MALADII BULOASE

Prof. Dr. Călin Giurcăneanu, Clinica Dermatologie

Spitalul Clinic de Urgenţă ELIAS
1
FORMAREA BULEI

- prin defect primar (genetic) sau secundar

(imunologic, metabolic, enzimatic, toxic):

- al sistemului de coeziune dintre keratinocite

(bula intraepidermica) sau

- al sistemului de coeziune dintre epiderm si

derm (bula subepidermica)
COEZIUNEA INTERKERATINOCITARA
– este asigurata de proteine de adeziune de suprafata – 2 clase :
desmozomale si clasice

JONCTIUNI DE ADERENTA – importante pentru mentinerea integritatii

epiteliului dar si pentru transducerea semnalelor de activare intracelulara

DESMOZOMII (maculae adherentes) – in stratul spinos

- ME: disc cu diametru de 0,1-2 um, apar pe keratinocite dar nu pe cel.
Langerhans sau melanocite
- au un domeniu transmembranar (desmogleine si desmocoline) si un
domeniu citoplasmatic (desmoplakina I si II, plakoglobina, plakofilina)
- zona extracelulara – legarea celula-celula
- zona intracelulara – legarea filamentelor de keratina de mb.
citoplasmatica
tonofilamente

karatine desmogleina
plakoglobina
desmoplakine I si II
desmocalmina

desmocolina

plectina

DESMOZOMII
COEZIUNEA INTERKERATINOCITARA

JONCTIUNI INTERMEDIARE (zonulae adherentes)

-proteine transmembranare ce apartin caderinelor clasice –
implicate in adeziunea cel. Langerhans si a melanocitelor de
keratinocite
- perturbarea jonctiunilor intermediare -> pierderea polarizarii,
invazie si metastazare a celulelor epiteliale

JONCTIUNI STRANSE (zonula occludens)

- participa la formarea barierei selective a permeabilitatii

JONCTIUNI GAP
- rol in schimburi intercelulare intre keratinocite
ADERENTA DERMO-EPIDERMICA (JDE – jonctiune dermo-epidermica)
- compusa din diferite tipuri de colagen, proteoglicani, glicoproteine si
proteine ce leaga Ca
- produse predominant de keratinocit
- realizeaza coeziunea intre derm si epiderm
- intervin in reglarea unor fenomene biologice (embriogeneza, crestere,
diferentiere K, cicatrizare)
MORFOLOGIE:
- ME: 3 compartimente distincte
1. Membrana citoplasmica bazala a K str. bazal –
hemidesmozomi
hemidesmozom – loc de insertie pentru
tonofilamente dar si legatura cu mb bazala
subiacenta
2. Membrana bazala – formata din lamina lucida
(traversata de filamente de ancorare) si lamina densa
3. Derm papilar superficial si reteaua fibroasa dermica –
contin fibre de ancorare
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII

***Important - Interactiunea laminina 5 cu integrina α6β4 (versant

epidermic) si cu colagen VII (versant dermic)
COMPLEXUL DE ADEZIUNE

- tonofilamente, hemidesmozomi, filamente si fibre de ancorare,

- asigura coeziunea intre derm si epiderm, dar este implicat si in
transmiterea semnalelor de activare care regleaza functia keratinocitelor
bazale (prin intermediul integrinei α6β4)

CONSTITUENTII BIOCHIMICI AI
JONCTIUNII DERMO-EPIDERMICE

- Hemidesmozomii – complexe multiproteice formate din

1. proteine citoplasmatice – Ag BP1 (230KDa) si plectina -
implicate in ancorarea filamentelor de keratina de placa
citoplasmica a hemidesmozomilor
2. proteine transmembranare – Ag PB2 (180 KDa)-colagen tip
XVII, integrine α6β4 (inactivarea genelor ce codifica subunitatile
α6 si β4 conduce la absenta hemidesmozomilor cu decolari
epiteliale masive)
Organizarea supramoleculara a MB depinde de 2 retele
principale:

1. Formata in jurul lamininei 5, lamininei 6 etc.

2. Formata in jurul colagenului de tip IV
- servesc ca suport pentru coeziunea dermo-epidermica

!!! f.f. importanta coeziunea lamininei 5 cu integrina α6β4

(pe versantul epidermic) si cu colagenul VII (pe
versantul dermic)
MECANISMELE DE FORMARE SI TIPURI DE BULE:
1. Anomalie structurala si/sau functionala a sistemelor de adeziune
(adesea ereditara)
2. Leziune dobandita si specifica prin agent toxic, imunologic, metabolic

DERMATOZE BULOASE AUTOIMUNE

– fixarea Ac de o molecula de adeziune sau de matricea extracelulara,
care poate induce:
- activarea sist. complementului -> recrutare de cel. Inflamatorii ->
eliberare de enzime proteolitice, metaloproteinaze, citokine
proinflamatorii
- perturbarea directa a functiei proteinei tinta
- transmisia de semnale intracelulare
Mai multi Ac dirijati contra aceleiasi molecule de adeziune se poate
traduce clinic prin fenotipuri diferite (ex. PB si PC asociaza autoAc contra
Ag PB 180 Kda)
Invers, acelasi aspect clinic (ex. PB si forma inflamatorie a EBA) se
asociaza cu autoAc dirijati contra unor proteine tinta distincte
TIPURI DE BULE:

1.BULE INTRAEPIDERMICE – 3 mecanisme:

-Bule acantolitice
– mecanism autoimun (pemfigus autoimun)
- mecanism genetic (boala Hailey-Hailey, Darier)
- alterarea neoplazica asociata cu alterarea expresiei unor
molecule de adeziune de suprafata (keratoze actinice, carcinom
spinocelular)
- factori toxici exogeni (cantharidina)
- toxine exfoliative bacteriene (impetigo bulos, epidermoliza
stafilococica)

