VIRUSOLOGIE

CURS
PARTEA I – GENERALA
 Istoricul descoperirilor in virusologie:
 1798 - Jenner E.: initiaza vaccinarea antivariolica.
 1879 - Galtier I.: prima tentativa de preparare a vaccinului antirabic.
 1885 - Pasteur L.: prepara vaccinul anti­rabic.
 1886 - Mayer A.: transmite experimental v. mozaicului tutunului la plante.
 1887 - Babes V.: descrie incluziile de v. rabic in celula nervoasa.
 1889 - Babes V.: aplica prima data sero-terapia in rabie.
 1892 - 1899: Ivanovski D., Beijerink M: demonstreaza proprietatea virusurilor de a
trece prin filtre.
 1897 - Loeffler R, Frosch P.: izoleaza primul virus animal (v. aftos).
 1901 - Reed W., Caroll J.: izoleaza primul virus patogen pentru om (v. amaril).
 1903 - Borrel A.: elaboreaza prima teorie privind etiologia virala a cancerului.
 1903 - Negri A.: descrie incluziile virale in rabie.
 1903 - Remlinger P., Riffat-Bay: descopera v. rabic.
 1905 - Guerin M.C.: prima cuantificare a unui virus (v. vaccinia prin scarificarea tegu-
mentului la iepure).
 1908 - Ellerman V, Bang O.: descopera v. leucemiei aviare.
 1909 - Landsteiner K., Levaditi C.: reproduc experimental poliomielita la
maimute.
 1911 - Rous P.: demonstreaza etiologia virala a sarcomului aviar
 1912 - Carrel A.: cultiva explanturi tisulare de embrion de pasare.
 1913 - Levaditi C.: cultiva v. polio in cul-turi de tesut nervos de maimuta.
 1915-1917-TwortF.W., d’HerelleR: descopera bacteriofagii.
 1920 - Bordet J., Ciuca M.: descopera fenomenul de lizogenie.
 1920-1921 - Creutzfeld H.G., Jacob A.: descriu encefalopatia spongiforma umana (sindromul
Creutzfeld-Jacob).
 1927 - Nicolau S. Dimancescu, Nicolau O.: evidentiaza septinevrita la
virusurile neurotrope.
 1928 - Maitland H.B., Maitland M.C.: cultiva virusuri in culturi de fragmente de tesut.
 1929 - Elford W.J.: masoara dimensiunile virusurilor cu filtre de colodiu avand pori de marime
cunoscuta.
 1931 - Furth J.: utilizeaza soarecele ca animal de experienta.
 1931 - Shope R.: descopera v. gripal porcin.
 1931 - Woodruff A., Goodpasture F.: cultiva v. variolei aviare pe m.c.a. si descriu ,,pocks-
urile”.
 1950 - Morgan I.F. si colab.: prepara primele medii sintetice pentru culturi celulare.
 1951 - Brownlee K.A., Hamre D.: prepara primul compus chimioterapic.
 1951 - Gey G.O. si colab.: obtin linia celulara continua HeLa.
 1952 - Hershey A.D., Chase M.: demonstreaza rolul ADN in infectia cu bacteriofagi.
 1952 - Dulbecco R.: descrie formarea plajelor in culturi celulare (v. polio).
 1953 - Rowe W.P. si colab.: izoleaza adenovirusuri.
 1953 -Watson J.D., CrickF.H.C.: propun modelul structurii moleculei ADN.
 1953 - Brakke M.L.: purifica virusurile prin centrifugare in gradient de densitate.
 1953 - Salk D.: prepara vaccinul antipolio inactivat.
 1954 - Sigurdsson B.: descrie boala maedi.
 1954 - WellerT.H., Coons A.M.: aplica I.F. in diagnosticul virusurilor (v. herpes-zoster).
 1955 - Schaffer F.L., Schwerdt C.E.: cristalizeaza v. polio.
 1955 - Eagle H.: prepara mediul sintetic optim pentru culturi celulare.
 1956 - Crick F.H.C., Watson J.D.: desco­pera organizarea capsidelor virale din subu-nitati
proteice identice.
 1956 - Sabin A.B.: prepara vaccinul anti-polio viu atenuat.
 1956 - Eagle H.: obtine linia celulara continua KB.
 1956 - Gierer A., Schramm G., Fraenkel-ConratH.: demonstreaza infectivitatea acidului
nucleic purificat la v. mozaicul tutunului.
 1956 - Bodian D.: utilizeaza tripsina ca agent dispersant pentru culturi celulare.
 1957 - Lwoff A.: elaboreaza conceptulde virus.
 1957 - Gajdusek D.C., Zigos V: descriu boala kuru.
 1957 - Isaacs A., Lindenmann J.: descopera interferonii.
 1960 - Enders F. si colab.: prepara vaccin antirujeolos viu atenuat (tulpina Edmonston).
 1961 - Jacob R, MonodY; sugereaza existenta ARN mesager.
 1961 - Chanock R.M. si colab.: descriu hemoadsorbtia la v. paragripale.
