USMF ”Nicolae Testemițanu”

catedra Endocrinologie
Curs pentru Rezidenți Endocrinologi

Initierea tratamentului diabetului zaharat de

tip 2
Curs 4

Zinaida Alexa
asistent universitar, d.m
 Obiectivele managementului
• Menținerea sau obținerea unei stări generale bune, a unei calitați
optime a vieții

• Prevenirea complicațiilor DZ

• Prelungirea duratei de supraviețuire până la media nediabeticilor, în

condiții bune

 Dispariția sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie cu atingerea

țintelor controlului metabolic glicemic fără riscuri prin realizarea unei

HbA1c adecvate
 Normalizarea TA la hipertensivi

 Normalizarea tabloului lipidic

 Impactul controlului glicemic strict
Study Microvasc CVD Mortality
UKPDS      
DCCT /
EDIC*      
ACCORD   
ADVANCE   
VADT   

Initial Trial
Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009
Long Term Follow-up

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. * in T1DM

Când inițiem tratamentul hipoglicemiant?
 Evoluția diabetului de tip 2
Glicemia postprandială

Glicemia bazală

GPP – 11,1 mmol/l

Glicemia mmol/l

GB - 7 mmol/l

Insulinorezistența

Complicații microvasculare
Secreția de insulină
Complicații macrovasculare

-10 -5 0 5 10 ani

Adapted from type 2 diabetes BASICS: International Diabetes Center 2000

Riscul CV la pacienții cu Dz de tip2
Debutul
diabetului
Complicații
Predispoziție genetică
Factori de mediu Dizabilități
Obezitatea
Sedentarism
Deces
Insulinorezistența
HIPERGLICEMA
ATG, AGB

Hiperinsulinemie Cecitate
Ateroscleroză Retinopatie
HDL-c ↓, TG -↑ BCR
Hiperglicemie Nefropatie
Ateroscleroză BCV
HTA Neuropatie
HTA Amputații

Adapted from ADA Diabetes Care 2013, 36, suppl 1

Scăderea nivelului HbA1c reduce riscul apariţiei
complicaţiilor

Decese secundare
21% diabetului

HbA1c
Complicaţii
37% microvasculare
1%

Infarct miocardic
14%

Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

2015
 Valori ţintă ale controlului glicemic

DZ 2
Vârstă Vârsta Bătrîni
tânără medie

Lipsa complicaţiilor grave, ≤ 6,5% ≤ 7,0% ≤ 7,5%

risc redus al hipoglicemiilor

Complicaţii severe , ≤ 7,0% ≤ 7,5% ≤ 8%

risc înalt de hipoglicemii

Management of Hyperglycemia in Type 2

Diabetes: A Patient-Centered Approach
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Valorile HbA1c și corelarea cu GB și GPP

HbA1c, Glicemia bazală, Glicemia postprandială,

% mmol/l mmol/l
< 6,5 < 6,5 < 8,0

< 7,0 < 7,0 < 9,0

< 7,5 < 7,5 < 10,0

< 8,0 < 8,0 < 11,0

HbA1c ˂ 7,0% 55,7%
TA ˂ 130/80 mmHg 40%

HDL colesterol
TG ˂ 2,26 mmol/l
˃ 1,17mmol/l (b)
65% ˃ 1,42mmol/l (f)

27,4%

LDLcolesterol ˂ 2,59 mmol/l 36%

Managementul diabetului - ghiduri:
diagnosticul si tratamentul este o urgenţă

“Diabetul trebuie diagnosticat cât mai precoce

posibil.
Odată diagnosticat, orice tip de diabet trebuie
tratat cât mai agresiv cu putinţă”
Canadian Diabetes Association2
Managementul diabetului - ghiduri:
diagnosticul si tratamentul este o urgenţă

“... rezultatele UKPDS

arată că tratamentul diabetului zaharat tip 2
presupune măsuri “agresive” pentru reducerea
nivelurilor serice ale glucozei la valori cât mai
apropiate de cele normale”
• American Diabetes Association1

“Diabetul trebuie diagnosticat cât mai precoce

posibil.
Odată diagnosticat, orice tip de diabet trebuie
tratat cât mai agresiv cu putinţă”
Canadian Diabetes Association2
 Octetul patogenic al DZ tip 2
Dereglarea secreției de Scade efectul incretinelor Crește lipoliza
insulina b-celule

