Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs I Bolile Genetice 2015 An. IV
Curs I Bolile Genetice 2015 An. IV
Genomul uman este format din 3 mlrd. perechi de baze azotate, sau 3
mln. De kilobaze, sau 3 mii de Megabaze.
cartografiere – det-rea poziţiei locilor în crm;
Abordarea
genetică
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X
Cariotip 46,XX
diploid = 50% matern +50% patern
Clasificarea anomaliilor cromozomiale
Criteriu Tip de anomalie
Momentul - constituţională
producerii - dobândită
Tipul de afectare a * numerică:
materialului genetic - echilibrate
- neechilibrate
* structurală:
- echilibrate
- neechilibrate
* disomie uniparentală (UPD)
Număr de celule - omogenă
afectate - în mozaic; himeră
Tipul de cromozom - autozomală
afectat - gonozomală
Tipul de celule - somatică
afectate - germinală
Sindroame cromozomiale
de număr şi de structură
Dispermia
Diandria
Endoreduplicarea
Nesepararea gametocitelor II
Erori la fecundare
DISPERMIA DIANDRIA
DIGINIA NE SEPARAREA
GLOBULUILUI POLAR
MECANISMELE DE PRODUCERE ALE
ANEUPLOIDIILOR
ACCIDENT în cursul:
FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PĂRINŢI
Nedisjuncţie cromozomială AI
Întârziere anafazică AI
Nedisjuncţie cromatidiană AII
Întârziere anafazică AII
47,XX,+21
47,XY,+21
46,XX / 47,XX,+21
46,XY / 47,XY,+21
46,XX,rob(21;21)
46,XY,rob(21;14)
46,XY, i (21q)
47,XY,+21
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
Prevalenţa trisomiilor autozomale
viabile
în raport cu vârsta maternă
Vârstă maternă
Trisomie 21 Trisomie18 Trisomie 13
(ani)
- hipotonie musculară
- hiporeflexie
profil plat, facies rotund
Ocular - hipertelorism
- epicantus
- fante palpebrale mongoloide
- pete Brushfield
- strabism
- brahicefalie
- microcefalie
- occiput turtit
- fontanele largi
limba geografică
47,XX(XY) +21
orale - macroglosie
- limba geografică
- gură frecvent
întredeschisă
- hipodonţie
- diasteme
auricular - pavilioanele
urechilor mici
- rotunde
- jos înserate
- hipoacuzie
- brahidactilie
- spaţiu de sandală
(între haluce şi degetul II de la picior)
Plica simiană
Se pot asocia următoarele
malformaţiile viscerale:
digestive:
• atrezie sau stenoză duodenală
• boala Hirschprung (megacolon)
• imperforaţie anală
• hernie inghinala
urogenitale:
• bărbaţii sunt sterili
• femeile prezintă fertilitate redusă.
cardiovasculare:
Dezvoltarea somatică
- statură mică
- Predispoziţie - obezitate
- tiroidite cronice
- hipotiroidism
diferite forme de leucemii
Evoluţie şi prognostic
- malformaţiile viscerale
- infecţiile respiratorii frecvente
- dezvoltarea leucemiei la copii şi a bolii Alzheimer la
vârstă adultă
definesc speranţa de viaţă, apreciată în
prezent în jurul vârstei de 60 de ani.
Sfatul genetic şi diagnosticul prenatal
diagnostic prenatal
•screening prin triplu test
•ecografie
•cu confirmarea diagnosticului prin examenul citogenetic al
amniocitelor sau a celulelor provenite din vilozităţile coriale).