 1961 - Hayflick L., Moorhead P. S.: prepara primele culturi diploide.
 1962 - Campbell A.M.: observa integrarea ADN al fagului lambda in cromozomul bac-
terian.
 1962 - Caspar D.L.D., KlugA.: elaboreaza principiile geometriei capsidei virale.
 1962 - Lwoff A., Home R, Tournier P.: elaboreaza criteriile unui sistem de clasificare a
virusurilor.
 1962 - Burkitt D.: descrie limfomul Burkitt.
 1962 - Parkman P.D. si colab.: izoleaza v. rubeolos.
 1963 - Dulbecco R., Vogt M., Weil R. M., Vinograd J.: demonstreaza structura circulara
a ADN la v. polyoma
 1964 - Epstein M.A., Achong B.C., Barr Y.M.: demonstreaza etiologia virala a limfo-
mului Burkitt.
 1966 - Meyer H.M. si colab.: prepara vaccinul antirubeolos viu atenuat (HPV-77).
 1966 - Nirenberg M.V., Ochoa Khorana H.G.: descifreaza codul genetic.
 1967 - Blumberg B.S. si colab.: detecteaza antigenul Australia
 1968 - Bunyak E. si colab.: prepara vaccinul antiurlian viu atenuat.
 1968 - Martini G.A., SchmidtH.: izoleaza v. Marburg.
 1970 - Temin H.M., Mizutani S., Baltimore D.: descopera reverstranscriptaza.
 1970 - Kates J. Beeson J.: evidentiaza poliadenilarea ARNm la Poxviridae.
 1972 - Morrow J.F., Berg P., Mulder C, Delius H.: demonstreaza specificitatea enzi-
melor de restrictie.
 1973 - Danna K.J. si colab.: construiesc prima harta genomica (SV40), cu ajutorul
enzimelor de restrictie.
 1973 - Feinstone S.M. si colab.: evidentiaza v. hepatitei A.
 1974 - Takahashi K. si colab.: prepara vaccinul viu atenuat varicelos (tulpina Oka).
 1975 - Kohler G. si Milstein C.: prepara Ac monoclonal
 1975 - Furuichi Y. si colab.: descopera structurile ,,cap” ale ARNm la Reoviridae.
 1976 - Steelin D. si colab.: evidentiaza pentru prima data oncogenele (v. Rous).
 1977 - Chow L.T. si colab.: observa fenomenul de splicing al transcriptelor ARN la
adenovirusuri.
 1977 - Eradicarea globala a variolei (s-a inregistrat ultimul caz de variola).
 1978 - Lee H.W. si colab.: izoleaza v. Hantaan.
 1979 - Liane D.P., Crawford L.V., LinzerD., Levine A.J.: descopera proteina
antioncogena p 53 si interrelatiile cu Ag tumorale (SV40).
 1980 - Poiesz B. J. si colab.: izoleaza particule retrovirale C din limfoame de tip T,
cuta-nate, umane.
 1980 - Fowlkes D.M., Schenk T.: evidentiaza mecanismele de reglare asociate, ale po-
limerazei III (adenovirusuri).
 1981 - Jackson D.A., Symons R.H., Berg P.: construiesc primul vector de expresie al
unui virus animal (ADN SV40).
 1981 - Wilson J., Wiley D., Skehel J.: descriu structura atomica la HA v. gripal.
 1981 - Grass P., Dhar R., Khouri G,: evidentiaza structurile de tip promotor in trans-
criere (SV40).
 1982 - Takatsuki K. si colab.: demonstreaza etiologia virala a leucemiei T a adultului.
1982 - Prusiner S .B.: descopera prionii (PrP).
 1982 - Yoshida M., Myoshi J., Hinuma Y: izoleaza HTLV.
 1983 - Varghese J.N.,Laver W.G.: definesc stractura neuraminidazei.
 1984 - Scolnick E.M. si colab.: aplica si fac evaluarea clinica a vaccinului recombi-
nantanti hepatita B.
 1985 - Laboratoarele Burows-Wellcome: obtin preparatul chimioterapic antiviral
Zido-vudina.
 1985 - Prin EPI si (PAHO) este initial in America programul de eradicare a
poliomielitei.
 1986 - Kitajewski J.si colab.: evidentiaza mecanismele apararii antivirale proprii
IFN.
 1987 - Lee W. si colab.: descopera factori de activare a transcrierii (SV40).
 1988 - De Caprio J. A. si colab.; White P. si colab: descopera antioncogena Rb (studii
cu SV40 si adenovirusuri).
 1989 - Guatelli J.C. si colab.: utilizeaza PCR in diagnosticul HIV.
 1989 - Jan S.K. si colab.: descopera mecanismele reglarii translatiei si structurile
IRES la v. polio si v. mozaicului tutunului.
 1990 - Andre F.E.: prepara vaccinul inactivat antihepatita A.
 1993 - Hilleman M.R. si colab.: prepara vaccinul antihepatita B derivat din plasma.
VIRUSURI
 DEFINIȚIE:

