Munca şi numai munca este izvorul libertăţii şi al

fericirii. (Mihai Eminescu)

 CURSUL NR 12
ANEMII HEMOLITICE
 ANEMII HEMOLITICE (AH)

AH sunt determinate de distrugerea exagerată şi prematură a

eritrocitelor

Hemoliza gr.: haima = sânge; lisis = distrugere

→ procesul prin care sunt îndepărtate E din circulaţie
→ în hemoliza fiziologică sunt îndepărtate din circulaţie E
îmbătrânite → se pierd zilnic 25 ml sânge
→ MO poate "repara" cu condiţia să fie normală, pierderi de până
la 175 ml sânge → starea hemolitică compensată
→ la pierderi >175 ml →starea hemolitică decompensată → anemia
**În AH - E au DV↓ (N=120 zile)
**MO poate compensa cât timp E persistă în sânge >20 zile → < 20
de zile apare anemia.
Hemoliza se poate produce în două sectoare:
1. în vas → hemoliză intravasculară
2. prin sechestrare şi eliminare în SRH→ hemoliza este extravasculară şi
este condiţionată de celulele macrofage

Clasificarea anemiilor hemolitice

I. Anemii hemolitice prin defecte intrinseci (structurale):
A. Ereditare:
→ prin defect de membrană: sferocitoză, ovalocitoză, piropoichilocitoză
ereditară;
→ prin hemoglobinopatii: cantitative (talasemia) şi calitative (prototip-
siclemia);
→ prin enzimopatii: deficit de G-6-FD, piruvatkinază etc.
B. Câştigate:
→ hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN).
II. Anemii hemolitice prin defecte extrinseci
→sunt numai dobândite
→E=N→ circulă însă în mediu "ostil"
Cele mai frecvente sunt:
1. prin agenţi fizici (mecanici): implantări de valve, proteze vasculare, CID,
HTA malignă, vasculite, scleroză renală, neoplasme;
2. prin agenţi chimici şi medicamentoşi: plumb, metale grele, benzen,
droguri;
3. prin bacterii sau paraziţi: septicemii, febră puerperală, gangrenă
gazoasă, malarie;
4. prin anticorpi: alloanticorpi (reacţii posttransfuzionale) şi autoanticorpi
(anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la cald şi la rece).
Tablou clinic
→ paloare, icter de intensitate uşoară sau medie → "bolnavul este mai mult
anemic decât icteric" → fără prurit
→ scaune hipercrome
→ urini închise la culoare
→ splenomegalie moderată
La aceste semne se pot adăuga:
→ litiaza veziculară→calculi de bilirubină
→ hepatomegalie
→ ulcere recidivante la nivelul gambelor→pe fond de hipoxie
tisulară
Traumatismele mici favorizează apariţia ulcerului gambier
Hemoliza acută - debut brusc cu:
→ febră, cefalee
→ lombalgii, dureri abdominale
Examene paraclinice
Singurul semn paraclinic direct→ determinarea DV a E dar:
→ investigaţie scumpă
→ durează două săptămâni.
Semnele pe care le utilizăm pentru demonstrarea hemolizei sunt indirecte,
şi le putem împărţi în:
1. Semnele distrucţiei excesive a eritrocitelor:
→ hiperbilirubinemie indirectă
→ urobilinogenurie ↑ (> 4 mg/24 ore)
→ ↑stercobilinogenului (>300 mg/24 ore)
→ hemoglobinurie, hemosiderinurie
→ ↑LDH (enzimă intraeritrocitară)
→ plasma din tubul de VSH este roz → E fragmentate eliberează
hemoglobina
2. Semnele regenerării crescute de eritrocite:
→ reticulocitoza - semnal important că măduva produce în exces şi
anemia este de cauză periferică
→ hiperplazia eritroidă pe medulogramă
 TIPURI DE ANEMII HEMOLITICE
SFEROCITOZA EREDITARĂ (SE)
(BOALA MINKOWSKI - CHAUFFARD)