-Bule spongiotice
- edem ce destinde spatiile intercelulare (eczeme, viroze,
infectii micotice, inflamatii primitive ale dermului, maladii buloase
epidermice sau subepidermice autoimune)

-Bule citolitice
- necroza masiva a keratinocitelor
- agresiune fizica, soc termic, traumatisme fizice sau chimice,
NET, boala grefa contra gazda -> activare Fas si FasL, perforine,
proteaze -> moarte celulara
2. BULE SUBEPIDERMICE – 3 grupe

- Intrabazale
- clivaj prin celula bazala
- mecanism ereditar (EBS), fenomene autoimune, toxice

-Jonctionale
- clivaj in lamina lucida
- ereditare (EBJ), fenomene autoimune (pemfigoid bulos)

-Subepidermice (distrofice)
- clivaj in lamina densa
- ereditare (EBD), autoimune (EBA), fototoxice (PCT),
infectioase (erizipel bulos)
DIAGNOSTICUL UNEI ERUPTII BULOASE

- Forme buloase ale bolilor obisnuit nebuloase

- Maladii buloase

CRITERII CLINICE:

- Anamneza
- pentru a distinge o boala buloasa congenitala/ereditara
- f. important – semne ce preced puseul bulos
-Aspectul eruptiei
- bule mai mici, vezicule (DH)
- bule mai mari (PB)
- bule egale (pemfigus vulgar)
- Leziuni asociate ale bulelor
- pemfigoid (placi eritematoase si inflamatorii)
- pemfigus (eruptie monomorfa din bule si eroziuni, prezenta
leziunilor mucoase – f. importanta pentru diagnostic)
CRITERII PARACLINICE:

- ex. citologic (Tzanck) – util in eroziuni bucale, herpes simplex etc.

- ex. HP – distinge bule subepidermice de intraepidermice, nu distinge

maladiile buloase autoimune intre ele

- imunopatologia (IFD, IFI)

- imunochimie – imunotransfer si imunoprecipitare

- ME – utila pentru identificarea planului de clivaj

- tehnici de biologie moleculara – f imp. pt diagnosticul antenatal si sfat

genetic in forme de epidermoliza buloasa
EPIDERMOLIZE BULOASE EREDITARE

- Genodermatoze rare cu fragilitate epiteliala ce conduce la bule si

eroziuni cutanate (+/- mucoase) prin clivaj intre epiderm si derm

- Clasificare – 3 grupe dupa nivelul de clivaj in piele

1.EB epidermolitice sau simple (EBS) – clivaj in epiderm

2.EB jonctionale (EBJ) – clivaj la jonctiunea dermo-epidermica (in
membrana bazala)
3.EB dermolitice sau distrofice (EBD) – clivaj sub membrana bazala

- Pentru diagnosticul EB, prima etapa este stabilirea nivelului de

clivaj (studii ultrastructurale, Ac speciali, imunohistochimie)
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
EBS (epidermolitice)

-cele mai frecvente EBH, clivaj in keratinocitele bazale epidermice fara alterarea membranei
bazale
- in general transmitere AD
- nu au evolutie atrofica, cicatriciala sau milium

Aspecte clinice: 3 forme

1.EBS localizata (Weber Cockayne)

- forma cea mai comuna de EBS, transmitere AD
- eruptie buloasa palmo-plantara,
palmo-plantara din primii ani de viata
- afecteaza predominant partea anterioara a piciorului
- declansata de mers prelungit, caldura etc.

2. EBS generalizata (Koebner)

- de la nastere, eruptie buloasa extinsa
- pare la nivelul zonelor de frecare, pe mucoasa bucala, pe maini, picioare, coate, genunchi,
sezut etc.
- declansate de socuri, frecari, caldura
- vindecare fara cicatrici, se atenueaza spre pubertate

3. EBS herpetiforma (Dowling Meara)

- cea mai severa, bule de la nastere, pe tot corpul
- asociaza keratodermie palmo-plantara, leziuni mucoase si unghiale
unghial
- evolutia poate fi severa prin complicatii infectioase (septicemie) dar frecvent se amelioreaza
spre varsta adulta
EBS
MECANISME MOLECULARE GENETICE

-EBS – secundare mutatiilor ce ating cele 2 gene ale

keratinocitelor 5 si 14, codate de gene localizate pe cromozomi
diferiti: 17 (q12-21) si 12 (q11-13)

-Fenotipul (gravitatea)
-este conditionat de sediul si natura anomaliei moleculare
ale acestor keratine,
-majoritatea sunt mutatii ale unui singur aminoacid (ex.
arginina 125 in keratina 14 in EBS sau isoleucina 161 in
keratina 5 in EBS)
EB jonctionale

- nivel de clivaj in lamina lucida

- transmise de regula AR

Aspecte clinice:

-EBJ Herlitz (EB atrophicans gravis) – forma cea mai grava, letala in
cateva saptamani
- primele leziuni apar de la nastere
- cicatrizeaza lent dar fara sechele distrofice sau milium
- placi intinse persistente -> denutritie, anemie,
suprainfectie
- apar leziuni mucoase care afecteaza alimentatia
- complicatii urologice (hidronefroza, cicatrici uretrale)
- stenoza pilorica
- tes. cronice de granulatie (paronichie)
- sdr. Bart – oameni nascuti fara anumite zone ale pielii

- prognostic grav, deces rapid (60%) prin complicatii

infectioase si pierderi metabolice
EBJ asociata cu atrezie pilorica
- fragilitate epiteliala si atrezie pilorica
- asociata uneori cu aplazie cutanata, anomalii urinare si retard in dezvoltare
- exista o forma grava, mortala in cateva luni dupa nastere si forme usoare,
comparabile cu EBJ ne-Herlitz
- sarcina este caracterizata prin hidramnios si nivel ridicat de alfa fetoproteina

Forme neletale (ENJ ne-Herlitz sau mitis)

-evolutie prelungita, fara distrofii majore

EBJ generalizata atrofica benigna (Hashimoto)