 agenți care infectează bacterii,

plante, animale, oameni.

 Caractere:
 dimensiuni foarte mici (nm)
 structură simplă
 parazitism dezvoltat (multiplicare doar în celule
vii)
 unitatea morfofuncțională infecțioasă = virion
(corpuscul elementar)
IMPORTANȚĂ:

determină boli aparente (sindroame

definite) și/sau inaparente la om și
animale.
 ORIGINEA VIRUSURILOR

 gene celulare cu evoluție independentă

 celule degenerate sau involuate

 evoluție directă din celulele vii

primordiale cu proprietăți
autoreplicative
 EVOLUȚIA
VIRUSURILOR
 Virusuri ARN
 prima moleculă vie a fost un ARN autocatalitic cu dublă acțiune: codificare și
enzimatică.
 formele existente provin din ARN-ul primordial sau din interacțiuni genetice
între virusurile ARN.

Mecanisme:
 Mutații: defecte de transcriere cu rată mare și cu evoluție genetică rapidă;
pot fi punctiforme (virusul gripal = drift antigenic) sau mari (blocuri de
gene) care determină genotipuri noi
 recombinarea (reorganizarea genetică): copiere alternativă cu rată mare
între virusuri omologe (virusul polio între serotipuri) și neomologe (virusul
hepatitei șoarecelui/sens pozitiv și virusul gripal/sens negativ).
 reasortarea: doar la virusurile cu genom segmentat prin schimburi de gene
între tulpini circulante animale și umane. Ex. virusurile gripale printr-o
infecție mixtă a virusurilor animale (aviare, porcine) cu virusurile umane
determină apariția de tulpini noi cu potențial pandemic.
 Virusuri ADN
 evolutiv sunt superioare față de v. ARN: transcripția se face cu
sisteme celulare, sinteza ADN viral este concomitentă cu
replicarea celulei parazitate, au enzime care stimulează sinteza
de dezoxinucleotide, fac schimb de gene cu structuri celulare.
 provin din repliconi mobili: plasmide, transpozoni,
retrotranspozoni.

Mecanisme:
- mutații: rata mai mică, unele apar la presori de selecție (antivirale).
- recombinarea: acapararea de gene noi de la alte virusuri sau gene
celulare ( inclusiv de la plasmide sau epizomi).
 EFECTELE EVOLUȚIEI
 Emergența = apariția de specii noi.
 Reemergența = reapariția unor specii cunoscute cu
circulație discontinuă.