Crește reabsorbția glucozei

a-celule

HIPERGLICEMIE
Crește secreția de
glucagon

Gluconeogeneza Disfuncții Scade utilizarea glucozei

crescuta neurotransmiterii
 Locul de acțiune al antidiabeticelor
Stimulează secreția Tractul GI
•Inhibitorii
insulinei α-glucozidazei Incretine
b-celule
Sulfanilureice •Sechestranții
Incretine acizilor biliari
•Amilina Lipotoxicitatea
Glinide
Tiazolidindione
Scad secreția de
glucagon
a-celule

HIPERGLICEMIE
Incretine
Scad reabsorbția glucozei
Amilina SGLT2 inhibitori

Inhibă
Gluconeogeneza Controlul
Metformina apetitului Incretine Cresc utilizarea glucozei
Tiazolidindione Amilina Metformina
Agoniștii dopainei Tiazolidindione
Remedii medicamentoase utilizate în DZ de tip 2

• Metformina ( J. Sterne, D. Duval 1957)

• Sulfanilureice (1956)
• Tiazolidindione (1997)
• Glinidele
• Inhibitorii DPP-4 (2007)
• Agoniștii GLP- 1 (2005)
• Inhibitorii α-glucozidazei
• Sechestranții acizilor biliari
• Agoniștii dopaminei
• Amilina
• SGLT2 inhibitori
 Grupele de antidiabetice Preparate
Biguanide Metformina
Sulfanilureice I - Clorpropamid
II - Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gluqidon
III - Glimepirid

Glinide Repaglinid
Nateglinid

Tiazolidindione Pioglitason
Inhibitorii DPP-4 Sitagliptin, Vildagliptin
Saxagliptin, Linagliptin

Agoniști GLP-1 Exenatid, Liraglutid

Inhibitorii α- glucozidazei Acarboza
Amilin Pramlintid
Inhibitorii SGLT2 Dapagliflozin
Ce medicament vom alege?
Obiectivele tratamentului hipoglicemiant

Normalizarea
greutății

Evitarea
COSTUL hipoglicemiilor
 Diversitatea remediilor hipoglicemiante
Eficacitate Greutate Reacții adverse Cost
↓ HbA1c

Biguanide 1-2% ↓/- Reacții GI, acidoza lactică - redus

rar
Sulfanilureice 1-2% ↑ Hipoglicemie redus

Glinide 0,5-1,5% ↑/- Hipoglicemie redus

TZD 1-1,5% ↑ Edeme, IC înalt

DDP-4 inhibitori 0,5-1,5% - Risc redus hipoglicemii înalt

Agoniștii GLP-1 0,5-2% ↓ Hipoglicemii în tratament înalt

combinat, grețuri
Altele 0,5-0,8% - înalt
 2012

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Recomandări generale
2015
 Algoritmul de tratament ADA și EASD

”... stipulează necesitatea inițierii tratamentului cu

metformin concomitent cu optimizarea stilului de
viață, imediat după diagnostic, dacă nu există
contraindicații, datorită efectului său de reducere a
glicemiei, siguranței în administrare, efectului neutru
asupra greutății corporale, lipsei hipoglicemiilor și
costului modest.”
Terapia individualizată a
diabetului zaharat

În funcție de valoarea HbA1c se va alege tipul terapiei, și

ulterior se va modifica tratamentul:

– 6,5-7,5% (GB – 6,5-7,5 mmol/l, GPP – 8-10 mmol/l) - monoterapie

– 7,5-9,0% (GB – 8-12 mmol/l, GPP – 11 - 14 mmol/l) - terapie combinată

– 9% (GB – 12 mmol/l, GPP – 14mmol/l) - insulinoterapie

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
 Individualizarea terapiei hipoglicemiante
• Vîrsta

– Pacienții adulți – reducerea speranței de viață;

– Patologii asociate în special CV;
– FG redusă;
– Efecte adverse în cazul terapiei asociate;
– Riscul de hipoglicemii
•Țintele propuse mai puțin
severe HbA1c ˂ 7,5-8,0%;
•Important – siguranța
medicamentului
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April
2012
 Individualizarea terapiei hipoglicemiante
• Componenta gender/rasa/etnie/diferențe genetice

– Puțin cunoscute
– Este nevoie de depistat formele monogenice ,
MODY
– Latinoamericanii – predomină insulinorezistența
– Asiaticii – predomină dereglarea secreției β-
celulelor
– Componenta gender – efectele adverse (TZD –
reducerea densității minerale osoase)
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
 Individualizarea terapiei hipoglicemiante
• Greutatea