AH cronică → deficienţe structurale la nivelul membranei E→↓ a

raportului dintre suprafaţă şi volum→ sferocitoză consecutivă.
SE → afectare a proteinelor din membrana E cu determinism genetic→
deficit în sinteza spectrinei la care se asociază ↓ producţiei şi anomalie
structurală a ankirinei
Sferocitele se nasc în circulaţia periferică → Rt nu sunt sferice
E la prima ieşire în lumen au aspect normal. Ele ajung în S, trec prin
cordoanele sinusoidale şi intră într-un impas metabolic datorită mediului
foarte sărac în glucoză. Toate aceste capcane sunt depăşite cu preţul
pierderii unor proteine de suprafaţă.
Celula ce scapă de filtrul splenic este ca un sferocit
Trecerile succesive prin splină poartă numele de condiţionare
La următorul pasaj prin splină sferocitele sunt recunoscute ca imperfecte
şi hemolizate
→ Splina → principalul organ ce elimină din circulaţie eritrocitele
(sferocitele) prin fenomenul de condiţionare.
Boala se transmite autosomal dominant
Boala este prezentă numai sub formă heterozigotă.
Forma homozigotă nu este compatibilă cu supravieţuirea
Incidenţă
→ 1caz/4500 locuitori
→ la noi SE ocupă locul doi în cadrul AH de cauză intraeritrocitară după
-talasemia minor
Tablou clinic:
De multe ori dg. este întâmplător→puseu de icter sau unei litiaze biliare
Principalele semne clinice ale sferocitozei ereditare sunt:
Anemia
→ este moderată,
→ mascată uneori de icter
→ severă→ excepţie
Icterul sau subicterul (65-70% din cazuri)
→ bine suportat
→ pacienţii sunt consideraţi “mai mult icterici decât bolnavi”
→ intermitent
→ cvasipermanent
Icterul intermitent apare după:
→ eforturi fizice
→ oboseală
→ expunere la rece
→ stres
→ sarcină sau boli intercurente
Alteori icterul persistă toată viaţa
Splenomegalia
→dimensiuni moderate,
→rar dimensiuni mari→ hipersplenism
Alte semne:
Anomalii somatopsihice manifestate prin:
→ dezvoltare staturo-ponderală şi psihică deficitară
→ infantilism genital
Distrofie osoasă cranio-facială exprimată prin:
→ frunte olimpiană
→ craniu “în turn”
→ boltă palatină ogivală
→ nas lăţit
Uneori aceste aspecte sunt discrete sau pot lipsi
Litiază biliară
→ calculi pigmentari → datorită producţiei ↑ de pigmenţi biliari
Ulceraţii cronice ale gambelor ( 35% din cazuri) → pot fi uni sau bilaterale
Apariţia lor este favorizată de traumatisme → după vindecare → zone de
hiperpigmentare
Explorări paraclinice
* Hb, Ht↓
* Frotiul de sânge periferic evidenţiază:
→ microsferocite în procent de peste 25%, în funcţie de fenomenul
de condiţionare;
→ eritrocite normale;
→ macrocite policromatofile (reticulocite).
*Rt - constant ↑ la valori de 8-25%;
Mielograma evidenţiază măduvă osoasă hiperplazică.
Testele de hemoliză evidenţiază defectul intrinsec al sferocitului.
În practică se efectuează două astfel de teste:
Testul de fragilitate osmotică:
→ pentru E normale, liza începe atunci când conc. salină este sub 0,55g/dl.
→sferocitele au o plasticitate ↓ şi liza începe când conc. salină este de 0,6-
0,8g/dl.
Testul de autohemoliză explorează tot fragilitatea osmotică
→ Se incubează steril, 24 de ore, la 37C sânge integral.
→ În SE 10-20% din eritrocite vor fi lizate, faţă de 4% în mod normal.
Dacă înaintea incubării sângelui i se administrează glucoză, autohemoliza
poate fi prevenită
Bilirubina indirectă - crescută.
Urobilinogen şi stercobilinogen - crescute.
Sideremia - de obicei crescută.
Testele cu radioizotopi evidenţiază:
→ - ↓DV a eritrocitelor
→ - sechestrare splenică crescută.
Diagnostic pozitiv
→ anemie de grade variate;
→ icter şi splenomegalie;
→ urini închise la culoare;
→ reticulocitoză;
→ hiperplazie medulară;
→ microsferocite în SP > 25%, în funcţie de fenomenul de
condiţionare;
→ teste de hemoliză pozitive;
→ stigmate similare la consanguini.
Diagnostic diferenţial se face cu:
Anemiile hemolitice cu sferocitoză, asociate cu autoanticorpi antieritrocitari
pentru care pledează un test Coombs direct pozitiv.
Septicemia cu Clostridium welchi: germenele emite o enzimă ce topeşte
lipidele din membrana eritrocitară.
ATENŢIE
→ sferocitul nu este patognomonic ci este un semnal de atac la membrană
→ sferocitul mai poate apare în:
* arsuri severe
* agresiuni produse de droguri
* alte AH cu defect la nivelul membranei
 SICLEMIA
( DREPANOCITOZA )