Mecanisme:
 mutații cu acumulare lentă (drift antigenic)
 recombinările/reasortările (shift antigenic)
 FACTORI FAVORIZANȚI:
 depășirea barierei de specie (HIV).
 modificarea comportamentului gazdă umană
(prostituție/libertinaj – HIV, VHB, virusuri herpetice și
creșterea consumului de droguri).
 demografici: creștere populații, deplasări rural-urban.
 creșterea circulației mondiale de persoane și mărfuri.
 modificări ecologice: defrișări, irigații, baraje, urbanizare.
 industrializare și tehnologie modernă: producere hranei la
nivel industrial, transplant de organe, transfuzii, tratamente
imunosupresoare, antivirale și antiobiotice.
CLASIFICAREA VIRUSURILOR

(Comitetul Internațional de Taxonomie Virală)

 CRITERII:
1. caracteristici virion: dimensiuni, formă, structură, +/- înveliș, simetrie.
2. genom: tip (AND sau ARN), nr. catene, formă catene (liniară sau circulară), sens
catene (+ sau -), nr. segmente, dimensiune.
3. mod de multiplicare: transcriere, translație, loc ansamblare/maturare.
4. proteinele virale: nr., structura (secvențe AA), funcții (transcriptaze,
reverstranscriptaze, hemaglutinine, neuraminidaze, factori de fuziune)
5. comportament la agentii fizici (temperaturi, radiatii) si chimici (ioni, solventi,
detergenti)
6. proprietati biologice: spectru de gazda (bacterii, plante, animale), mod transmitere
7. patogenitate/tropism tisular: neurotropism (v. rabic, v. encefalitice);
v. dermatotrope (poxvirusuri); respiratorii (v. gripal, v. paragripale);
limfotrope (HTLV I și II); hepatitice (HVB, HCV); enterotrope (enterovirusurile)
8. distribuție geografică (v. encefalitei japoneze, v. encefalitei West-Nile)
ORDINE:

Caracter definitoriu:

 înrudire filogenetică între familii

 MONONEGAVIRALES cu FAMILIILE:

 Bornaviridae
 Paramyxoviridae
 Filoviridae
Caractere:
 infectează animale (vertebrate și nevertrebate) și plante
 genom: ARN (liniar, monocatenar, sens -, secvența
similară a genelor)
 polimeraza ARN dependentă de ARN
 maturare prin înmugurire
 NIDOVIRALES cu FAMILIILE:

 Coronaviridae
 Arteriviridae
Caractere:
 infectează mamiferele
 genom: ARN (liniar, monocatenar, sens +) cu
funcție de ARNm
CAUDOVIRALES cu FAMILIILE:

 Myoviridae
 Siphaviridae
 Podaviridae
Caractere:
 infectează bacteria (bacteriofagi) și Archea
 FAMILIA

Caractere definitorii:
 cuprind virusuri cu caractere comune
(morfologie virion, organizare genomică)
 originea comună a virusurilor

 pot exista și subfamilii, denumire + virinae

(Alphherpesvirinae)
GENUL

Caractere:
 grup de specii dintr-o familie cu
proprietăți comune distincte
 denumire = virus (Morbillivirus)
 SPECIE

Caractere:

 grup de tulpini care posedă anumite gene

 denumire: virus Ebola
NUMĂR VIRUSURI
CUNOSCUTE/CLASIFICATE

4.000 specii cu
30.000 tipuri și subtipuri
VIRION
 MORFOLOGIE
 vizualizarea doar la ME (transmisie, baleiaj scanare)
 modul de studiu:
1. direct din produse patologice: pustule (v. vaccinia, v. variolic);
vezicule (v. varicela/zoster, v. herpetic); fecale (rotavirusuri).
2. din tesuturi și celule infectate (bolnav, culturi celulare, ouă
embrionate, animal).
3. suspensii virale obținute prin: cultivarea pe substrat sensibil (culturi
celulare, ouă embrionate, animale), eliberare virus (îngheț-dezgheț,
ultrasonare, mecanic, detergenți), suspensionare (soluții saline),
centrifugare (3000 g).
4. purificare virus: ultracentrifugare (150.000 g), cromatografie,
ultrafiltrare.
5. concentrare: deshidratare, precipitare, ultrafiltrare (moleculară)
6. examinarea propriu-zisă: colorație negativă, imunoelectromicroscopie,
criomicroscopie, difracția cu raze x, secțiuni celulare ultrafine.
MĂRIMEA VIRUSURILOR