– Majoritatea pacienților cu DZ 2 sunt cu exces de

greutate;
– Program intensiv de OSV
– Metformin, GLP-1
– ? Chirurgie bariatrică
– Este necesar de exclus și diabetul autoimun la
adulți (LADA)

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Adaptare: SCOPUL normalizarea greutății corporale Diabetes Care, Diabetologia. 19
April 2012 [Epub ahead of print]
 Individualizarea terapiei hipoglicemiante
•Metformina beneficii CV (UKPDS)
• Comorbidități •Evitarea hipoglicemiilor
•? Sulfanilureicelor
– Cardiopatia ischemică •? Pioglitasona
•? Efectele incretinelor

•Metformina se utilizează cu
excepția formelor severe
– Insuficiența cardiacă •TZD excluse
•? incretinelor

•Crește riscul hipoglicemiilor

•Metformina – scade doza FG ˂
– Boala cronică renală 45ml/min, stopăm FG ˂ 30ml/min
•Precauție la glibenclamid

•Nu sunt testate în disfuncții severe

•Pioglitazon – steatoză
– Disfuncții hepatice severe •Insulina de elecție
Adaptare: SCOPUL – evitarea hipoglicemiilor
Adaptare: SCOPUL – minimalizarea costului
Cum inițiem terapia
cu antidiabetice ?
 Inițierea terapiei hipoglicemiante

Categorie de pacienți HbA1c , % Prima linie Linia a doua

Pacient obez sau 6,5 -7 Metformina GLP1, DPP4, SGLT2

supraponderal fără
complicații
7–9 Terapie combinată
>9 Insulinoterapie Revederea
tratamentului
Pacient normoponderal fără 6,5 – 7,0 DPP4 și GLP 1
complicații SU, Metformin
7,0 – 9,0 SU
DPP4 și GLP 1
>9 insulin
 Selectarea terapiei hipoglicemiante
Categorie de Ținta HbA1c , Remedii utilizate Atenție
pacienți %
Pacient nou - obez ˂ 6,5 Metformina, GLP1, SU, insulină cresc greutatea
sau supraponderal DPP4, SGLT2
fără complicații
Pacient nou ˂ 6,5 DPP4 și GLP 1 Evitarea hipoglicemiilor și
-normoponderal fără SU, Metformin adaosului în greutate
complicații
Pacient nou - cu c. ˂7 Dependență de caz Evitarea hipoglicemiilor
micro și
macrovasculare
Pacient cu control 6,5 – 7,0 Terapie combinată
inadecvat fără
complicații
Individ PCV și 7,0 – 7,5 Metformina, GLP1, Evitarea hipoglicemiilor
control inadecvat DPP4
Pacient cu 7,0 – 7,5 Metformina, GLP1, Controlul funcției renale,
hipoglicemii DPP4 evitarea hipoglicemiilor
 HbA1c 6,5 – 7,5 % - monoterapie
Optimizarea stilului de viață
Individualizarea țintelor terapeutice
Control HbA1c o dată la 3 luni
Intensificarea terapiei la 6 luni

Inițierea ≤ 6 luni Initensificare ≤ 6 luni Initensificare

MONOTERAPIE ↓
↓ HbA1c
HbA1c ≥≥ 0,5,
0,5, Continuarea Continuarea
sau
sau ținta
ținta atinsă
atinsă terapiei
Metformin, terapiei
DPP4, GLP1

Alternativă:
SU, glinide ↓
↓ HbA1c
HbA1c ≤≤ 0,5,
0,5, Terapie Terapie
sau
sau ținta nu ee
ținta nu
combinată combinată
atinsă
atinsă
2 preparate 3 preparate
 HbA1c 7,6 – 9 % - biterapie
Optimizarea stilului de viață
Individualizarea țintelor terapeutice
Control HbA1c o dată la 3 luni
Intensificarea terapiei la 6 luni

Inițierea ≤ 6 luni Initensificare ≤ 6 luni Initensificare

↓
↓ HbA1c
HbA1c ≥≥ 0,5,
0,5, Continuarea Continuarea
sau
sau ținta
ținta atinsă
atinsă terapiei terapiei
Combinație a
două
preparate
↓
↓ HbA1c
HbA1c ≤≤ 0,5,
0,5, Terapie Terapie
sau
sau ținta nu ee
ținta nu
combinată combinată
atinsă
atinsă
2 preparate ADO + insulin
 HbA1c > 9 % - insulinoterapie
Optimizarea stilului de viață
Individualizarea țintelor terapeutice
Control HbA1c o dată la 3 luni
Intensificarea terapiei la 6 luni