-bule de la nastere care se vindeca lasand hiperpigmentare si atrofie, fara milium

EBJ atrophicans localizata

-bule de la varsta scolara, pe extremitatile inferioare, cu distrofie unghiala

EBJ atrophicans inversa (Ridley)

– boala neonatala, se vindeca cu leziuni alb-striate

EBJ progresiva – AD, apare in copilarie si adolescenta, se inrautateste cu varsta

EBJ cicatriciala – AR, evolutie cicatriciala cu sindactilie, onicoliza si alopecie

GENETICA

-mutatii ale genelor care codifica componente ale complexului de

ancorare format din HD si filamente de ancorare
- EBJ – boala heterogena genetic, ce implica laminina 5, colagen XVII
(PB 180) si integrina α6β4

- EBJ Herlitz – mutatii pe una din cele 3 gene ale lanturilor lamininei 5
- proteina necolagenica cu G=400-440 KD,
localizata in partea profunda a laminei lucida, in contact cu lamina
densa, ce intra in compozitia filamentelor de ancorare din HD, are rol
major in atasarea keratinocitelor de jonctiunea dermo-epidermica

-EBJ AP (atrezie antro-pilorica)

antro-pilorica – mutatii pe genele ITGA6 si ITGB4,
ce codifica integrina α6β4
- in formele mai usoare apare o integrina α6β4
partial functionala
-> depistare antenatala rapida la 11 sapt de sarcina
prin analiza moleculara a ADN genomic purificat pornind de la biopsiile
din vilozitatile coriale
EBD dominante

1.Forma principala Cockayne Touraine

-eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie,
in zone traumatizate, nu pe mucoase
-piele atrofica (foita de tigara), mai rar keratozica, milium, anomalii
unghiale, dinti normali

2. Forma alba papuloida Pasini

-papule albe grupate pe trunchi si membre, care apar in adolescenta

3. EB pretibiala
-forma localizata, leziunile apar in copilarie

4. EB tranzitorie a nou nascutului

-bule cu aparitie precoce care dispar progresiv dupa nastere

5. Alte forme:
-localizata (mitis)
-inversata
-pruriginoasa
GENETICA:
EBD – mutatii ale genei COL7A1 care codifica colagenul de tip VII , ale MMP1
EBD recesive

1.Forma generalizata (Hallopeau-Siemens)

-eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie,
in zone traumatizate
-afectare predominant acrala, vindecare cu cicatrici (pseudosindactilie,
contracturi in flexie)
-afecteaza unghiile si dintii
-afectarea mucoaselor (stricturi esofagiene, stenoze uretrale si anale,
parafimoza, cicatrici corneene)
-malabsorbtia este frecventa determinand anemie feripriva, malnutritie
-risc de carcinom spinocelular (CSC)

2. Forma localizata
-atingere acrala, mucoasele sunt rar afectate
-Intensitate usoara - medie
EBD generalizata
EBD generalizata
EBD
forma pretibiala
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:

Nou nascut:
-Impetigo bulos, epidermoliza stafilococica acuta neonatala,
incontinentia pigmenti, eritrodermie ichtioziforma congenitala buloasa,
bule palmo-plantare din sifilis congenital

Mai tarziu:
-Maladie buloasa autoimuna, sdr. Kindler etc.

TRATAMENT:

1. Tratament local preventiv al decolarilor

posttraumatice
2. Tratament plagi posttraumatice (local si general)
3. Tratament de fond
4. Tratament chirurgical
5. Perspective – genetica moleculara
PEMFIGUS

- pierderea coeziunii interkeratinocitare -> acantoliza (fanta

intraepidermica), dobandita sau ereditara

Mecanism:
- tulburare de diferentiere epidermica: pemfigus familial benign Hailey
Hailey, diskeratoza acantolitica tranzitorie, b. Darier
- autoimunitate: pemfigus vulgar, eritematos, paraneoplazic

CLASIFICARE:

1.PEMFIGUS PROFUND (vulgar si vegetant) – clivaj suprabazal

epidermic
2.PEMFIGUS SUPERFICIAL (eritematos si foliaceu) – clivaj
subgranulos
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
PEMFIGUS VULGAR

- maladie cutaneo-mucoasa grava, autoimuna, mortala inaintea

introducerii corticoterapiei

CLINIC:

- debut: localizat si insidios cu eroziuni bucale trenante si dureroase

!!!diagnostic diferential: aftoza bucala, herpes
- alte localizari ale leziunilor: mucoasa genitala, conjunctivala, pielea
capului, ombilic, axila
- eruptia buloasa generalizata – se produce uneori brutal
- bulele apar caracteristic in piele sanatoasa
- semn Nikolski pozitiv
- asimptomatic sau dureri la nivelul cavitatii bucale

EX. LABORATOR:

- ex. citologic (gratajul bazei unei bule) – celule acantolitice

- ex. HP – clivaj orizontal intraepidermic suprabazal (aspect de pietre de mormant)
- ex. IFD – IgG (predominant IgG4) si C la nivelul mb citoplasmice a keratinocitelor, uneori
IgA (pemfigus cu IgA)
- ex. IFI – evidentiaza Ac circulanti impotriva K, titrurile se coreleaza cu evolutia bolii
PEMFIGUS VULGAR
PEMFIGUS VULGAR
PEMFIGUS
VULGAR
PEMFIGUS VULGAR
PEMFIGUS
VULGAR
PEMFIGUS
VULGAR
PEMFIGUS VULGAR

PATOGENIE:
- auto Ac fata de desmogleina 1 si 3 (in pemfigus foliaceu serul este pozitiv la
desmogleina 1 si negativ la desmogleina 3)
- desmogleinele sunt componente transmembranare ale desmozomilor
- desmogleina 3 se gaseste in cavitatea bucala
- desmogleina 1 se gaseste pe piele si mucoase
Pemfigus vulgar – afectare mucoasa (desmogleina 3) sau muco-cutanata (desmogleina 1 si 3)
Pemfigus foliaceu – afectare cutanata (desmogleina 1)

PROGNOSTIC:
- complicatii- suprainfectii, complicatiile terapiei, afectarea alimentatiei prin
eroziunile bucale, complicatii oculare, uretrale, anale etc.