Sunt mai mici decât bacteriile (100-1000 ori),

cu dimensiuni care variază între 18-30 nm
(parvoviridae, picornaviridae), 450 nm
(poxviridae), 900 nm (forme filamentoase,
dar cu diametru mic 80 nm - filoviridae).
 FORMA
 sferică: virus cu înveliș (virusuri gripale, virusuri
paragripale, virusuri herpetice), virusuri fără înveliș
(virusul polio, adenovirus).
 cilindrică (rigidă/flexibilă): virusul mozaicului
tutunului, fagi.
 paralelipidică: virusul variolic, virusul vaccinia
 cartuș: virusul rabic
 filamentoasă: virusul Ebola
 sferică cu prelungire (coadă): b. fagi
STRUCTURA VIRION

 genom
 capsidă
 +/- înveliş viral
 Genom
1. tip acid nucleic: ADN sau ARN (majoritar)
2. mărime: dependentă de masa mol (daltoni ) și nr. nucleotide (kilobază)
 g. mol = 1,5 x10 6 daltoni (parvovirusuri); 150x106 (poxvirusuri)
 nr. nucleotide: 5-7kb (papovavirusuri); 231 kbp (herpesvirusuri)
 nr. gene: virusul gripal = 12, HIV = 9, v. vaccinia = 240
 nr. proteine codificate: v. vaccinia = 250, virusul herpetic = 200,
picornavirusul = 4
3. structură:
- v. ADN: monocatenare liniare (parvov.); monocatenar circular
(fagX174); dublu catenare liniare (adenovirusuri, v. herpetice); dublu
catenare închise la extremități (v. vaccinia); dublu cat. circulare cu
extremit. monocat. (hepadnav.); dublu catenare circulare (v. polyoma).
- v. ARN: monocatenar liniar (picornav, v. hepatitei A); monocatenar
diploid /2 mol. legate (retrov.). Unele v. ARN pot avea genom fragmentat
care permite reasortarea: monocatenar liniar cu 8 segmente (orthomyxov.),
monocatenar cu 2 segmente (arenav.), monocatenar cu 3 structuri circulare
(bunyav.), dublucat. cu 10-20 segmente (reovirusuri).
4. funcții:
 depozitar al informației genetice
 determină infectivitatea virală (scade la izolarea acidului nucleic)
 autoreplicarea, cu excepția ARN viral monocatenar cu sens negativ
(orthomyxov.)
 Capsida virală
- complexe proteice cu arhitectură și structură specifice care învelesc acidul
nucleic
- unitățile morfologice = capsomere asezate ordonat pe axe de simetrie
Tipuri de simetrie:
- cubică – icosaedrică (virioni sferici): v. ADN (parvov. = 32 capsomere; herpesv.
= 162 capsomere; adenov. = 252 capsomere), v. ARN (picornav., calciv. = 32
capsomere)
- helicoidală (tubulară): v. ARN cu sens negativ (proteinele formează un complex
nucleocapsidă/ribonucleoprot.; disocierea = pierderea infectivității la orthomyxov.
și paramyxov.)
- binară (icosaedrică, helicoidală): bacteriofagi (cap = icosaedru; coadă =
helicoidală)
Funcții:
 Protecție ac.nucleic
 atașare celulă (virus fără înveliș)
 ÎNVELIȘUL VIRAL

 unele virusuri (ADN, ARN) prezintă un înveliș

(anvelopă sau peplos)

 Învelișul provine din: membrana celulară

(ortomyxovirusuri, paramyxovirusuri, filovirusuri,
retrovirusuri) sau m. nucleară (herpesvirusuri)
 Structura:

1. derivată din celula infectată:

• porțiuni din membrana celulară =
strat bilipidic (fosfolipide,
colesterol, glicolipide) în care
sunt inserate proteinele virale.
2. codificată de virus:
a.spiculi (peplomere):
 glicoproteine (ancorate în înveliș) cu trei porțiuni: externă (glicozilată),
medie (polipeptide), internă (peptide)
 hemaglutinine (glicoproteine trimerice): se găsesc la majoritatea
virusurilor cu înveliș (orthomyxov., paramyxov., togav., coronav.,
rhabdov., flavir., bunyav.); au aspect de bastonaș (microscopie
electronică); funcții = hemaglutinare/hemadsorbție, atașare virusului la
receptori, induc răspuns imun.
 neuraminidaze (glicoproteine tetramerice): la paramyxov. și
orthomyxov.; funcție = scindează acidul sialic din membrana celulară
permițând penetrarea și eliberarea virusului.
 factori de fuziune: prezenți la paramyxov. în formă inactivă (FO) care
prin proteoliză (proteaze cel.) se desfac în F1și F2 (forme active); funcții
= favorizeaza penetrarea virusului (fuzioneaza cu membrana celulara),
fuziunea membranelor celulare cu formare de sinciții, hemoliză,
difuziunea infecției.
 b. proteina M (matrix):

 prezentă la majoritatea virusurilor cu anvelopă

 căptușește fața internă a stratului bilipidic
 are două forme în celule: M1 și M2
 funcții: menține integritatea anvelopei,
intervine în ansamblare - înmugurire prin
legare de glicoproteine și nucleocapsidă,
favorizează transportul ionilor de H.
 Funcții invelis:
 protecția nucleocapsidei
 atașare la receptorii celulari

 asamblare virion prin proteina M

 determină activități ca: hemaglutinare,
hemadsorție, hemoliză, fuziune
 ENZIME VIRALE
1. ale învelișului
2. nestructurale, legate de nucleocapsida cu rol în replicarea
genomului și sinteza de proteine virale:
 transcriptaze: ARN polimeraze dependente de ARN (v.
monocat. cu sens -: paramyxov., rhabdov., orthomyxov.; v.
dublu cat.; reov.)
 ARN polimeraze dependente de ADN (poxv., herpesv.)
 reverstranscriptaze (retrov. și hepdnav.) cu funcții de: ADN
polimerază dependentă de ARN, ADN polimeraza dependentă
de ADN, integreaza (retrovirusuri – integrează ADN viral în
ADN celular)
 endonucleaze: clivează catenele acidul nucleic (v. gripal, pox.
v.); integrează genomul viral oncogen în ADN celular (SV40,
adenovirus)
AGENȚI SUBVIRALI INFECȚIOȘI

 virusuri incomplete, virusuri

nefuncționale, acizi nucleici = formațiuni
independente neviabile înafara celulei
 replicarea depinde de celula gazdă cu
excepția prionilor (autoreplicare)
 pot determina boli la om și animale
 Virusuri defective
 virusuri cu genom incomplet care se replică prin
coinfecție cu alt virus (helper)
 pot determina infecții persistente (panencefalita
sclerozantă subacută)
 apar prin:
o defecte de transcriere care duc la mutații (v. ARN)
o multiplicare în celule nepermisive: infecții persistente
mai ales la SNC (v. rujeolos, rubeolos, urlian)
 Virusuri satelite

 virusuri ADN cu genom mic,

monocatenar (sens +/-): replicare
în prezența adenovirusurilor și
herpesvirusurilor
 Viroizii
 ARN monocatenar circular cu aspect de
bastonaș; replicare dependentă de
celula gazdă.
 determină boli la plante de cultură, dar
au asemănări cu infecția dată de VHD
la om (difera prin rolul de helper a
VHB)
 Prionii