Inițierea ≤ 6 luni Initensificare ≤ 6 luni Initensificare

Insulin cu/fără ↓
↓ HbA1c
HbA1c ≥≥ 0,5,
0,5, Combinarea Continuarea
sau
sau ținta
ținta atinsă
atinsă 2-3 preparate
ADO terapiei

Alternativă:
combinarea 2-
3 preparate ↓
↓ HbA1c
HbA1c ≤≤ 0,5,
0,5,
sau
sau ținta nu ee
ținta nu Intensificarea
Insulinoterapie
atinsă
atinsă insulinoterapiei
Biguanide
Mecanismul de acțiune a Metforminei

Scade producerea hepatică de glucoză:

Reduce gluconeogeneza și glicogenoliza

Sporește captarea glucozei mediată de insulină,

determinată de fixarea insulinei de receptorii săi –
stimularea activatorului GLUT 4

Scade concentrația AGL - reducerea

concentrației de trigliceride și a
colesterolului

Scade absorbția glucozei în intestinul subțire și

efect slab anorexigen
 Elemente de farmacocinetică a Metforminei
• Absorbție lentă și incompletă din intestinul subtire

• Biodisponibilitate – 50-60%

• Absorbția maximă la 1,5 – 2 ore, completă la 6 ore (invers dozodependent;

ingestia de alimente – întîrzie absorbția cu 35-40 min diminuând concentrația
maximă )

• Eliminarea prin rinichi 100% in formă nemodificată:

– Clearanceul renal întrece FG a Met
– Prin FG dar și prin secreția in tubii proximali;
– RFG - 60ml/min limiteaza administrarea Met ?!

• T1/2 1,5 – 4,9 ore, concentrația plasmatică de echilibru după 24-48 ore,
efectul hipoglicemiant stabil peste 1-2 săptămâni;

• Nu se cuplează cu proteinele, nu se metabolizează în ficat

 Transportul Metforminului de la nivelul tractului
gastrointestinal in circulatia sangvina, dispozitia la
nivel hepatic si secretia renala

Pawlyk A C et al. Diabetes 2014;63:2590-2599

Mecanismul de actiune a Metforminei
 Efectele Metforminei asupra metabolismului glucidic
Efect Mecanism
Scade producerea Inhibă gluconeogeneza din lactat;
glucozei de catre ficat Suprimă oxidarea lipidelor;

Scade glicogenoliza Potențează actiunea fosfoglucomutazei și fosforilaza

Crește timpul de degradare a insulinei in ficat cu prelungirea
acțiunii asupra hepatocitului

Crește sensibilitatea la In special IR musculară mai puțin IR adipocitelor

insulină

Crește utilizarea Scade absorbția intestinală 12% și crește formarea lactatului

glucozei în intestin prin glicoliză anaerobă

Efect anorexigen Contact direct cu mucoasa TGI

periferic

Încetinirea absorbției Incetineste evacuarea gastrica si motilitatea intestinului

intestinale subțire ceea ce Contribuie la nivelarea picurilor glicemice
postprandiale
 Efectele Metforminei
Efect Mecanism

Ameliorează spectrul
lipidic

Proprietățile reologice Crește tromboliza, activitatea fibrinolitică prin diminuarea

cantității de fibrinogen, crește activatorul tisular al
plasminogenului și inhibă PAI

Scade Noradrenalina Scade TA sistolică cit și diastolică la persoanele cu IR

Inhibă glicozilarea
nonenzimatică a
proteinelor
 Efectele cardioprotectoare a Metforminei
• Ameliorarea sensibilității la insulină a țesuturilor;

• Ameliorarea profilului lipidic;

• !!! Scăderea greutății corporale și obezității viscerale;

• Ameliorează proprietățile fibrinolitice;

• Efecte antioxidante – scade apoptoza celulelor endoteliale;

• Neutralizează AEG;

• Scade expresia moleculelor de adeziune pe endoteliocite

• Scade procesele de diferențiere a celulelor inflamatorii in macrofagi;

• Scade acumularea lipidelor de către macrofagi;

• Ameliorează microcirculația
 Efecte pleiotrope ale Metforminei

• Crește nivelul de GLP1 (prin creșterea

activității celulelor L);
• Scade excreția de GLP 1
• Inhibă DPP4;
Utilizarea Metforminei
Efect antihiperglicemic

Atenuarea SM

Efect
hipolipemiant
Nu influiențeză
greutatea
Ficatul gras non-
alcoolic
Protecție
cardiovasculară
Efect protector
antineoplasic
Cost eficiență
 Administrarea Metforminei este limitată la persoanele cu:

 dereglarea funcţiei renale:

 FG< 60ml/min; creatinina >130mcmol/l
 patologii acute sau cronice care se manifestă prin hipoxie:
 insuficienţa cardiacă – fracţia de ejecţie < 40%;
 insuficienţa respiratorie;
 infarctul miocardic acut; AVC recent,

 dereglarea funcţiei hepatice:

 majorarea valorilor transaminazelor de 3 ori de la indicii normali;

 alcoolism şi prezenţa lactacidozei în anamneză.