SFATUL GENETIC (1)
- vârsta maternă avansată
- după naşterea unui copil afectat, riscul de
recurenţă la o sarcină ulterioară este în
medie 1%
- în caz de mozaicism, riscul de recurenţă
este sub 0,1 %
SFATUL GENETIC (2)
trisomie prin translocaţie robertsoniană între
cromozomi acrocentrici neomologi, riscul
variază în funcţie de originea parentală a
anomaliei:
mama purtătoare de translocaţie, riscul de
aprox. 10 %
tata purtător de translocaţie, riscul este de 1
%
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
SFATUL GENETIC (3)
trisomie prin translocaţie robertsoniană între
cromozomi omologi – t(21;21),
46,XX 47,XX,+21
(TRISOMIA 13)
FRECVENŢĂ
Vârstă
Trisomie Trisomie Trisomie
maternă
21 18 13
(ani)
15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000
20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
Retard fizic şi mintal
47,XX (XY), +13 ♀>♂
Microcefalie, arinencefalie
Microoftalmie
Defecte ale craniului
Urechi deformate, surditate Hipotelorism
Pliu palmar transvers unic Despicătura buzei şi palatului
Segmentare exagerată a
nucleilor PMN
SIMPTOMATOLOGIE
- microcefalie
- dismorfism facial:
* despicătură labio-palatină
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
* ciclopie
SIMPTOMATOLOGIE
- microcefalie
- despicătură labio-palatină
dismorfism facial
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
- colobom irian
- malformaţia urechilor
- hipotrofie staturo-ponderală
- polidactilie postaxială
- călcâi proeminent
- hernii
- malformaţii SNC (holoprozencefalie)
- crize epileptice
Cardiovasculare:
şi/sau ventricular
Riscul de recurenţă
- sub 1 % în caz de trisomie liberă
(Trisomia 18)
FRECVENŢĂ
- trisomie liberă (47, XX, +18 sau 47, XY, +18) în urma
nondisjuncţiei meiotice la mamă, favorizată de vârsta
maternă avansată
- hipotrofie staturo-ponderală
- hipertonie musculară
- hipoplazia unghiilor
- pliu simian
-dismorfism facial
* micro-retrognatism
* microftalmie
* hipertelorism
* ptoză palpebrală congenitală
* cataractă
* urechi de faun
dolicocefalie
- profil de pasăre
- occiput proeminent
-hernii
-malformaţii congenitale
* cardiace
* gastrointestinale
* renale
* criptorhidie
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
- confirmarea diagnosticului
-analiza citogenetică cu efectuarea cariotipului
* Perioada neonatală
* Perioada prepubertară
* Perioada postpubertară
Perioada
neonatala
Întarziere majoră în creştere, ce
devine evidenta dupa 2-3 ani, şi atinge
la 10 ani – 3DS (deviaţie standard)
faţa de medie.
Gat scurt, palmat cu inserţia joasă a
parului pe ceafă.
Torace lat cu mameloanele mult
distanţate.
* Hipostatură
* Amenoree
primară
* Caractere
sexuale
secundare
feminine
deficitare.
Persoanele îndreptate pentru
diagnostic prenatal:
Vârsta maternă < 18 ani
Triplul test anormal:
AFP – redus, estriol neconjugat –
redus, HCG – crescut.
Ecografie fetală suspectă pentru
Sindrom Turner: hygroma cysticum,
hidrops fetal, malformaţii congenitale
cardiace, malformaţii congenitale
renale
Analiza citogenetică este decisivă
pentru diagnosticul s.Turner
Testul cromatinei X este negativ; testul
cromatinei X= test sceening simplu şi ieftin
Examenul cromozomial – esenţial pentru
diagnosticul de certitudine.
monosomie X omogenă (50-60%) ND paternă
(70%);
mozaicuri 45,X/46,XX ş.a.(25%);
anomalii structurale ale cromozomului X:
isocromozomi, deleţii, crs. inelari.
Evoluţie şi prognostic în
s. Turner
Depistarea precoce – permite folosirea unei terapii
eficace:
hormon de creştere (se câştigă 6-10 cm la talia
finală),
prepubertar, cu estrogeni, corijează deficitul de
sexualizare fenotipică.
probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care
au malformaţii cardiace sau renale – complicaţii.
Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate şi DZID.
sterilitate
Inserţia socială este de obicei bună, viaţa de familie
este posibilă.
SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
incidenţă 1 la 1000 nn de sex masculin
(probabil 1/600)
Diagnosticul clinic este posibil doar
postpubertar.
multe cazuri nu sunt diagnosticate – modificări
fenotipice reduse.
talia creşte, pe seama membrelor inferioare.
Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia
sexuală este normală.
Testiculii rămîn mici (sub 3 cm x 1.5 cm), fermi,
nedureroşi la palpare („disociaţie peno-orhitică”).
SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
datorită disgeneziei gonadice:
absenţa spermatogenezei – sterilitate primară şi definitiv;
Absenţa testoteron caracterele sexuale secundare
slab dezvoltate + valori crescute FSH şi LH.
În circa 30% din cazuri apare ginecomastia
Dezvoltarea intelectuală este aproape normală
Speranţa de viaţă este normală. Pot apărea probleme de
adaptare socială şi tulburări de comportament.