 agenții
infecțioși de natură proteică
care determină la om și animale boli
ale SNC (om: Kuru, boala Creutzfeld –
Jacob; animal: encefalita spongiformă
bovină, etc.)
ACȚIUNEA
AGENȚILOR
FIZICI, CHIMICI și
BIOLOGICI
asupra VIRUSURILOR
 Mod de acțiune:
 distrugere/inactivare: atenuare, sterilizare
 conservare: transport produse patologice, păstrare laborator, menținere
vaccinuri cu virusuri vii
 modificare: atenuarea patogenității
Efectele depind de:
 natura agentului, concentrație, timp de acțiune
 tipul de virus: cele fără anvelopă mai rezistente
 mediul cu virus: produse patologice (sânge, plasmă, excreții, secreții) au rol
protector
Sensibilitatea diferitelor structuri:
 acidul nucleic: radiații UV, substanțe chimice (formaldehida, hipocloritul de
Na), agenți mutageni (ac. nitros, hidroxilamina), substanțe radioactive cu P, H
 proteine virale: radiații UV, enzime proteolitice, substanțe chimice (fenol,
formaldehidă)
 învelișul: solventi (eter, cloroform), detergenții anionici
 Agenți fizici:
Temperatura:

 căldura uscată:
- mediu ambiant : + 180C - +250C (viabilitate: 2-3 ore = v. gripal, v.
rujeolos; 7 ore = v. Ebola, v. Marburg; 24 ore = v. Epstein-Barr;
3 luni = v. coxsackie; >1 an = v. variolic
- temperaturi între +560C si + 100C pe durata de 30 min. inactivează
majoritatea virusurilor
- la +560C sunt inactivate: v. gripale (5 min.), v. urlian (20 min.),
adenov/ herpesv/poliov (30 min)
- sensibilitatea depinde de: tipul de virus (v. rujeolos = 3 minute la
+600C, v. Ebola = 1 oră la 600C, v. hepatitei = 1oră la +1600C),
substanțe protectoare (organice sau săruri ca CaCl2 și Mg Cl2)
 căldura umedă :

 are eficiență mai mare în distrugerea virusurilor

a. fierbere (+1000C):
 v. hepatitei A, v. rabic: 10 min.

 v. hepatitei B: 30 min.

b. autoclavare (+ 1210C, 15 psi):

 toate virusurile: 20 min.
 Mod de acțiune a căldurii:

 alterarea proteinelor virale

 FRIGUL
Conservă virusurile și menține infectivitatea.

 la +40C: majoritatea virusurilor se mențin perioade lungi

 congelarea (-200C) poate scădea semnificativ
infectivitatea (v. gripale)
 la –700C și azotul lichid (-1900C) se mențin ani de zile
toate virusurile
 înghețul și dezghețul repetat afectează virusurile cu
anvelopă (paramyxov., v. herpetice)
 DESICAȚIA
 Deshidratarea unui preparat prin modificarea
temperaturii (<, >) în prezența unor substanțe (CaCl2,
KOH)

a. desicare lentă: scade patogenitatea (atenuare tulpini: v.

rabic, v. polio)

