Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
GENEI
1
A. CONCEPŢIA CLASICĂ
REFERITOARE LA FUNCŢIA GENEI .
B. CONCEPŢIA ACTUALĂ
REFERITOARE LA FUNCŢIA GENEI .
1. Generalităţi
2. Poligenia
3. Pleiotropia
4. Interacţiunile genice
5. Eterogenitatea genetică
Genetica Medicala Iasi 3
A.1. GENERALITATI
Relaţia "o genă → un caracter“
Pleiotropie relaţională
corelaţie patogenică mutaţia genică ↔
efectele fenotipice;
exemple:
sindromul Marfan,
osteogenesis imperfecta,
fibroza chistică
albinismul
Pleiotropie nerelaţională
Nu există corelaţie patogenică mutaţia
genică ↔ efectele fenotipice;
exemplu:
sindromul Moon - Bardet – Biedl:
polidactilie
obezitate,
surditate,
hipogonadism,
retinită pigmentară
retard mintal
Genetica Medicala Iasi 21
OBEZITATE
Genetica Medicala Iasi 22
HIPOGONADISM
POLIDACTILIE
Interacţiuni alelice;
Interacţiuni non-alelice;
Interacţiuni cu mediul.
Interacţiuni alelice;
Dominanţă-recesivitate.
A1>0 sau B > 0
A1 > 0
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup sanguin
A1A1 A1 β şi anti-H A1
A10
00 H α şi β 0
Genetica Medicala Iasi 27
A.4. INTERACTIUNI GENICE
Interacţiuni alelice;
Codominanţă.
A1 = B
A1 = B
Genoti Fenotip
p Antigen Anticorpi Grup sanguin
A1A1 A1 β şi anti-H A1
A1B A1 şi B anti-H A1B
BB B α şiMedicala
Genetica anti-HIasi B
28
A.4. INTERACTIUNI GENICE
Interacţiuni alelice;
Semidominanţă.
G>g
G>g
Genotip Fenotip
GG Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la
concentraţii infime
Gg Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la
concentraţii mari
gg Negustător Percepe feniltiocarbamida ca o substanţă
insipidă
Genetica Medicala Iasi 29
A.4. INTERACTIUNI GENICE
Interacţiuni non-alelice;
epistazie.
Expresia fenotipică a unei perechi de gene alele
poate fi influenţată de acţiunea altor perechi de
gene alele, care ocupă loci diferiţi de pe acelaşi
cromosom sau de pe cromosomi diferiţi;
lanţuri metabolice → > enzime (gene diferite) →
caracter fenotipic:
mutaţia oricărei gene → caracter anormal
CARACTER SECRETOR
A10
secreţii
A1 A2 B
A2A2
A2
A20
0 A1+B A2+B
BB
B
Se > se
B0
00 0
Nesecretor – absenţa antigenelor
A1+B ABO în secreţii
A1B
FENOTIP
A2B A2+B sese
GENOTIP
Genetica Medicala Iasi 31
A.4. INTERACTIUNI GENICE
Interacţiuni cu mediul
Penetranţă incompletă
EXPRESIVITATE
VARIABILĂ
FENOTIP
GENĂ
MODIFICAT
PENETRANŢĂ
MEDIU INCOMPLETĂ
Interacţiuni cu mediul
Expresivitate variabilă
manifestarea variabilă a aceleiaşi boli la indivizi afectaţi
din aceeaşi familie sau din familii diferite;
Absent
Moarte prin disecţie
Cardiac
aortică
Mediu
Scheletic Ocular
Sever
EXPRESIVITATE VARIABILĂ
Spectrul de semne clinice
Severitatea afecţiunii
46 44
38
Boală HUNTINGTON
•mutaţia genei huntingtinei ← amplificarea secvenţeI trinucleotidice CAG;
•> 40 repetiţii → boală
•amplificare în spermatogeneză → severitate ↑ + debut ↓
•degradare corticală progresivă
•pierderea progresivă a controlului mişcărilor musculare, tulburări de vorbire,
modificări comportamentale → Genetica
demenţă Medicala
→ exitus Iasi 36
PENETRANŢĂ INCOMPLETĂ
Tipuri:
eterogenitate de locus sau nonalelică,
eterogenitate alelică
eterogenitate clinică ;
GENETICĂ Osteogenesis
imperfecta
Fracturi la traumatisme
surditate, sclere albastre
minore, 7, 17
MODIFICĂRI FIZIOPATOLOGICE
MODIFICĂRI
ORBIRE CLINICE
Eterogenitatea alelică
Diagnostic paraclinic – nivel crescut de 50-100 de ori al Diagnostic paraclinic – nivel crescut al creatininei
creatininei serice, absenţa distrofinei în muşchi, serice, prezenţa unei cantităţi reduse de distrofină în
identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a ADN-ului; muşchi, identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a
ADN-ului;
Prognostic –deces la 20-25 de ani; Prognostic –deces la 50-60 de ani;
Tratament – nu există tratament. Tratament – nu există tratament.