 Investigații radiologice cu substanțe de contrast iodate
 Monoterapia cu Metformin
• Inițierea terapiei cu doze mici
– 1 x 500mg, 2 x 500mg sau 1 x 850mg

• Administrare în timpul meselor sau imediat după masă

• Dacă după 5-7 zile nu apar reacții adverse digestive, doza se crește
treptat până la doza maximă 2000-2500mg ( 2x 1000mg sau 3 x
850mg)

• Limitarea dozei – efecte GI – TGI acumulează Met în concentrații mai

mari ca alte țesuturi; scade activitatea disaharidazelor incetinește
reabsorbția sărurilor biliare, dereglări osmotice și sindrom diareic;
• Initierea terapiei – hipersecreția mucoasei intestinale – cresc
procesele de fermentare intestinale
 Beneficiile asocierilor hipoglicemiantelor

Asociere Beneficii Eșec

Met + GLP1 analog Scăderea greutății Cost inalt
Evitarea hipoglicemiilor
Met + iDPP4 Control glicemic superior Costul inalt
Evitarea hipoglicemiilor
Neutru pentru greutate corporală
Met + Pioglitazon Reduc IR în special postprandială Costul relativ mare
reducerea glicemiilor
Met + SU Reducere HbA1c Risc hipoglicemii
Costul redus
Sulfonilureicele
 Despre sulfanilureice

Bine Poate fi Ar trebui de Necesar de

cunoscut necunoscut cunoscut efectuat

Diferite
Aspecte de
preparate SU cu
utilizare a
proprietăți Efectele SU Selectarea
diferitor SU la
diferite de asupra cordului corectă a SU
pacienții
structură și
diabetici
farmacocinetică
 Sulfanilureicele – bine cunoscut
Denumire Denumiri Doza , mg Durata de Doza zilnică,
comună comerciale acțiune, ore mg
internațională

Glibenclamida Maninil 1,75, 3,5, 5 20 - 24

Glipizida Glucotrol XL 5, 10 16 - 24 5-20
Gliquidona Glurenorm 30 5 -8 15 - 120
Gliclazida Gliclada 30, 60 24 ore 30-120
Diaprel MR 60
Glimepirid Amaril 1, 2, 3, 4 12-24 1-6
Oltar
 Structura moleculară a SU

• Componenta sulfonilureucă
(SO2NHCONH) comună implicată în
Glibenclamid legarea de receptorul SU;

• Radicalii R1, R2 diferă , ce

determină caracteristicile diferite
Glipizid ale SU;

• Gruparea benzamidă (CONH)

(glipizid, glibenclamid, glimepirid) ;
Gliclazid
• Situsurile și afinitatea de legare a
SU de receptori, și intensitatea
activării receptorilor SU depinde
Glimepirid de diferențele structurale
 Farmacocinetica SU
• Compuși slab acizi, se elimină după metabolizare;

• Se absorb rapid și complet din tractul GI - glipizid > glimepirid >

>gliclazid > glibenclamid

• Se leagă cu proteinele plasmatice, în proporție crescută, și au o durată

lungă de acțiune;

• Legarea cu proteinele plasmatice 90-99%, se metabolizează prin

hidroxilare și se elimină sub formă de metaboliți inactivi. * Glimepirida
formează 2 metaboliți, unul fiind cu activitate hipoglicemiantă;

• Se elimină pe cale renală: gliclazida, glipizida, glimepirida; și biliară –

gliquidona.
 Mecanism de acțiune
• Stimularea secreției endogene de insulină prin inhibarea canalelor de K+
dependente de ATP (K+ ATP);
• Canalele K+ ATP – sensor al statutului metabolic celular, având un rol
important în cuplarea dintre metabolismul energetic celular și potențialul
membranar.
Mecanism de acțiune
Canalul K+ ATP - octamer, compus din:
Stimularea secreției
endogene de insulină prin
inhibarea canalelor de K+
4 subunități KIR 6.x (6.1 și 6.2) (Inwardly Rectifying K+) dependente de ATP (K+ ATP);

- implicat în transportul transmembranar al K+ Canalele K+ ATP – sensor al

SUR SUR

statutului metabolic celular, KIR KIR

având un rol important în
KIR KIR
4 subunități SUR x (Sulfonylurea Receptor) – cuplarea dintre
metabolismul energetic SUR SUR
rol modularaea activității canalului K+ ATP celular și potențialul
membranar.

