Aport redus de proteină
• Consum redus de acizi grași polinesaturați și sporit de grăsimi saturate
NASH • Aport redus de zinc
Supra - consumul de fructoză (industrială, folosită ca
îndulcitor) sporește nivelul de TG și scade HDL, induce
activarea PGC-1b, SREBP-1c, ChREBP, factori de transcripție
PASH
Ficat ASH
implicați in lipogeneza, care ulterior vor spori lipogeneza de
novo, favorizând steatoza hepatică.

gras Grăsimile saturate – trans-acizii (hidrogenare industrială, care

sporește termenul de valabilitate, deseori produse din deșeuri
din benzinării) induc apoptoza hepatocitară prin activarea
TASH DASH PGC-1b și SREBP)

PGC-1b - peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator, SREBP-1c- sterol regulatory element binding protein 1c, ChREBP -carbohydrate response element binding protein
 Ficat gras nonalcoolic secundar
• Alcoolul Medicamentele:
• Hepatita cronica virala C • Corticosteroizii
• Glicogenozele • Amiodarona
• Boala Wilson • Diltiazem
• Celiachia • Antiretrovirale
• Nutritia parenterala • Analogi nucleozidici
• Foamea si casexie • Valproatul de sodium
• Scaderea brusca a masei corporale • Tetraciclina
• Malnutritie proteica • Estrogeni
• Boli inflamatorii intestinale • Tamoxifen
• Steatoza acuta in sarcina • Citostatice
• Deficiența sistemică de carnitină • Hidrazina
• Galactozemia Toxine
• Homocistinuria • Fosforul
• Tirozinemia • Pesticide
• Abetalipoproteinemia • Solventii organici
• Anemia severă • Metale (cromați, fosfor, taliu,
• Proceduri chirurgicale (rezecție extinsă de intestin saruri de bariu)
subțire, bypass gastric, bypass jejunoileal, derivații • Substanțe petrochimice
biliopancreatice)
 Patogeneza FGNA

Insulina, la nivelul Steatoza se instalează Steatohepatita Fibroza hepatică va fi