→ Hemoglobinopatie calitativă
→ "leziunea biochimică"→înlocuirea ac. glutamic, din poziţia 6 a lanţului
ß cu valină, →Hb cu proprietăţi fizice→ HbS
Generalităţi
→Herrick→1910→cazul unui student la medicină din Jamaica care
prezenta o AH+ E în formă de seceră
→ siclemia s-a dovedit a fi asociată cu o Hb anormală electroforetic
denumită HbS
Siclemia→cauză de morbiditate şi mortalitate la populaţia de culoare
→incidenţa bolii de la 20-30% în Africa centrală, la 7-8% în SUA
Fiziopatologie
→în condiţii de hipoxie, HbS polimerizează sub forma unor filamente
numite tactoizi→în acelaşi timp membrana E se deformează→E din disc
biconcav → în semilună alungită (seceră) → acest proces se numeşte
siclizare şi este reversibil când celula este reoxigenată
Membrana E poate suferi leziuni→ce fac ca celula să piardă H2O şi K→la
siclizare ireversibilă→ forma de seceră persistă şi atunci când celulele sunt
expuse la o presiune normală de oxigen→aceste celule se numesc
drepanocite.
Procesul de siclizare este influenţat de factori extra şi intraeritrocitari.
Factorii extraeritrocitari cu rol în siclizare sunt:
→ presiunea parţială a oxigenului (PO2), Ph-ul şi osmolaritatea
→ siclizarea apare la presiuni parţiale ale O2 între 45 şi 35 mmHg
→ în sângele venos se află o proporţie mai mare de drepanocite decât în
sângele arterial
→ ↑ osmolarităţii şi ↓ Ph-ului stimulează siclizarea, explicând
predominenţa leziunilor în structuri ca medulara renală sau splină
Factorii intraeritrocitari cu rol în siclizare sunt:
→ proporţia de HbS şi proporţia de HbF
→ modificările eritrocitelor apar numai dacă HbS este peste 40%
→ HbF→distribuită neuniform în E pacienţilor homozigoţi şi reprezintă
2-20% din Hb totală. Restul, aproape în totalitate HbS
→ HbF inhibă polimerizarea HbS→ celulele care conţin HbF sunt
protejate de siclizare, pe cînd cele cărora le lipseşte HbF au un risc de
siclizare ireversibilă
→ celulele siclizate ireversibil sunt eliminate din circulaţie şi distruse, ceea ce
explică anemia hemolitică observată la pacienţii cu siclemie
→ celulele rigide pot produce ocluzii ale vaselor mici, arteriole şi capilare
Tablou clinic
→forma heterozigotă este de regulă asimptomatică, purtătorii fiind
descoperiţi întâmplător, cu ocazia altor afecţiuni
→ în anumite condiţii→zboruri la mare înălţime cu avioane nepresurizate,
în timpul anesteziei generale → tromboze cu infarcte în diverse organe
Forma homozigotă prezintă un tablou clinic ce cuprinde două sindroame:
1. Sindromul hemolitic manifestat în principal prin:
→ anemie
→ icter,
→ splenomegalie
→ litiază biliară pigmentară.
Splina datorită infarctelor repetate nu ajunge să crească, ca în celelalte
anemii hemolitice
La vârsta adultă odată cu evoluţia bolii se realizează o adevărată
autosplenectomie prin fibroză şi atrofie.
Litiaza biliară pigmentară se întâlneşte la 30% din bolnavi.
Diferenţirea dintre durerea abdominală din colecistita acută şi cea
datorată unei crize de siclizare este de multe ori dificilă.
Siclemia se poate asocia cu talasemia sau cu hemoglobinopatiile C sau D,
rezultând anemii hemolitice severe şi splenomegalii importante.
2. Sindromul ocluziv care poate afecta orice organ sau ţesut, ducând la:
Infarctul pulmonar
→ mai frecvent la vârsta adultă
→ simptomele şi semnele depind de mărimea vasului trombozat