KIR 6.1 și 6.2 se asociază cu diferite subunități

SUR, formând canalele K+ ATP specifice anumitor
țesuturi.
 Localizarea și rolul canalelor K+ ATP rezultate prin
asocierea diferitor subunități

SUR KIR Localizare tisulară Rol

SUR 1 KIR 6.2 Celule pancreatice β, α, δ Reglează secreția de insulin, glucagon,
somatostatin
Creier Precondiționarea ischemică neuronală,
Senzor pentru glucoză,
Anticonvulsivant

SUR 2A KIR 6.2 Miocard Precondiționarea ischemică

(sarcolemă și mitocondrie)

SUR 2B KIR 6.2 Endoteliu vascular Controlul tonusului vascular

Mușchi neted Reglarea tensiunii arteriale
creier
SUR 2B KIR 6.1 Mușchi neted vascular Controlul tonusului vascular
Endoteliul arterelor coronare

Proks P et al., Diabetes 2002; 51: S368-S376.

 Canalele K+ ATP în celulele β pancreatice
• KIR 6.2 – realizează efluxul de K+ din celulele β; SUR 1 SUR 1
KIR KIR
6.2 6.2
• SUR 1 – subunitatea reglatorie a închiderii și deschiderii KIR KIR
6.2 6.2
canalelor de K+ ; SUR 1
SUR 1

 În repaos canalele de K+ ATP sunt

deschise;
 Hiperglicemia determină
creșterea raportului ATP/ADP și
legarea ATP de canalele de K+
(subunitatea KIR6.2)- închiderea
canalelor și scăderea efluxului de
K+ din celulele β;
 Reducerea efluxului de K+
SU se leagă cu afinitate crescută de depolarizarea membranelor cu
subunitățile SUR 1 - determinând închiderea deschiderea canalelor de Ca2+ -
porului format de subunitățile KIR 6.2 și influx de Ca2+ în celulă și
exocitoza granulelor de insulină exocitoza granulelor de insulină.
Kruszynska Y., Olefsky JM, JInvestMed 1996; 44; 413 -428.
 Efectele sulfanilureicelor

Efecte pancreatice
Efecte extrapancreatice
• Stimulează exocitoza granulelor
de insulină – secreția de insulină; • Normalizarea fibrinolizei
• Scad secreția de glucagon;
• Efecte antiplachetare
!!! Efectul hipoglicemiant este redus • Proprietăți antioxidante
în cazul hiperglicemiilor marcate
ceea ce determină necesitatea de
• Ameliorarea funcției
administrare temporară a endoteliale
insulinei până la reducerea • Efect
glicemiilor apoi continuarea
tratamentului cu SU. insulinosensibilizant
 Efectele extrapancreatice
SU și insulinorezistența
SU pot activa fosfolipaza C , stimulând sinteza de glicogen, creșc numărul
transportorilor de glucoză GLUT 1, GLUT4 determinând utilizarea periferică a glucozei.

Efectul de insulinosensibilitate este diferit la SU: Glimepirida > gliclazida > glipizida >
glibenclamida

Activitatea antitrombotică și fibrinolitică a SU

La diabetici - crește activitatea TxA cu proprietăți de vasoconstricție și agregarea
trombocitelor și scade PGI2 cu proprietăți antiagregante și vasodilatatore;

Gliclazida scade concentrația de TxA și majorează PGI2,

Efect antioxidant
Hiperglicemia scade activitatea sistemului antioxidant iar produșii finali ai glicozilării
contribuie la formarea radicalilor liberi;
SU : Gliclazida > glimepirida posedă proprietăți antioxidante puternice, captind radicalii
liberi, determinând eficiența în cazul complicațiilor microvasculare
Glibenclamida
• Efect hipoglicemiant exprimat –
– afinitate înaltă,
– prezența metabolitilor activi,
– acumulare intracelulară și
– prolongarea secreției insulinei;