Genetica Medicala Iasi 43
Mutaţia genei
distrofinei Modificări
ireversibile
musculare
Eterogenitatea clinică
Sindrom Scheie
opacifieri corneene
16/03/12
retard mental Genetica Medicala Iasi 48 de viaţă N
speranţă
16/03/12
16/03/12
A.5. ETEROGENITATEA GENICĂ
Genetica clasică:
O genă → un caracter fenotipic
Descifrarea erorilor înăscute de metabolism:
O genă → o proteină
O genă → un polipeptid
Introducerea tehnicilor de genetică
moleculară:
O genă → un produs funcţional
Genetica Medicala Iasi 53
B.1. GENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR
DREPANOCITOZA
DREPANOCITOZA
DREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
1949 - Pauling – în sicklemie hemoglobina S (migrare
electroforetică diferită de HbA).
1956 - Ingram - HbS - catena β a globinei (poziţia 6)
acid glutamic ≠ valină
HbS afinitate N pt. O2 în condiţii normale de oxigenare
În hipoxie (microcirculaţia capilară) →↓ 50% afinitate
O2 → ↓ solubilitate Hb → precipitare → bastonaşe
→“hematii în seceră”
Genetica Medicala Iasi 58
B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ
DREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
Hematii în “seceră” → lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaţiei
(microtrombusuri).
Lezarea membranei → distrugerea hematiilor → anemie
hemolitică
microtrombozele → dureri cronice în diverse organe
1975 - secvenţierea genei β-globinei.
sicklemie - mutaţie punctiformă = substituţia adeninei cu
timina codon 6 lanţ β-globină → GAA→GTA ↔ acid glutamic
→ valină
Genetica Medicala Iasi 59
NORMAL SICKLEMIE
ADN
ARNm
peptid
HbA HbS
Celulă
Celulă în formă
normală de
seceră
ANEMIE
↑ sechestrării
Fibroză splenică
splenice de hematii
↓ imunităţii
cardiace
pulmonare
RISC ↑ INFECŢII
INFARCTE renale
cerebrale
Microtromboze musculare
Genetica Medicala Iasi 61
B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ
DREPANOCITOZA
concluzii:
genele = secvenţe de nucleotide → informaţia genetică
pentru asamblarea specifică a aminoacizilor.
Mutaţiile genice → schimbarea secvenţei de nucleotide →
sinteza de proteine anormale → boală moleculară
gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular – în sicklemie substituţia
acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a β-globinei, cu apariţia
HbS;
efectul secundar la nivel celular – în sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav în seceră)
efectul terţiar la nivel de organ sau organism (semne şi
simptome) – în sicklemie: anemie hemolitică cronică, dureri de
tip infarctic, infecţii recurente.
Gena
Gena calcitoninei
TIROID?
TIROIDA SISTEM NERVOS
Poliadenilare diferentiata
diferen ?iat?
Pre -ARNm Cap Poli A Cap Poli A
Matisare diferentiata
diferen
ARNm matur Cap Poli A Cap Poli A
Transla ?ie
Translatie
Precursor polipeptidic
Modific?ri posttranslat
Modificari posttransla ?ionale
Polipeptid?
Polipeptid
Calcitonin?
Calcitonina CGRP
Lanţ α
TRANSLAŢII REPETATE
ALE ACELEIAŞI
MOLECULE DE ARNm O GENĂ → UN PRODUS
FUNCŢIONAL
POLIADENILARE ALTERNATIVĂ
Genetica Medicala Iasi 67
16/03/12
16/03/12
16/03/12
B.4. INTERACTIUNILE GENICE ÎN CONCEPTIA ACTUALA
Interacţiuni alelice
la nivel molecular toate genele sunt
manifeste fenotipic.
mutaţiile genice pot genera mai multe
categorii de acţiuni:
gene amorfe;
gene hipomorfe;
gene izomorfe
TEORIA ACTUALĂ
Interacţiuni nealelice
epistazia este rezultatul acţiunii seriate a mai
multor enzime, codificate de gene diferite, la
nivelul unui lanţ metabolic.
exemplu: sinteza antigenelor AB0 este
condiţionată de intervenţia a 3 enzime:
H-secretaza transformă substanţa precursoare în
antigen H;
În absenţa H-secretazei substanţa precursoare rămâne
nemodificată → absenţa antigenelor
A-transferaza transformă antigenul H în antigen A;
B-transferaza transformă antigenul H în antigen B;
În absenţa A-transferazei sau B-transferazei antigenul H
rămâne nemodificat;
Genetica Medicala Iasi 73
H sau Se transferază ANTIGEN H
R GlcNAc Gal R GlcNAc Gal
Fuc
GDP GDP-Fuc
UDP-GalNAc
UDP
A-transferază
B-transferază
UDP
UDP-Gal
EXEMPLU: SICKLEMIA