Microinfarctele renale
→ stimulate de mediul hiperton şi acid al medularei rinichiului
care favorizează siclizarea
→ Hematuria şi hipostenuria sunt semnele cele mai frecvente
→ Pacienţii care supravieţuiesc până la 40-50 ani pot dezvolta o IR
progresivă
Manifestările neurologice sunt diferite, în funcţie de teritoriul afectat de
blocarea circulaţiei →pacienţii pot prezenta:
→ convulsii
→ accidente vasculare cerebrale
→ comă.
→ cecitatea brusc instalată care numai uneori se poate remite,
rămâne una dintre cele mai grave complicaţii neurologice
Infarctele hepatice
→ se pot infecta uneori cu formarea de abcese
→ când infarctul este extins poate să apară fibroză cu accentuarea
icterului.
Infarctele osoase determină dureri mari mai ales la nivelul:
→ extremităţilor la copii
→ coloanei vertebrale şi pelvisului la adulţi
→ infarctele osoase
→ determină modificări radiologice caracteristice →
patognomonice pentru siclemie sunt vertebrele biconcave sau în “gură de
şarpe”.
→ se pot complica cu fracturi spontane sau necroze osoase
Crizele dureroase abdominale se datorează în principal fenomenelor de
ocluzie vasculară recurentă Aceste crize pot apare:
→ pe vreme rece (precipitate de vasospasmul reflex) sau
→ pe vreme caldă (precipitate de deshidratare)
Infarctele mezenterice, intestinale sau splenice pot determina tablou clinic
de abdomen acut
Atentie la dg dif cu colecistita acută, apendicita acută sau perforaţia
intestinală. Pacienţii cu crize abdominale determinate de siclemie au de
obicei zgomote intestinale prezente.
Ulcerele cronice maleolare
→ cele mai frecvente lez. tegumentare şi apar la pacienţii cu anemie severă
→ staza şi anoxia tisulară locală favorizează trombozele vasculare,
responsabile de apariţia ulcerelor tegumentare cronice
Priapismul (erecţia spontană şi dureroasă a penisului)
→ la 5-7% din pacienţii de sex masculin
→ atât înainte de pubertate cât şi după pubertate →la aceştia din
urmă după mai multe episode acute se poate instala impotenţa
Explorări paraclinice
Hemograma
* Hemoglobina - scăzută mai ales la homozigoţi la cifre de 6-8g/dl.
* Reticulocitele - crescute între 5-25% (eritropoieză eficientă).
* Leucocitele - depăşesc în mod constant valorile normale.
* Leucocitele pot fi scăzute în cazurile cu splenomegalie şi hipersplenism
(rar) sau pot depăşi valorile normale ajungând până la 20000-30000/mmc în
timpul crizelor acute (în absenţa infecţiilor). Prezenţa neutrofilelor
hipersegmentate sugerează asocierea cu un deficit de acid folic
* Trombocitele - frecvent crescute, mai ales în cursul crizelor de
deglobulinizare
Frotiul de sânge periferic
→ evidenţiază modificări de mărime, formă şi culoare a eritrocitelor
→ evidenţierea pe frotiu a unor forme ireversibil siclizate este de mare
ajutor pentru diagnostic
Examenul MO
→ evidenţiază o măduvă hipercelulară cu predominenţa seriei eritrocitare
→ coloraţia pentru hemosiderină medulară (Perls) evidenţiază gradul mare
de încărcare cu fier a organismului
Testul de siclizare este pozitiv Acest test constă în provocarea în vitro a
formării de eritrocite în seceră prin:
** Hipoxie
→ o picătură de sînge proaspăt este ţinută un timp între lamă şi lamelă, în
condiţii de hipoxie provocată prin lipirea marginilor lamelei cu parafină.