ficatului stimulează când cantitatea de apare ca urmare a rezultată din activarea
sinteza acizilor grași, acizi grași liberi (ce depozitării lipidelor și proliferarea celulelor
provin din absorbția
inhibă oxidarea intestinului subțire, din
în hepatocite, cu stelate în spațiul
mitocondrială a țesutul adipos sau din inducerea reacției subendotelial Disse,
acizilor grași, sinteza endogenă) inflamatorii cu secreție
blochează eliberarea depășește capacitatea (datorată activării consecutivă de
trigliceridelor din de oxidare citochinelor) și componente ale
hepatocite, prin mitocondrială inițierea matricii extracelulare
creșterea degradării hepatică. Acumularea fibrogenezei. (colagen I, III). Acest
în exces de lipide în
intracelulare a VLDL ficat, începe când
Perturbarea proces este stimulat
și apolipoproteinei metabolismul acizilor peroxidării lipidelor, de citochine,
B-100 si blochează grași este orientat mult inducția citochinelor angiotensină, alterările
exocitoza veziculelor spre lipogeneză decât și inducția ligandului matricii extracelulare,
cu VLDL. lipoliză. Fas – favorizează factorii de creștere și
steatohepatita. steresul oxidativ.
 Mecanisme patogenetice FGNA
Insulinorezistența duce la diminuarea
lipolizei, iar hiperinsulinemia determină
lipogeneza de novo, condiții care ulterior
implică eflux de acizi grași nesaturați din
țesutul adipos către ficat (via vena portă).
Citokinele sunt celule proinflamatorii care în
mod normal sunt absente sau în cantități mici în
țesuturi.
TNF alfa (nivelul căruia este proporțional cu volumul
grăsimei corporale), care mediază încărcarea grasă a
ficatului și evoluția către insuficiență hepatică.
Adionectina este secretată de adippocite în prporție
inversă cu indicele de masă corporală, fiind inhibitor
puternic al TNFalfa. Aceasta scade în obezitate, DZ,
SM, insulinorezistență.
Leptina este un hormon al sațietății derivat din
adipocite, care controlează aportul alimentar.
Obezitatea se asociază cu rezistență relativă la
leptină, în ser fiind sporită.
Acizii grași nesaturați, duc la apariția
rezistenței la insulină, la apariția inflamației și a
stresului oxidativ, care la rândul lor determină
distrucții hepatice. Acizii grași liberi sunt liganzi
endogeni pentru receptorii peroxizomali.
Peroxizomii realizează oxidarea acizilor grași
liberi cu lanțuri lungi. Rezultă specii active de
oxigen (hidrogen peroxid și superoxid) dar și
acizi grași dicarboxilici, aceștia fiind toxici
mitocondriali, ducând la apoptoză și necroză
Susceptibilitatea genetică în apariția
steatohepatitei, este explicată prin
prezența enzimei 1 1 beta hidroxisteroid
dehidrogenază de tip 1, care este
implicată în controlul glucocorticoizilor din
țesutul adipos ducând la apariția
fenotipului de obezitate centrală.
Madhusudana Girija Sanal The blind men ‘see’ the elephant-the many faces of fatty liver disease World J Gastroenterol. Feb 14, 2008; 14(6): 831-844
FGNA si DZ tip 2
 SHNA si riscul cardiovascular
Factorii principali în dezvoltarea evenimentelor CV la
pacienții cu steatoză hepatică
• obezitatea viscerală prin intermediul triggerilor proinflamatori,
care eliberează în circulația sistemică mediatori proinflamatori
de la nivelul inflamației și steatozei hepatice;
• rezistența la insulină ce determină un ansamblu de modificări
la nivel vascular: disfuncție endotelială, modificări de
conformație ale matricei extracelulare, proliferare celulară,
modificări ale receptorului ce determină captarea LDL –
colesterolului determinând scăderea clearance -ului LDL;
• ateroscleroza -prin intermediul proteinei C reactive, care
eliberează o cantitate mai mare de inhibitor 1 al activatorului
plasminogenului și de receptori de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale;
• anomalii de coagulare
 Steatoza hepatica și Sl Metabolic
Criteriile Slui Metabolic (Federația Internațională de Diabet)
Circumferinţa taliei ≥94 cm pentru bărbaţi şi ≥80 cm pentru femei,
+ oricare 2 din următoarele:
• trigliceride >150 mg/dl (1,7 mmol/l) sau persoane ce urmează
tratament pentru această dislipidemie
• scăderea nivelului HDL-colesterolului <40 mg/dl (1,03 mmol/l)
pentru bărbaţi, <50 mg/dl (1,29 mmol/l) pentru femei, sau
persoane ce urmează tratament pentru această dislipidemie
• hipertensiune arterială: ≥130 mmHg TA sist sau ≥85 mmHg TA
diast. sau persoane ce urmează tratament pentru
hipertensiunea diagnosticată anterior
• valori ale glicemiei a jeun >5,6 mmol/l sau diabet zaharat tip 2
diagnosticat anterior
IMC actual?
 Scoruri de pronostic în FGNA
Scorul NAFLD Fibrosis Score pentru Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model
determinarea fibrozei hepatice Assessment for Insulin Resistance) se
formula: calculeatză după formula:
• NAFLD Fibrosis Score = -1,675 + 0,037xVîrsta
(ani) + 0,094xIMC (kg/m2) + 1,13xDiabet • HOMA-IR = [glicemia a jeun (mmol/l) x
zaharat/hiperglicemie (prezente=1, absente=0) + insulinemia (mkU/ml)] / 22,5
0,99x(raport AST/ALT) – 0,013xtrombocite
(x109/l) – 0,66xalbumina (g/l) Interpretare :
HOMA-IR >2 – insulinorezistenţă /
http://nafldscore.com Scorul ≥5 indică un risc mare de NASH şi
fibroză
Interpretare:
• < -1,455 – fibroză uşoară
• > 0,676 – fibroză avansată
• -1,455 – 0,676 – rezultat intermediar
 Elemente clinice FGNA
• Steatoza hepatică: maladie benignă, asimptomatică,
poate întruni criteriile sindromului metabolic,
• Steatohepatita nonalcoolică – poate evolua
asimptomatic, sau cu simptome scunde non-specifice,
însoțită de abnormalități biochimice
• Ciroza hepatică – manifestată prin simptome ale
hipertensiunei portale, cu/fără complicații,
• Cancerul hepatocelular – poate fi depistat incidental
și la pacienții fără ciroză hepatică, doar în prezența
steatozei hepatice nonalcoolice.
 Elemente paraclinice FGNA
• Teste funcționale hepatice: ALT, AST, gGTP, FA, colesterol,
trigliceride, glucoza, Hbglicozilată, albumina, protrombina
• Teste tumorale: alfa-fetoproteina
• Ac.autoimuni: ANA, AMA
• Ecografie: încărcarea lipidică hepatică se vizualizează prin
sporirea difuză a ecogenității (scor de steatoză 1, 2, 3).
• CT și RMN – specificitate mai înaltă
Evaluarea steatozei hepatice depistata incidental
• In cazul suspectarii steatozei hepatice ocazional (imagistic)
asociata cu teste biochimice usor modificate se recomanda
cercetarea amanuntita ulterioara in vederea excluderii
steatohepatitei sau altor maladii hepatice
• In cazul depistarii steatozei hepatice ocazional (imagistic) fara
modificari obiective/biochimice se recomanda de evaluat
posibilii factori de risc pentru s-l metabolic (intoleranta
glucozica, obezitate, dislipidemie…) sau de exlus abuzul de
alcool, medicamente
• In steatoza hepatica depistata ocazional (imagistic) cu teste
biochime normale nu se recomanda biopsia hepatica.
 EASL 2015
PostGraduate
Metabolic Diseases