TRATAMENT:
- atac – corticoterapie in doze mari, in formele refractare plasmafereza,
ciclofosfamida, imunoglobuline, ciclosporina, fotoforeza extracorporeala
- intretinere – utilizare minima de steroizi, se asociaza azatioprina,
ciclofosfamida, clorambucil, MTX, saruri de Au

!!!Tratamentul trebuie facut pana la remisiunea completa clinica si biologica

- daca leziunile mucoase persista – posibila suprainfectie herpetica

PEMFIGUS VEGETANT

- varianta de pemfigus caracterizata prin placarde hipertrofice umede,

localizate de regula in marile pliuri

CLASIFICARE
1.Tip Neumann
- apare ca parte a pemfigusului vulgar, zonele erodate intertriginoase nu se vindeca ->
cresteri papilomatoase (vegetatii) -> tesut de granulatie uscat (suprafata verucoasa cu fisuri
dureroase)
-diagnostic diferential – condiloma acuminata, lata, halogenodermii, blastomicoze,
piodermite vegetante etc.

2. Tip Hallopeau
- leziunea primara este o pustula -> hiperplazie papilomatoasa, tesut de granulatie si noi
pustule in periferie
- localizare in zone intertriginoase, pe scalp
- prin suprainfectie leziunile devin urat mirositoare
- ocazional se poate transforma in pemfigus vulgar

Tratament:
-Forma Neumann necesita tratament mai puternic decat forma
Hallopeau
-corticoterapie, uneori retinoizi
PEMFIGUS VEGETANT
PEMFIGUS ERITEMATOS-SEBOREIC (Senear Usher)

- varianta de pemfigus foliaceu overlap cu lupus eritematos

- clinic: placi eritemato-scuamo-crustoase, uneori pruriginoase, dispuse
pe zone seboreice ale fetei si trunchiului, care reprezinta evolutia
bulelor superficiale; respecta mucoasele

- diagnostic pozitiv:
- ex HP-citodiagnostic Tzanck – keratinocite acantolitice si
diskeratozice, acantoliza superficiala, la nivelul stratului granulos
- IFD – depozite de IgG si C (C3) in “file de mailleu”, ca in pemfigus
vulgar; 50-70% din pacienti au banda lupica pozitiva in lez. cronice
- IFI – autoAc care reactioneaza cu desmogleina 1 (160KDa) ->
sediu mai superficial al clivajului intraepidermic
- ANA – pozitivi in 80% din cazuri

- se poate asocia cu timom sau miastenie, poate fi indus de

medicamente
-prognostic – mai putin grav ca pemfigus vulgar

Tratament – raspunde la corticoizi topici, Disulone, corticoterapie

sistemica in doze mici, protectie solara etc.
PEMFIGUS SENEAR USHER
PEMFIGUS SEBOREIC
PEMFIGUS SEBOREIC
PEMFIGUS FOLIACEU (CAZENAVE)

- forma de pemfigus superficial diseminat

- cel mai comun tip de pemfigus la copil

CLINIC
- apar mai multe eroziuni decat bule, debut pe scalp, fata, stern, zonele
laterale ale toracelui, miros urat prin suprainfectie bacteriana
- eruptia se poate extinde -> eritrodermie cu zone eritematoase umede
acoperite de cruste si scuame
- Nikolski intens pozitiv

DIAGNOSTIC
- ex. HP – identic cu pemfigus eritematos (varianta localizata de pemfigus
foliaceu)
- IFD – autoAc pentru desmogleina 1

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
- cronic, in valuri, grav ca pemfigusul vulgar, la copii poate sa apara vindecare spontana

TRATAMENT
- asemanator cu pemfigus vulgar, dar cu doze mai mici de corticoterapie, unele cazuri
raspund la Disulone, APS sau topice cortizonice si antibiotice
PEMFIGUS FOLIACEU
PEMFIGUS FOLIACEU
PEMFIGUS BRAZILIAN (Pemfigus endemic, Fogo Selvagem)

- asemanator pemfigusului foliaceu

- apare predominant in Argentina, Paraguay, Bolivia, Peru si Venezuela
- etiologie: posibil agent infectios transmis de o insecta : Simulium
pruinosum (insecta neagra), la pacientii predispusi genetic
- boala nu se transmite prin contact cu pacientul bolnav sau prin produse
din sange

Clinic
- arsura si durere (foc salbatic), bule superficiale pe fata si scalp, dar si pe
trunchi -> evolutie spre leziuni umede, crustoase, fara implicare orala
- Nikolski pozitiv

Evolutie si prognostic
- nefavorabil inainte de introducerea corticoterapiei, mortalitate 5%

Tratament
- ca in pemfigus vulgar si foliaceu, durata tratamentului de 2-4 ani (in
Brazilia), doze mici de intretinere
PEMFIGUS ENDEMIC
PEMFIGUS NORD-AFRICAN
- pemfigus foliaceu frecvnet in anumite regiuni rurale din Maghreb,
Tunisia
- predominanta feminina, prurit si pustule cu hipopigmentare

PEMFIGUS HERPETIFORM
- aspect clinic de dermatita herpetiforma dar histologic de pemfigus
superficial sau profund

PEMFIGUS CU IgA
- entitate rara, hitopatologic apar depozite de IgA in “file de mailleu”
- Clinic: aspecte variate: pemfigus foliaceu sau vulgar, pustuloza
subcornoasa sau chiar dermatita herpetiforma