• Forme de livrare micronizată și nemicronizată (secreția maximă de insulină la 1,5 – 4

ore – hipoglicemii tardive)

• Durata de acțiune:
– nemicronizată - 12 ore, doza terapeutică 2,5 – 20 mg;
– Micronizată – 16-24 ore, doza – 1,75 – 14 mg

• Metabolizare – prin formare de oximetaboliți activi cu proprietăți de insulinosecreție;

• Eliminare – cale renală și biliară, contraindicat la FG 50 ml/min

• Risc crescut de hipoglicemii – la pacienții cu PCV

 Gliclazida
• forma de eliberare modificată MR (biodisponibilitate 100%) –
imită secreția fiziologică de insulină (evită hipoglicemiile)

• Alimentarea nu influiențează nivelul și durata absorbției;

• Concentrația maximă – 6 ore și persistă 4-6 ore – administrare 1

dată în zi; Doza medie terapeutică 30-120 mg

• Lipsa gr benzamidice – cuplare rapidă, reversibilă cu SUR,

selectivitate foarte inaltă pentru SUR pancreatic (16000)
asigurând tolerabilitate CV;

• Metabolizare ficat și rinichi, 70% se elimină renal sub formă de

metaboliți inactivi (posedă proprietăți angioprotectoare)
Gliquidona

• Se absoarbe total din TGI

• Durată scurtă de acțiune - efect hipoglicemiant
în 1-1,5 ore, maxim efect 2-3 ore durata 8-12
ore;
• Doza medie – 120 - 180 mg
• Controlează gliemia postprandială;
• Risc hipoglicemiant redus
• Eliminare – TGI 95%, renal 5% metaboliți
• De elecție în patologii renale FG 30 ml/min
Glimepirid
• Administrare 1 dată în zi înainte sau in timpul meselor – durata 24 ore;

• Reducerea max a glicemiei la 2-3 ore, biodisponibilitate 100%;

• Metabolizare în ficat cu formarea metaboliților activi;

• Cuplare specifică cu SUR – secreție selectivă de insulină în rezultat la

ingestia de alimente cu control glicemic maxim fiziologic
(insulineconomisitor); RISC redus de hipoglicemii;

• Doza inițială 1 mg cu titrare fiecare 1-2 săptamini doza medie 4 mg (max 6-

8mg)

• Activează fosfolipaza C, stimulează sinteza de glicogen și lipide, crește GLUT

1-4, efect antiagregant (scade TxA) , antiaterogen , inhibă gluconeogeneza;
 Despre sulfanilureice

Bine Poate fi Ar trebui de Necesar de

cunoscut necunoscut cunoscut efectuat

Diferite
Aspecte de
preparate SU cu
utilizare a
proprietăți Efectele SU Selectarea
diferitor SU la
diferite de asupra cordului corectă a SU
pacienții
structură
diabetici
farmacocinetică
Selectivitatea sulfanilureicelor
• Gruparea sulfanilureică are
situsul specific SUR 1
(gliclazida, gliquidona)
• Gruparea benzamidică –
situsul de legare este comun
pentru SUR 1, 2A, 2B
(glibenclamida, glipizida)

• !!!! SU cu specificitate mare

pentru SUR 2 ar exercita
efecte adverse
cardiovasculare.
 Sulfanilureuce – poate fi necunoscut

S-a demonstrat că la pacienții cu diabet SU se unesc și

cu canalele K+ ATP din miocard

Inhibarea cronică a canalelor K+ ATP din celulele β

pancreatice în cazul tratamentului cu SU duc la abolirea
precondiționării ischemice

Ce este precondiționarea Care este semnificația

ischemică? acesteia?
 Semnificația – precondiționării ischemice
Precondiționarea ischemică – reprezintă un proces prin care
ischemia tranzitorie ”prezintă ” miocardul într-un mod protector
determinând o toleranță mai mare la ischemie.