** Adăugând o substanţă reductoare
→ se adaugă metabisulfit de sodiu în prezenţa căruia HbS din eritrocite
cristalizează şi acestea iau forma de hematii în seceră
Procentul de hematii în seceră şi rapiditatea testului depind de cantitatea
de HbS conţinută de eritrocite.
Un test de siclizare pozitiv, indică prezenţa HbS dar nu face diferenţierea
între forma homozigotă şi forma heterozigotă.
Electroforeza hemoglobinei arată prezenţa HbS
Sideremia - constant crescută.
Încărcarea cu fier este mai mare la pacienţii care au primit transfuzii
repetate.
Bilirubina indirectă - crescută la valori în funcţie de intensitatea hemolizei.
Examenul de urină poate evidenţia:
→ urobilinogen crescut;
→ hematurie;
→ hipostenurie.
Retenţia azotată - prezentă în cazurile complicate cu insuficienţă renală.
Diagnostic pozitiv
→ asocierea sindromului de hemoliză cu sindromul oclusiv;
→ testul de siclizare pozitiv;
→ electroforeza hemoglobinei.
Diagnosticul de siclemie trebuie avut în vedere la orice pacient de culoare
cu o anemie hemolitică.
 TALASEMIILE
→ hemoglobinopatii cantitative prin defecte înnăscute în rata de sinteză a
unuia sau mai multor lanţuri de globină.
→ anemii hemolitice cronice (hipersideremice), hipocrome, microcitare, cu
eritropoieză ineficientă, determinate de un dezechilibru în sinteza
lanţurilor polipeptidice din structura globinei. Structura chimică a
acestora rămîne nemodificată.
Transmiterea se face ereditar ca un caracter autosomal nelegat de sex.
→ structura chimică a catenelor polipeptidice ale globinei rămâne normală
talasemiile sunt cuprinse în grupul “hemoglobinopatiilor” cantitative.
→ anomalia de sinteză interesează o singură pereche de catene
polipeptidice
În această categorie se încadrează -talasemia, -talasemia şi -talasemia
→ inhibiţia sintezei uneia din perechile de lanţuri polipeptidice va antrena
o creştere compensatoare a sintezei celeilalte perechi de polipeptide →
modificarea procentului diferitelor fracţiuni normale ale hemoglobinei.
În talasemia - → o creştere compensatoare a sintezei de lanţuri  şi ,
de unde creşterea fracţiunilor de hemoglobină F (2 2) şi A2 (2 2).
În talasemia -  ca urmare a inhibiţiei sintezei lanţurilor , scade atât
hemoglobina A cât şi A2 şi F deoarece aceste fracţiuni conţin lanţuri  →
excesul de sinteză interesează lanţurile  cu apariţia hemoglobinei H (4) şi
lanţurile , cu apariţia hemoglobinei Bart (4)
→ excesul de lanţuri polipeptidice rezultat din efortul compensator de
sinteză →la precipitarea intraeritrocitară a lanţurilor  în talasemia , a
lanţurilor  în talasemia  etc. → anomalie structurală eritrocitară →
consecinţă scurtarea DVE prin hiperhemoliză.
La aceasta se adaugă un fenomen de eritropoieză ineficientă prin distrucţia
intramedulară a unui procent important de eritroblaşti
Eritroblaştii care supravieţuiesc şi se maturează produc eritrocite
microcitare şi hipocrome cu incluzii rigide de globină precipitată ataşate
de membrană. Aceste eritrocite mai puţin suple suferă rupturi în timpul
traversării microcirculaţiei splinei unde macrofagele încearcă extragerea
limitată a corpilor precipitaţi.
Cea mai mare parte a acestor eritrocite sunt reţinute şi
fagocitate în splină iar cele care subzistă apar în sânge cu
forme variate (poikilocitoză). După hipocromie, poikilocitoza