PEMFIGUS INDUS DE MEDICAMENTE

- D-penicilamina, Captopril, Penicilina, Ampicilina, Rifampicina,
Fenilbutazona, Heroina, Beta blocante, Piroxicam
- Clinic: aspect de pemfigus superficial
- dispare spontan in cateva luni de la oprirea medicamentului
!!! etiologia medicamentoasa trebuie evocata in orice caz de pemfigus
PEMFIGUS PARANEOPLAZIC

- eruptie polimorfa cu implicare mucoasa, unde exista bule acantolitice si Ac

pemfigus-like, asociata cu neoplazii subiacente

- Clinic:
-leziunile sunt foarte polimorfe (pemfigus, eritem polimorf, pemfigoid bulos, dermatita IgA liniara,
forma lichenoide)
-debuteaza cu leziuni bucale trenante, dureroase -> disfagie
-asociaza afectarea buzelor (asemanator sdr. Stevens Johnson), afectare oculara, esofagiana,
genitala etc.
-Nikolski pozitiv

-”Hallmark” = neoplasm subiacent – cel mai frecvent neoplasme hematologice

(limfom, leucemie, boala Castleman), uneori macroglobulinemie Waldenstrom,
timom, miastenia gravis, mai rar tumori solide (sarcoame, carcinoame <10%)
- Mecanism: necunoscut, tumora induce sinteza de autoAc ce reactioneaza cu
diverse structuri epiteliale
- Diagnostic:
- ex. HP – acantoliza suprabazala si in stratul Malpighian, degenerescenta vacuolara
a keratinocitelor bazale, necroza keratinocitara etc.
-IFD, IFI, imunomicroscopie electronica, imunoprecipitare, imunotransfer
-3 criterii diagnostice: proliferare limfoida asociata, IFI pozitiv pe
vezica de sobolan, Ac serici contra envoplakina si periplakina
-Prognostic: evolutie grava
-Tratament: Chimioterapie, Prednison, Ciclosporina, Rituximab, Imunoglobuline iv
PEMFIGUS PARANEOPLAZIC
MALADII BULOASE SUBEPIDERMICE DOBANDITE
AUTOIMUNE

- dermatoze buloase autoimune subepidermice in care apar autoAc

impotriva proteinelor de structura ce asigura coeziunea dermo-epidermica
-> formare de bule cutanate sau mucoase

Clasificare:
1.Pemfigoid bulos
2.Pemfigoid cicatricial
3.Herpes gestationis
4.Dermatita herpetiforma
5.Dermatoza IgA liniara
6.Dermatoza IgM liniara
7.EBA
8.PCT
PEMFIGOID BULOS

- 70% din dermatozele buloase autoimune subepidermice

- incidenta mai mare la barbati, >70 ani

Clinic:
- debut inselator, prurit cronic fara leziuni, placarde eczematiforme sau urticariene, intertrigo
inghinal sau submamar
- eruptia caracteristica – bule in tensiune, care apar spontan, adesea de talie mare (>0,5 cm),
cu continut clar
- localizarea bulelor este atat in piele sanatoasa cat si pe marginile placilor eritematoase,
semn Nikolski negativ
- leziuni asociate – macule si papule rosii cu aspect urticarian sau in tinta, cruste si eroziuni
postbuloase, prurit foarte important
- leziunile se vindeca fara cicatrici distrofice sau milium
- bulele pot avea continut sangvinolent (sugestiv pentru diagnostic)
- afectare mucoasa bucala in 10-20% din cazuri
- exista numeroase forme atipice: localizare palmo-plantara, leziuni veziculoase, vegetante,
prurigo nodular

Evolutie si prognostic:
-determinate de statusul general al pacientului, complicatiile terapiei cu corticosteroizi
-boala se poate remite dupa ani de evolutie
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
PEMFIGOID BULOS
PEMFIGOID BULOS
PEMFIGOID BULOS
DIAGNOSTIC:

- frecvent hipereozinofilie si crestere IgE serice

- ex. HP:
HP bula subepidermica, infiltrat eozinofilic, fara celule acantolitice,
clivaj in lamina lucida

- IFD:
IFD depozite liniare de IgG4 si/sau C3 (uneori IgG2, IgG3, IgM, IgA) de-
a lungul MB epidermice, depozitele imune apar pe tavanul clivajului

- IFI:
IFI Ac serici antiMB din clasa IgG, titrul nu este corelat cu activitatea
clinca a bolii

- imunotransfer sau imunoprecipitare:

imunoprecipitare autoAc serici specifici (pentru Ag
PB1 – 230KDa – intracelular, si Ag PB2 – 180 KDa – transmembranar);
Ag nu sunt patognomonice pentru PB

- imunomicroscopia electronica directa:

directa utila in cazuri atipice, depozite
imune (IgG si C3) in partea inalta a laminei lucida
PEMFIGOID BULOS
IFD
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Cazuri tipice:
tipice pemfigus, eritem polimorf, toxidermii buloase, DH, dermatita
IgA liniara, EBA

Cazuri atipice (mai ales atingere mucoasa): pemfigoid incipient???

PATOGENIE

- tinta autoAc este hemidesmozomul

- aparitia si proliferarea limfocitelor B -> secretie auto Ac anti PB1 si PB2 (IgG 4 si IgG1)
-> legare Ac-Ag la nivelul hemidesmozomilor
->activare complement (complex de atac membranar C5-C9)
->activare eozinofile si eliberare de enzime proteolitice
(MMP9, elastaza leucocitara)
-> CLIVAJ DERMOEPIDERMIC (prin actiune pe
partea extracelulara a PB2)

TRATAMENT

Local: bai antiseptice, topice cu gudron, sulfadiazina, corticoizi

General: in forme extinse si evolutive
-corticoterapie, aport hidric, proteic, vitaminic, antibioterapie
-Imunosupresoare: azatioprina, micofenolat mofetil, chlorambucil,
disulone, eritromicina, tetraciclina
PEMFIGOID CICATRICIAL

