INTRODUCERE ÎN MODELARE

MOLECULARĂ
Conf. univ. dr. Steluta Gosav
 Evaluarea potenţialului chimic utilizând modelarea
moleculară

• Potențialul chimic al compușilor chimici este evaluat prin calcularea

unor descriptori moleculari care caracterizează hidrofobicitatea,
hidrofilicitatea, efectul steric și interacțiunile electronice dintre
compuşii respectivi și receptorii lor biologici.

• Importanța descriptorilor moleculari este dovedită prin larga lor

aplicabilitate în numeroase domenii de cercetare cum ar fi: fizica,
chimia, biologia moleculară, medicină etc.
• Descriptorii moleculari caracterizează trei tipuri de interacțiuni care
apar între molecule și receptorii lor biologici, și anume:
 interacțiuni sterice (MW, SASA, V, AMR, TPSA),
 interacțiuni hidrofobe/hidrofile (LogP, Hy) și
 interacțiuni electronice (DM, IE, EA, χ, EN, η, σ, ω).
 Evaluarea potenţialului chimic utilizând modelarea
moleculară
• Parametrii sterici descriu capacitatea unei molecule de a se lega într-un mod
eficient în zona țintă (situs) a receptorului biologic atunci când dimensiunile
moleculei sunt complementare cu cele ale situs-ului activ al receptorului.

• Parametrii electronici oferă informații despre distribuția electronilor din

moleculă și pot fi utilizați pentru a estima reactivitatea ei chimică.
 Evaluarea potenţialului chimic utilizând modelarea
moleculară
• Descriptori moleculari:
 coeficientul de partiție octanol/apă (LogP),
 factorul de hidrofilicitate (Hy),
 aria suprafeței accesibilă solventului (SAA),
 aria suprafeței polare folosind contribuții polare ale N, O, S (TPSA),
 masa moleculară (MW),
 volumul molecular (V),
 refractivitatea molară Ghose-Crippen (AMR),
 numărul de donori de legături de hidrogen (HBD) și
 numărul de acceptori de legături de hidrogen (HBA).
 momentul de dipol (DM), energiile orbitalilor moleculari de frontieră: ELUMO (energia celui
mai jos orbital molecular liber) și EHOMO (energia celui mai înalt orbital molecular ocupat)
Calculul descriptorilor enumerați mai sus s-a efectuat cu ajutorul programelor HyperChem
8.0.3 și Dragon 1.1.
 Coeficientul de partiție octanol/apă
• Coeficientul de partiție octanol/apă este un parametru standard
utilizat pentru a caracteriza hidrofobicitatea/hidrofilicitatea moleculei,
proprietate care influențiază biodisponibilitatea și absorbția
medicamentului, interacțiunile hidrofobice receptor-medicament,
metabolismul medicamentelor precum și toxicitatea lor.
• LogP reprezintă logaritmul coeficientului de partiție octanol/apă
• LogP este definit ca fiind coeficientul de partiție al unei molecule între
fazele apoase și lipofile, respectiv octanol și apă. Acest parametru se
poate determina experimental prin dizolvarea medicametului într-un
sistem bifazic nemiscibil de lipide și apă pentru a determina proporția
de dizolvat în fiecare fază
•
• Log (coctanol/capă) și este o măsură bine stabilită a hidrofilicității
compusului. O hidrofilicitate scăzută reprezintă o valoare mare a lui
LogP, care determină o absorpție respectiv, o răspândire redusă.
 Factorul de hidrofilicitate

• Factorul de hidrofilicitate (Hy) este un descriptor de hidrofilicitate

definit cu ajutorul formulei de mai jos:

unde, NHy este numărul grupărilor hidrofile (-OH, -SH, -NH), nC este
numărul atomilor de carbon și nSK este numărul tuturor atomilor
(fără numărul de atomi de hidrogen).
• Factorul de hidrofilicitate caracterizează interacția unui compus cu
apa și alte substanțe polare care sunt termodinamic mai favorabile
decât interacțiile sale cu uleiul și alți solvenți hidrofobici.
 Momentul de dipol. Refractivitatea molara
• Momentul de dipol (DM) descrie distribuția electronică dintr-o
moleculă precum și interacțiunile ei electrostatice cu diferite
macromolecule biologice.
• Se știe că dipolul electric se orientează paralel cu direcția unui câmp
electric extern dar, în sens opus, ducând la o scădere a sa.
 Mărimea momentului electric de dipol constituie o măsură a abilității
moleculei de a diminua câmpul electric transmembranar influențând
astfel transportul prin membrane.