este a doua caracteristică morfologică de bază a talasemiilor.
Incidenţă
-talasemiile sunt foarte răspândite în ţările bazinului
mediteranean şi într-o anumită măsură şi în ţara noastră.
mai ales în: Dobrogea, Oltenia, Muntenia şi sudul Moldovei.
-TALASEMIA MINORĂ
→ -talasemia minoră este forma de -talasemie heterozigotă.
se asociază rar cu manifestări clinice semnificative
→ unul dintre părinţi este heterozigot pentru gena -
talasemică, şansa descendenţilor de a moşteni gena
heterozigotă este de 50%.
→ ambii părinţi sunt heterozigoţi, 25% dintre descendenţi sunt homozigoţi
pentru gena -talasemică, 50% heterozigoţi şi restul de 25% sunt indemni.
Forma homozigotă reprezintă cea mai gravă hemoglobinopatie cunoscută,
cu o durată de supraviţuire limitată chiar şi în cele mai bune condiţii de
tratament.
Diagnosticul se pune în general la pacienţii evaluaţi pentru o anemie uşoară
sau în urma anomaliilor găsite la teste sanguine de rutină.
Tablou clinic
Simptomatologia clinică
→ este necaracteristică
→ asemănătoare cu a oricărei anemii hemolitice cronice, cu debut
insidios
→ paloare moderată cu tentă gălbuie
→ modificările osoase lipsesc sau sunt abia schiţate (de exemplu
bolta palatină ogivală).
→ splenomegalia este prezentă în 50% din cazuri.
Suferinţa colecistică determinată de o colecistită cronică sau o litiază
biliară are o incidenţă crescută la aceşti pacienţi.
Explorări paraclinice
→ Anemie moderată cu valori ale hemoglobinei de 8-9g/dl.
→ FSP → evidenţiază hipocromie, microcitoză, poikilocitoză, hematii
“în ţintă” şi hematii cu punctaţii bazofile
Leucocitele şi trombocitele - normale sau la limita superioară a normalului
Bilirubina indirectă - moderat crescută
Sideremia - normală sau uşor crescută
Feritina serică şi CTLF - normale
Electroforeza hemoglobinei evidenţiază creşterea valorilor procentuale ale
HbA2 şi/sau F.
Cele mai multe cazuri se caracterizează prin valori crescute ale HbA2 între
4% şi 6% (normal=3%).
La 40-50% din cazurile heterozigote de -talasemie cu HbA2 crescută
întâlnim şi valori crescute ale HbF (2 - 5%).
→ deficitul de fier concomitent cu talasemia minoră, împiedică sinteza
lanţurilor  ale globinei diminuând fracţiunea de HbA2. → dificultăţi de
diagnostic → corectarea carenţei de fier asociate şi repetarea ulterioară a
electroforezei hemoglobinei poate evidenţia creşterea HbA2 peste valorile
normale.
Diagnostic pozitiv
→ subicter sau icter moderat;
→ ± splenomegalie moderată;
→ microcitoză, hipocromie, poikilocitoză accentuată;
→ sideremie normală sau uşor crescută;
→ electroforeza hemoglobinei;
→ anamneză familială pozitivă.
Ancheta familială confirmă transmiterea ereditară, deoarece unul din
părinţi suferă de aceeaşi boală.
Diagnosticul corect al -talasemiei heterozigote este important pentru
diferenţierea de anemia hipocromă feriprivă şi pentru sfatul genetic.
Cel mai important diagnostic diferenţial se face cu anemia Aferiprivă
pentru care pledează:
→ sideremia scăzută;
→ feritina serică scăzută;
→ CTLF crescută;
→ epuizarea fierului din ambele sectoare ale măduvei osoase
(macrofage şi eritroblaşti).
Complicaţii
- litiaza biliară pigmentară (cea mai frecventă).
Evoluţie şi Prognostic
Talasemia minoră
→ este bine suportată;
→ compatibilă cu o durată de viaţă normală (fără eforturi fizice
mari).