- pemfigoid benign al mucoaselor, dermatoza buloasa autoimuna rara, apropiata

de PB prin aspectul histopatologic si imunopatologic
- mai frecvent la batrani si femei
- afecteaza mucoasele (in special conjunctiva), cu formare de cicatrici atrofice
- leziunile cutanate sunt inconstante
- exista forme monosimptomatice cu atingerea unei singure mucoase (oculara
sau bucala)

CLINIC

- leziuni cutanate (25%), leziuni orale (90%), leziuni oculare (60-70%)

- leziuni oculare: debuteaza prin conjunctivita eritematoasa (std I) -> fibroza subconjunctivala progresiva
-> sinechii si simblefaron (std II) -> opacifiere corneana (std III);
Complicatii: ectropion cu trichiaza, vascularizare corneana, keratita, orbire, glaucom etc.
- leziuni orale:
orale gingivita eroziva, descuamativa, fara bule (prezente doar uneori pe palat, gingii sau
buze), cicatricile orale sunt mai putin semnificative decat cele oculare
- leziuni genitale:
genitale balanita sau vulvita buloasa si/sau eroziva -> sinechii
- leziuni faringiene, esofagiene – mai puti frecvent
- leziuni cutanate – eroziuni postbuloase cronice -> cicatrici atrofice, milium; la nivelul scalpului -alopecie
cicatriciala (pemfigoid Brunsting Perry)
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
PEMFIGOID CICATRICIAL
PEMFIGOID CICATRICIAL
PEMFIGOID CICATRICIAL
PEMFIGOID CICATRICIAL
DIAGNOSTIC

- ex. HP:
HP decolare buloasa subepidermica fara acantoliza, infiltrat inflamator
polimorf, tardiv fibroza si proliferare vasculara; clivaj in LAMINA LUCIDA
- IFD:
IFD depozite liniare continue de IgG sau C3 de-a lungul MB epidermice,
asociata adesea cu IgA
- IFI:
IFI Ac serici anti MB epidermica de tip IgG sau IgA, se fixeaza frecvent pe
plafonul clivajului (mai rar pe planseu)
- imunotransfer sau ELISA:
ELISA autoAc serici specifici impotriva colagenului de tip
VII (Ag PB180) – parte extracelulara si laminina 5
- imunomicroscopie electronica directa:
directa depozite de IgG, C3 si IgA in partea
inferioara a laminei lucida si in lamina densa in zona filamentelor de ancorare

PROGNOSTIC SI EVOLUTIE

- boala cronica ce produce cicatrici severe, tratament dificil, complicatii serioase (orbire, stenoza
laringiana, afectarea alimentatiei, uneori carcinom spinocelular etc.)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

- pemfigus vulgar, lichen plan eroziv, eritem polimorf, balanite si conjunctivite cronice, pemfigoid
bulos, EBA, LE ulceros, dermatoza IgA liniara
TRATAMENT

-Disulone – tratament de prima intentie

-Corticoterapie generala + Disulone

-Imunosupresoare: Ciclofosfamida, Micofenolat mofetil
-Imunoglobuline iv
-Isotretinoin
-Ciclosporina

-Tratament local: corticoizi, ciclosporina, tacrolimus

-Tratament chirurgical – in stadiul terminal

PEMFIGOID GRAVIDIS (HERPES GESTATIONIS)

- forma clinica particulara de pemfigoid bulos ce apare in sarcina sau

postpartum
- poate debuta de la prima sarcina sau in timpul sarcinii cu un partener nou,
poate fi agravat de contraceptive orale

Clinic:
- debut dupa primul trimestru sau dupa nastere prin prurit intens si eruptie
din papule si placi rosii, cateodata in cocarda, pe care survin uneori
veziculo-bule
- leziunile initiale sunt de obicei in zona periombilicala -> extensie simetrica
pe tegumente, respecta fata si mucoasele
- regresie spontana in 1-2 luni dupa nastere
- 5% din copii fac boala; exista risc de prematuritate, greutate mica la
nastere
- recidiveaza in timpul sarcinilor ulterioare cu acelasi partener, frecvent mai
precoce si mai sever, sau in afara sarcinii
- se asociaza frecvent cu boala Graves, tiroidita Hashimoto, anemie
pernicioasa
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
HERPES GESTATIONIS
HERPES GESTATIONIS -
copil
DIAGNOSTIC
- seamana cu pemfigoidul bulos
- ex. HP:
HP bule mai inflamatorii comparativ cu PB, infiltrat eozinofilic
predominant
- IFD: depozite liniare de C3 de-a lungul BMZ
- IFI: Ac serici anti BMZ (IgG1, uneori IgG3 sau IgA), care se fixeaza pe
plafonul clivajului
- ELISA, imunotransfer, imunomicroscopie electronica – nu se utilizeaza curent

Ag tinta este in marea majoritate a cazurilor Ag PB180 -> pemfigoidul gravidis

este considerat o forma clinica de pemfigoid bulos

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
- eruptia se clarifica dupa cateva flush-uri menstruale, in absenta unei noi
sarcini sau a contraceptivelor orale
- nu exista risc mare pentru mama sau copil (fara risc de avort spontan sau
moarte fetala)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- dermatoze pruriginoase ale sarcinii, pemfigoid bulos, DH, LES, urticarie,
eritem polimorf, sdr. Sweet, reactii medicamentoase, scabie etc.
PATOGENIE

- autoAc IgG1 si IgG3 impotriva Ag PB180 (se gaseste si in placenta, la

jonctiunea amnios - trofoblast) care se fixeaza si activeaza complementul
- acest Ag trofoblastic nu se exprima decat dupa primul trimestru de
sarcina
- anumite cazuri de herpes gestationis se dezvolta in asociere cu mola
hidatiforma sau coriocarcinom
- alte asocieri: atopie, pelada, colita ulceroasa, ciroza biliara primitiva,
hipertiroidie