SteatoTest FibroScan
FibroTest Cap

Alegere

Serum Biomarker Imaging Biomarker

 European Perspective:
Concomitant evaluation of steatosis and activity

FibroMax Fibroscan

Pinzani, Castera Lancet 2010

 Biopsia hepatică în FGNA
• Biopsia hepatică relevă steatoză macroveziculară, infltrate cu celule
inflamatorii mixte, balonizarea hepatcitelor și necroză, corpusculii
hialinici Mallory, fibroză.
• Severitatea steatohepatitei este gradată (histologic) în gradul 1,2,3; iar
cele de fibroză în stadiul 1,2,3,4.
Gradul steatohepatitei (Brunt) Descriere
Gradul I Grad ușor: steatoză predominant macroveziculară, ce implică 66% din lobuli,
balonizarea hepatocitelor (ocazional) a zonei 3, inflamația lobulară acută și
ușoară, inflamație portală absentă sau ușoară
Gradul II Grad moderat: steatoză macro- și micro-veziculară, balonizare netă în zona 3,
inflamație acută și cronică ușoară, fibroză pericelulară, inflamație portală ușoară
sau moderată
Gradul III Grad sever: steatoză panacinară, macro- și micro-veziculară, balonizare
marcată în zona 3, inflamație lobulară acută și cronică difuză, fibroză
perisinusoidală, inflamație portală ușoară și moderată.
Photo courtesy of Joseph Pulcini, M.D.
 SHNA confirmata

Stratificarea risc-complicatii

Profil cu nivel redus de risc Profil de risc mediu Profil cu risc inalt
● IMC < 29.9 ● IMC >29.9 ● AST > ALT
● vârsta <40 ani ● virsta > 40 years ● trombocitele < 150.000
● lipsa DZ tip 2, si s-lor
● s-ne pentru SM ● estimarea fibrozei
pentru SM
● estimarea non-invaziva a ● estimarea non-invaziva a fibrozei: ● FIB 4 > 2.67
fibrozei : ● FIB 4: 1.30-2.67 ● APRI > 1.5
● FIB 4 < 1.30 ● APRI: 0.5-1.5 ● Steatotest S3/ Actitest A2-3
● APRI < 0.5 ● Fibromax/Steatotest S1-2 ● FibroScan > 11.kPa
● Steatotest – S0-S1 ● FibroScan: 6-11 kPa
● Fibroscan < 5kPa

Biopsie hepatica? Biopsie hepatica?

Supravegherea non-invaziva a Interventie imediata terapeutica/
pacientului odata/an Dopler a system portal, FEGDS
Supraveghere non-invaziva 2 ori/an Alfa –fetoproteina
Lista de asteptare transplant?
Rinella M, Sanyal A, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016
 Terapia FGNA

Terapia Ciroza hepatică/ Cancer hepatic

complicațiilor

Medicamente Steatohepatita non-alcoolică

hepatice

Modificare regimului de Steatoza hepatică non-alcoolică

viață
 Alimentele recomandate in ficatul gras –
alimentele lipotrope
Proteinele bogate in Brinza de vaci, carnea/pestele negras,
metionina/colina crupele de ovas, hrisca, faina de soie

Grasimele vegetale cu continut Ulei de flaorea soarelui, de porumb, de

de acizi grasi nesaturati si
lecitina
Vitaminele grupului B, C, P
masline, de soie
Favorizeaza acumularea glicogenului in
ficat, normalizeaza metabolismul
colesterolului.

 Băuturi fără fructoză

 Consum moderat de cafea
NASH
 Efort moderat timp de 30 min/ 3-5 ori/săptămina
 Somn 7-9 ore/noapte
Cafea – benefica in afectiunile hepatice
Au fost evaluati 432.133 de participanti
Pierderile energetice a unui om de 60 kg in diferite
activitati (kcal/ora)
Somn 50
Culcat, nedormind 65

Citire in glas 90
Lucrul casnic 120-240
Mers rapid 300
Fuga 360
Innot 180-400 3 ori/sapt cite 30
Patinaj 180-600 min de alergare = 4
saptamini de sala
Cu bicicleta 210-540
Schierea 420
 Terapia medicamentoasă în FGNA

• Tratamentul medicamentos se va efectua la bolnavii cu SHNA, cu grad de activitate analogic A2 şi mai mult
şi/sau fibroză analogic scorului F2 şi mai mult, după METAVIR
• Tocoferolul poate fi utilizat ca primă linie de tratament al bolnavilor cu SHNA, dar nu se va administra bolnavilor
cu diabet zaharat şi la cei cu ciroză hepatică
• Pioglitazona se va administra la bolnavii non-diabetici, cu SHNA confirmată histologic, durată de pînă la 1 an.
• Metformina nu este recomandată în calitate de tratament specific bolnavilor cu SHNA, dar poate fi administrată
pentru tratamentul diabetului zaharat şi la cei cu insulinorezistenţă.
• Acidul ursodeoxicolic, 13-15 mg/kg*zi administrat în asociere cu tocoferolul şi nu se recomandă în monoterapie.
• Tratamentul hipolipemiant (statine, acizi graşi omega-3) nu este contraindicat la bolnavii cu FGNA şi dislipidemii
(inclusiv la bolnavii cu sindrom citolitic).