Analiza citogenetică: cromatina X= pozitivă
47,XXY (85%),
mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) – 13%;
un fenotip asemănător au şi „bărbaţii XX”.
Sindromul Klinefelter
47,XXY
TESTUL CROMATINEI SEXUALE
oferă informaţii privind numărul cromozomilor sexuali stabilirea sexului
genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
test simplu, ieftin şi util în practică, în situaţii clinice bine definite.
Diagnosticul final va fi pus însă numai prin analiza cromozomică.
Testul cromatinei X se recomandă, în prezent, în două situaţii frecvente:
o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi
necoborâţi congenital, micropenis etc) sau o stare intersexuală
evidentă; cromatina sexuală va permite stabilirea sexului genetic.
Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice
(în special 45,X sau 47,XXY):
la fete:
hipostatură neproporţională;
pubertate întârziată, caractere sexuale secundare reduse,
amenoree primară sau secundară precoce;
la băieţi:
talie înaltă, pe seama membrelor inferioare;
caractere sexuale secundare reduse;
ginecomastie,
testicule mici.
Corpuscul Barr – cromatina sexuală X
Nr. Barr = X - 1
Testul F
Cromatina sexuală Y:
- reprezintă braţul q al cromozomului Y, heterocromatină
constitutivă, în cel. somatice 46,XY sau în spermatozoizii 23,Y;
- se prezintă sub forma unui corpuscul F (fluorescent) de 0,25m
în nucleele interfazice;
- testul Feste util în identificarea crs Y (determinarea prenatală a
sexului):
NR crsY = NR corpusculilor F
46,XX – 0
46,XY – 1
47,XYY – 2
47,XXY - 1
48,XXYY – 2
46,X,i(Yp) – 0
46,X,i(Yq) – 1 (0,5m)
ABERAŢIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE
CROMOZOMIALE DE STRUCTURĂ
Cauze:
Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici sau
virusuri în timpul replicării ADN determină rupturi în
ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormală a
fragmentelor cromozomice;
Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs rupturi
specifice;
Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu
crossing-over inegal.
Anomalii cromozomiale constituţionale
ECHILIBRATE
(0,43% - 1:232nn)
Pot fi:
translocaţii reciproce
translocaţii robertsoniene
inversii
Reprezintă rearanjamente cromozomiale
Fenotipul purtătorilor poate fi normal sau patologic
determinat de efectul poziţiei genelor pe crs. blocarea
gametogenezei sau formarea de gameţi anormali
Reprezintă cauza tulburărilor de reproducere:
Sterilitate
Avorturi spontane
nn morţi
nn plurimalformaţi.
ABERAŢIILE CROMOZOMIALE =
ANOMALIILE CROMOZOMIALE
DE STRUCTURĂ
Cauze:
Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici
sau virusuri în timpul replicării ADN determină
rupturi în ambele catene ale ADN urmate de
reunirea anormală a fragmentelor cromozomice;
Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs
rupturi specifice;
Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu
crossing-over inegal.
Mecanismele de producere ale
aberaţiilor cromozomiale
Terminală Interstişială
Inversie (inv)
Paracentrică Pericentrică
Translocaţii (t)
dismorfism cranio-facial
facies rotund de „lună plină”,
hipertelorism, epicantus,
fante palpebrale antimongoloide,
urechi jos inserate, uneori cu trabeculi
preauriculari,
micrognatism, dinţi vicios implantaţi,
Evoluţie şi prognostic
Afecţiunea evoluează cu un
retard mental sever, iar
supravieţuirea este
variabilă.
hipertelorism,
DSA, DSV
Malformaţii viscerale:
cardiace: DSA,DSV, anomalii ale valv.
gastro-intestinal: hernie ombilicala, inghinala,
diafragmatica, absenta veziculei biliare, malrotatie
intestinala etc
genito-urinare: rinichi hipoplazici,(agenezie renala
unilateral), hidronefroza, malformatii renale si
genitale (absenta vaginului, colului uterin, uter de
dimensiuni mici ,criptorhidie, hipospadias)
anomalii scheletice
imunodeficienta, susceptibilitate crescuta la infectii
Evoluţie şi prognostic. Supravieţuirea este
redusă, 1/3 din copii mor în primul an de viaţă.
Aa
Aa Aa
46,XY, 15q- 46,XX, 15q-
Testul Metode
colorare colorare colorare cromatinei molecular
uniformă în benzi în benzi sexuale citogenetice
G,Q,R,C,T G, R X şi Y FISH,
mFISH
SKY
CGH