TRATAMENT

- Corticoterapie generala, tolerata in sarcina

- Dermatocorticoizi
- Piridoxina
- in forme severe corticorezistente – imunosupresive, Dapsona,
sulfapiridine, imunoglobuline
DERMATITA HERPETIFORMA

- dermatoza mai mult veziculoasa decat buloasa, apare la adultul tanar,

mai frecvent de sex masculin
- se asociaza cu enteropatie la gluten

Clinic:
- manifestari variate – prurit intens, chiar durere, debut lent sau exploziv
- maculo-papule eritematoase, pruriginoase, localziate pe coate, genunchi,
umeri, fese, scalp
- leziuni polimorfe: urticariene, veziculoase, rar
buloase, uneori tendinta la grupare herpetiforma, escoriatii secundare
gratajului, hiperpigmentari secundare, prurigo nodular
- afectare mucoase: stomatita eroziva sau veziculoasa
- semnele clinice de malabsorbtie sunt foarte rara prezente – diaree
cronica, dureri abdominale, pierdere in greutate
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
DERMATITA HERPETIFORMA
DERMATITA
HERPETIFORMA
DERMATITA HERPETIFORMA
DIAGNOSTIC

- ex. HP: din leziune recenta – infiltrat dermic superficial dens cu PMN si
cateva eozinofile -> microabcese in varful papilelor dermice si decolare
dermo-epidermica sub LAMINA DENSA
- IFD – criteriu diagnostic esential – depozite granuloase de IgA1 in varful
papilelor dermice, asociate adesea cu C3
- IFI – Ac circulanti anti MB epidermica IgA sau IgG negativi
- imunomicroscopie electronica directa – depozite imune dermice sub si
la distanta de lamina densa, fara legatura aparenta cu fibrele de ancorare
- explorare digestiva – pentru boala celiaca (biopsie din DII si DIII), Ac
circulanti antigliadina si antitransglutaminaza IgA si IgG (ELISA)
- grup HLA

ASOCIERI
- endocrinopatii (b. Tiroidiene, Addison, DZ insulinodependent),
conectivite (LE, Sjogren), vitiligo, sarcoidoza, b. Biermer

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
- boala cronica cu rare remisii spontane, evolutie in pusee (in absenta
tratamentului); exista risc de limfom intestinal si boli autoimune
DERMATITA HERPETIFORMA - IFD
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-dermatita IgA liniara, eritem polimorf, sdr. Sweet, dermatoza pustuloasa
subcornoasa, scabie, urticarie, b. Grover, prurit generalizat, prurigo
nodular, dermatita atopica

PATOGENIE
- glutenul este degradat de enzimele gastrice si pancreatice -> polipeptide
modificate de transglutaminaza tisulara la nivelul mucoasei intestinale ->
noi epitopuri Ag -> prezentare limfocitelor CD4+ -> raspuns imunologic cu
producere de Ac IgA dirijati impotriva gliadinei si transglutaminazei tisulare
- depozitele de IgA din dermul papilar corespund complexelor de IgA
-transglutaminaza epidermica
- aceste depozite se asociaza cu eliberarea de mediatori ai inflamatiei si
activarea de metaloproteinaze (MMP1, MMP3)

TRATAMENT
-Disulone (monitorizare clinica si hematologica) + regim fara gluten
(monitorizare prin Ac circulanti IgA antitransglutaminaza sau
antiendomysium)
-Sulfapiridina, salazosulfapiridina
DERMATOZA IgA LINIARA

- cea mai frecventa maladie buloasa subepidermica la copil

CLINIC:
- adult: varsta medie, eruptie cutanata polimorfa, bule de marime
variabila, uneori grupate herpetiform, apar in piele sanatoasa sau pe
fond eritematos, fara particularitati de topografie, se vindeca fara
cicatrici, atingere mucoasa in 20-30% din cazuri
- copil: eruptie in a-2-a copilarie, cel mai frecvent veziculoasa, dispusa
in rozete sau in buchete herpetiforme, fara particularitati topografice,
atingere mucoasa inconstanta dar posibil severa

DIAGNOSTIC
- ex. HP: bula identica cu PB
- IFD: depozite fine liniare de IgA (+/- C3 sau IgG3) de-a lungul MB epidermice
- IFI: Ac circulanti IgA anti MB, uneori asociati cu IgG, la nivelul plafonului clivajului
- imunomicroscopie electronica directa: depozite cu localizare variabila, cel mai
frecvent in lamina lucida
- imunotransfer: -autoAc IgA impotriva unui Ag de 97 sau 120 KDa (fragment
proteolitic din domeniul extracelular al Ag PB180)
-IgG impotriva Ag PB180
-uneori IgA impotriva Ag PB180, PB230, colagen VII
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
DERMATITA IgA LINIARA
DERMATITA IgA LINIARA
Depozite liniare de
IgA - dermatita IgA
liniara

Depozite granulare
de IgA - dermatita
herpetiforma
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

- pemfigoid bulos, cicatricial, EBA, dermatita

herpeptiforma

ASOCIERI

- incidenta mai mica a enteropatiei la gluten si haplotip

HLA DR2 comparativ cu DH
- enteropatii cronice inflamatorii (b. Chron, colita
ulcerativa), afectiuni maligne (hemopatii
limfoplasmocitare si cancere), boli disimunitare
(conectivite, endocrinopatii)
- au fost raportate cazuri induse medicamentos
(vancomicina, penicilina, AINS)

TRATAMENT

- evolutie foarte buna in 2-10 ani

- Disulone, pana la negativarea IFD
- la copil: sulfapiridina
- corticoterapie generala: in caz de rezistenta la sulfone
sau sulfamide
DERMATOZA IgM LINIARA

Clinic: eruptii cutanate variate si nespecifice:

urticarie, vasculita leucocitoclazica, purpura etc.