Rol important îl joacă canalele K+ ATP :

•Miocard;
•Mușchiul neted vascular

Acest fenomen a demonstrat:

•Limitarea durerilor anginoase;
•Minimizarea leziunilor tisulare
ireversibile;
•Protecția funcției miocardului
 Canalele K+ ATP în alte țesuturi
• În miocard și mușchiul neted vascular în condiții de
repaos canalele de K+ ATP sunt închise, datorită
nivelului crescut de ATP;

• În condiții de ischemie, hipoxie scade concentrația

ATP și are loc deschiderea canalellor K+ ATP cu efluxul
de K+ și hiperpolarizarea membranei cu închiderea
canalelor de Ca2+ ce determină:
– Reducerea excitabilității cardiace;
– Contractilitatea miocardică;
– Consumul de ATP
– Vasodilatația
•Derivații de sulfoniuree țin permanent închise
canalele de K+ ATP și astfel abolesc precondiționarea
ischemică – majorând astfel mortalitatea CV

•Remediile ce deschid canalele de K+ ATP au un rol

protector în cazul ischemiei
 Precondiționarea ischemică și SU
Preparatul Efectul
Glibenclamida Blochează canalele K+ ATP sarcolemă și mitocondriale
Gliclazida Blochează canalele din sarcolemă, influiența asupra celor
mitocondriale nu este deminstrată. Fenomenul precondiționării
ischemice la doze mici nu se afectează, însă la doze mari este
blocat
Glimepirida Nu influiențează canalele mitocondriale

GLICLAZIDA
Canalele K+ ATP membranelor
sarcolemice deschise
Activarea precondiționării
ischemice
˂GLIMEPIRIDA
Canalele K+ ATP membranelor
mitocondriale deschise
˂ Activarea precondiționării
ischemice

Persistența canalelor K+ ATP mitocondriale deschie previne

miocardul de contractura ischemică și ameliorează restabilirea
funcțională postischemică
 Despre sulfanilureice

Bine Poate fi Ar trebui de Necesar de

cunoscut necunoscut cunoscut efectuat

Diferite
Aspecte de
preparate SU cu
utilizare a
proprietăți Efectele SU Selectarea
diferitor SU la
diferite de asupra cordului corectă a SU
pacienții
structură
diabetici
farmacocinetică
 Monoterapia cu SU - terapia

• Se începe cu doza minimă – cu monitorizarea glicemiei

bazale și apoi și a celei postprandiale (2 ore după masă);

• Adaptarea ulterioară se face la interval de 1-4 săptămâni,

prin creșteri succesive, până la obținerea țintelor;

• Se recomandă ca doza de menținere să nu depășească 2/3

din cea maximă (este susținută pe fenomenul de
desensibilizare a receptorilor pentru SU).
 Terapia combinată cu SU

Avantajul terapiei combinate:

• ameliorarea controlului glicemic;
•intervenția unor mecanisme complementare de acțiune;
•folosirea unor doze mai mici din fiecare medicament cu
•reducerea efectelor adverse

Etapele asocierii:

•Medicamentul inițial va fi păstrat în doze maxime tolerate;

•Al doilea medicament se asociază în doze mici, progresiv crescânde,
•Se adaptează dozele, scăzând progresiv mai întâi dozele I medicament și
ulterior al celui asociat, stabilind doze de întreținere
 Asocieri posibile ale SU
Metformin Insulina
• Se asociază cu insulinele NPH sau
• Cea mai utilizată;
analogii de insulină prelungită –
• Acționează asupra a 2 persoanele cu o vechime mare a
mecanisme diabetului;
etiopatogenice; • Se mențin dozele maxime de SU
• De preferat utilizarea și se asociază NPH de regulă
seara ( mai rar dimineața, uneori
separată a
posibil dimineața și seara)
componentelor, nu
• la 2-3 zile se cresc progresiv
combinații dozele de insulină
preformate.
 Despre sulfanilureice

Bine Poate fi Ar trebui de Necesar de

cunoscut necunoscut cunoscut efectuat

Diferite
Aspecte de
preparate SU cu
utilizare a
proprietăți Efectele SU Selectarea
diferitor SU la
diferite de asupra cordului corectă a SU
pacienții
structură
diabetici
farmacocinetică
 Criteriile de selectare a SU ideal

• Eficiența hipoglicemiantă
• Efectele benefice extrapancreatice
• Rapiditatea instalării acțiunii (cea mai rapidă gliclazida);
• Durată lungă de acțiune
• Spectrul efectelor adverse (selectivitatea pentru SUR1)
• Posologie unică
• Potențial mic pentru adaos în greutate
• Incidență redusă pentru hipoglicemii
Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2044–7
Remediu medicamentos Punctele cheie
Glibenclamida Risc crescut de hipoglicemii,
evenimente CV,
adaos în greutate
Glipizida Acțiune rapidă,
hipoglicemii,
adaos în greutate,
Gliclazida Efect antigregant,
acțiune antioxidantă,
întârzie complicațiile microvasculare,
adaos în greutate nesemnificativ
Glimepirida Efecte extrapancreatice,
scade insulinemia,
hipoglicemii ușoare