• Refractivitatea molară (MR) descrie atât volumul moleculei cât și

forțele de dispersie London care apar la interacțiunea dintre
receptori și medicamente.
• Refractivitatea moleculară este o proprietate esențială în QSAR și
reprezintă volumul real al moleculelor conținute într-un mol de
substanță.
 Refractivitatea molara
• MR este calculată cu ecuația Lorentz-Lorentz și este definită cu
ajutorul formulei de mai jos:

• unde, M este masa moleculară, d este densitatea substanței la o

temperatură dată și n - indicele de refracție.

• Refractivitatea molară (MR) reflectă interacțiunile de dispersie a

receptorilor cu medicamentul.
• În general, se presupune că un coeficient pozitiv cu termenul MR într-o
ecuație de regresie sugerează o acțiune de legare între receptor și
medicament prin forțe de dispersie în timp ce un coeficient negativ cu MR
reflectă bariere sterice.
 Calculul momentului de dipol
Compute → Molecule Properties
 Calculul unor descriptori utilizând opțiunea
QSAR Properties
Compute → QSAR Properties
 Regulile lui Lipinski
• Regulile lui Lipinski numite și "Regula celor cinci" (Ro5) sunt acele condiții
preliminarii pe care trebuie să le îndeplinească un compus chimic pentru a
putea fi un candidat la funcția de medicament.
• Cele patru condiții ale lui Lipinski sunt:

 numărul de donori de legături de hidrogen trebuie să fie mai mic sau egal
cu 5 (HBD ≤ 5),
 numărul de acceptori de legături de hidrogen, trebuie să fie mai mic sau
egal cu 10 (HBA ≤ 10),
 masa moleculară să fie mai mică sau egală cu 500 u.a.m. (MW ≤ 500) și
 valoarea coeficientului de partiție octanol/apă să fie mai mică sau egală cu
5 (LogP ≤ 5).

 În general, se consideră că un compus chimic îndeplinește totuși regulile

lui Lipinski chiar dacă încalcă una din reguli, celelalte trei fiind îndeplinite.
 Extinderea regulilor lui Lipinski

 O evaluare mai detaliată a unui compus chimic cu posibile proprietăți

farmacologice, poate fi realizată prin extinderea regulilor lui Lipinski astfel:
• valoarea parametrului LogP să fie cuprinsă între - 0.4 și + 5.6,
• refractivitatea molară să fie în intervalul (40 - 130)Å 3,
• masa moleculară să aibă valoarea de la 160 la 500 u.a.m.,
• numărul total de atomi ai moleculei să fie cuprins între 20 și 70,
• suprafața polară să nu fie mai mare de 140 Ǻ2.

 Aceste reguli suplimentare pot fi utilizate pentru optimizarea proprietăților

farmacocinetice și farmacodinamice cum ar fi solubilitatea, stabilitatea
chimică, biodisponibilitatea și absorbția medicamentului.
Exemplu - Tabel cu descriptori calculați și interpretarea lor
Parametrii electronici calculaţi pentru
apigenină, luteolină, quercetină şi miricetină
• A very important parameter which is responsible with kinetic stability and
chemical reactivity is the gap energy. Analyzing the Table 1, we observed
that the Egap energy decreases with the increasing of hydroxylation degree
of the investigated flavonoids. Thus, the apigenin, which has three hydroxyl
groups, has the highest value of Egap i.e. 4.20 eV, and the myricetin with six
hydroxyl groups, has the smallest value of Egap, i.e. 3.71 eV.

• Also, we have remarked that the Egap energy decreases more when pass
from flavones (apigenin - 4.20 eV and luteolin - 4.13 eV) to flavonols
(quercetin - 3.74 eV and myricetin - 3.71 eV). An explanation of this fact
may be the presence of –OH chemical group at the position 3 of the
benzopyran structure for flavonols.

• The values of the chemical hardness and chemical softness supply us the
same information regarding the stability/reactivity of compounds.
• Indicele de electrofilicitate (ω) ne oferă informaţii privind caracterul
electrofil/nucleofil a unei molecule.

• Cu cât valoarea indicelui de electrofilicitate este mai mare cu atât

caracterul electrofil al moleculei este mai puternic.

• În cazul compuşilor studiaţi (quercetina, miricetina, luteolina și

apigenină) s-au obţinut valori cuprinse între 3,95 eV şi 4,21 eV, ceea
ce înseamnă că flavonoidele analizate au un puternic caracter
electrofil, miricetina fiind compusul cel mai electrofil (4,21 eV).