- depozite izolate de IgM

- semnificatie necunoscuta
EBA

- maladie buloasa cronica cicatriciala, a jonctiunii DE, cu autoAc dirijati

impotriva colagenului de tip VII, ce constituie fibrele de ancorare din
dermul superficial, boala foarte rara
- Ac de tip IgG1 si IgG4

CLINIC
- tablouri clinice variate
- la debut leziuni inflamatorii, in timp, fragilitate cutanata si cicatrici

1.Forma cronica acrala

- adult de 30-40 ani, leziuni buloase in piele sanatoasa, la nivelul zonelor de frecare
si extensie ale membrelor, cicatrici atrofice si milium, distrofii unghiale, atingere
mucoasa (indice de gravitate datorita complicatiilor )
2.Forma de tip neinflamator
- tablou asemanator PCT, localizare pe zone expuse dar si neexpuse la soare,
cicatrici, milium, piele fragila, bule pe zone de presiune (genunchi, coate),
alopecie, distrofii unghiale
3.Forma de tip inflamator
- spre 60 ani, bule in tensiune in piele urticariana, prurit, vindecare cu mai putine
cicatrici, trunchi si zone de flexie extremitati
4.Forma cu leziuni ale fetei si scalpului – seamana cu PC
5.Forma mucoasa – seamana cu PC
 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
EBA
DIAGNOSTIC
- ex. HP:
HP decolare subepidermica, infiltrat inflamator slab cu PMNn, bule
recurente -> fibroza dermica fara ingrosarea MB (cum apare in PCT)
- IFD:
IFD depozite de IgG si/sau C3 de-a lungul JDE, pe planseul clivajului,
ocazional IgA si IgM
- imunomicroscopie electronica directa:
directa depozite de IgG pe fibrele de
ancorare din dermul superficial – lamina densa
- IFI:
IFI Ac serici fata de o proteina de 290 KDa care corespunde colagenului
de tip VII

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
- boala cronica, tratament dificil, frecvent se remite

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-depinde de subtipul bolii: PB, dermatoza IgA liniara, PC, pemfigus vulgar (forme inflamatorii),
PC (leziuni mucoase), EB ereditare (leziuni cicatriciale), PCT, amiloidoza buloasa, lupus bulos

ASOCIERI
- enteropatii inflamatorii, PR, LE

TRATAMENT
- dificil, ciclosporina (atingere oculara sau forme diseminate), sulfasalazina,
colchicina, imunoglobuline iv, vit. E, fotochimioterapie extracorporeala
PORFIRII

- grup de afectiuni care au ca substrat comun o alterare a metabolismului

porfirinelor, substante care intervin in sinteza hemului
Porfirii cutanate – manifestari variate:
1.Sindrom eritemato-edemato-purpuric acut (protoporfiria eritropoietica),
manifestare de fotosensibilitate
2.Sindrom bulos si eroziv, subacut sau cronic – apare in toate porfiriile cu
leziuni cutanate, manifestare de hiperfragilitate cutanata

PCT
-forma de porfirie cea mai importanta in dermatologie
-frecventa crescuta la barbatul etilic, >40 ani

Clasificare:
1.PCTI
- dobandita, fara teren ereditar, varietate simptomatica, deficit enzimatic al UP-ganD,
exprimat doar de hepatocit, 80% din PCT
2.PCTII
- forma familiala, deficitul de UP-genD este prezent si in hematii, 20% din PCT
1.PCTIII
- forma familiala, cu deficit limitat la hepatocit, <5% din PCT

!!!indiferent de forma – factori declansatori: alcool, medicamente, HVC, HIV

 BMZ

Keratine
5 si 14

HD: plectina,
AgPB1, integrine α6β4,
AgPB2 (colagen XVII)

Filamente de
ancorare Lamina lucida
(laminina) (30-50 nm)

Lamina densa
(50-80 nm) – colagen tip IV

Fibrile de ancorare –
colagen tip VII
CLINIC
- manifestari de hiperfragilitate cutanata cu bule seroase sau hemoragice
si eroziuni, dupa traumatisme minime si expunere la soare -> cicatrici si
milium
- alte manifestari cutanate caracteristice – hipertricoza malara, dermatita
actinica cronica, pigmentare bruna difuza, piele romboidala a cefei,
elastoza cu chisturi si comedoane la nivel facial
- 1/3 din cazuri – tardiv – leziuni sclerodermiforme
- pacientii cu PCT tip I au si manifestari extracutanate (ex. Hepatita
cronica -> ciroza -> hepatocarcinom - care apar mai ales la barbati)

LABORATOR
- urina – culoare inchisa, fluorescenta puternica in lumina Wood datorita
nivelului crescut de porfirine (predomina uroporfirina)
- materii fecale – isocoproporfirina este caracteristica (apare in porfiria
copro-eritropoietica)
- alterare hepatica importanta - T-aze crescute (HP- leziuni degenerative
hepatocitare, steatoza, fibroza si hemosideroza)
- hipersideremie cu cresterea feritinei, hiperglicemie (frecvent)

- ex. HP – bula subepidermica, elastoza, depozite liniare groase de IgG4,

C3 si IgM in jurul vaselor dermice superficiale (dif. de PB si EBA)
- defect metabolic – diminuare la 50% a activitatii UP-genD
PCT
PCT
PCT
PCT
PCT
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

-EBA, pseudoporfirii, porfirii mixte

TRATAMENT
- evitare alcool, subst. hepatotoxice, regim
echilibrat in calorii (bogat in proteine si fosfolipide,
sarac in colesterol si hidrati de carbon),
fotoprotectie
- sangerari
- mesilat de desferoxamina (Desferal) iv
- eritrocitofereza
- sangerari + Eritropoietina
- Cloroquine (100 mg X 2 /sapt)
- alcalinizarea urinei – nu se mai recomanda
- tratamentul hiperglicemiei, hepatopatiei cronice
- tratamentul HVC cr.
VA MULTUMESC!