b. desicare rapidă (liofilizare): conservă virusurile

inclusiv cele vaccinale pe durata a mai multor ani
 pH-ul

 <5 și >9 afectează infecțiozitatea cu

excepția enterovirusurilor, virusului gripal
B și arbovirusurilor care se mențin la pH
3 și respectiv pH 9.
 RADIAȚIILE
Efectele depind de: tipul de radiație (ionizantă, neionizantă) și durata de expunere
 Radiații neionizante:
- lumina poate scădea viabilitatea și difuziunea virusurilor (v. aerogene
determină epidemii în sezoanele cu insolație scăzută)
- radiațiile UV au acțiune virulicidă asupra unor virusuri prin alterarea bazelor
ac. nucleici (v. polio, v. rabic, v. urlian = distruse instantaneu; v. hepatitei A și v.
rujeolos = distruse în 1-2 min.), excepție fac v. hepatitei B și HIV care sunt
rezistente.
 Radiații ionizante: au efect virulicid prin alterarea ac. nucleici și a proteinelor
virale
- radiațiile X, gamma, alfa și beta inactivează virusurile în funcție de doză și tip
de virus (v. gripal rezistă până la 2400 R/RX, iar v. polio până la 50.000 R timp
de 40 min.)
- radiațiile ionizante nu afectează antigenitatea
- se folosesc la sterilizarea materialelor și a instrumentarului de unică folosință
- pot avea efect mutagen în doze mici
ULTRASUNETELE
Efecte posibile la >20kHz/sec.:
1. pierderea infectivității prin disruperea
virionului
2. creșterea unor activități prin desfacerea
învelișului (v. gripal creșterea titru HA)
3. fără afectare: v. rujeolos, v. aftos
 AGENȚI CHIMICI
 Efectele depind de:
- natura substanței, intensitatea, durata de acțiune și
tipul de virus
- nivelul acțiunii: virion întreg, proteine, acid nucleic,
înveliș
 Mod de acțiune:
- virulicidă cu aplicare în decontaminare și sterilizare
- diminuarea patogenității
- conservare - stabilizare
 Substanțe virulicide:
agenții oxidanți (1%) inactivează virusurile :
apa oxigenată (3-6%, v.polio =1%); ozonul (dezinfecția apei)
permanganatul de K (1%); aldehidele (formaldehida = 1-8% pentru
decontaminare și sterilizare aer); glutaraldehida (2% distruge v. hepatitei B și
HIV în 2 min.; se folosește la sterilizarea instrumentarului)
clorul: acționează intens pe v polio, v. hepatitei A; hipocloritul Ca/Na (10%):
afectează acizii nucleici; cloramina (2-5% uzual și 20% pentru v. hepatitei B)
fenolii (1-5%) alterează proteinele la virusurile cu înveliș (v. gripal)
solvenții organici (eter, cloroform) inactivează virusul cu anvelopă prin
dizolvarea lipidelor; active pe: v. gripal, v. rujeolos, v. urlian, v. herpetic (18 ore
la +40C), dar nu acționează pe v. ără înveliș (enterov., adenov.)
detergenții sintetici (dezoxicolatul de Na; Tween 80) inactivează virusurile cu
înveliș (arbov., myxov.) nu și cele fără înveliș (enterov.). Unii cresc activitatea
Ha (Tween-80)
detergenții cationici (săruri cuaternare de amoniu) au și efect de curățire în
concentrație de 20%
alcolii: etanolul (75%) inactivează toate virusurile, dar libere de mat. organic;
metanolul nu este folosit curent (70% inactivează HIV în 15 min)
lactone (beta propiolactona): în concentrație de 0,2- 0,4% acționează rapid pe v.
gripale, v. rujeolos, v. urlian, adenovirusuri.
Agenți care diminuează patogenitatea

 formaldehida (0,2%) menține

imunogenitatea (vaccinuri inactivate) la v.
rujeolos, v. urlian, v. encefalitice.
 fenolul (1%) folosit la vaccin antirabic

 beta propiolactona la vaccinul antirabic

 AGENȚI CONSERVANȚI

 glicerol (50%) mențin infectivitatea timp

îndelungat: v. polio (6 ani); v. herpetic (5
ani); v. febrei galbene (2 luni).
 săruri de Mg și Na mențin infectivitatea la
temperaturi ridicate (MgCl2 – v. polio la
+500C)
 AGENȚI BIOLOGICI
 secrețiile umane și animale au substanțe cu acțiune
virulicidă:
- lizozimul (saliva, lacrimi, secreții nazale): activ pe v.
gripale și v. polio
- sucul gastric activ prin pH acid și pepsina
- bila activă pe v. cu înveliș (v. gripal, v. herpetic)
 enzimele proteolitice (tripsina, papaina, pepsina, pronaza)
lizează învelișul viral și proteinele virale; se folosesc
pentru separarea acizilor nucleici de proteinele virale.
 CULTIVAREA VIRUSURILOR
Virusurile se replică numai în celule vii (eucariote
sau procariote).
Cultivarea virusurilor se poate face în următoarele
sisteme:
I. substraturi celulare
II. ouă embrionate
III. animale de laborator
 I. Substraturi celulare:
 culturi de țesut: fragmente de țesuturi suspendate în mediu
nutritiv fără multiplicare: nu se mai folosesc.
 organoculturi: fragmente de organe (esofag, stomac, intestin,
colon, cord, pancreas), menținute în mediu, permit dezvoltarea v.
gripale A și B, v. echo, v. polio, v. rujeolos, etc. Celulele nu se
multiplică și au o supraviețuire scurtă.
 culturile celulare: suspensii monocelulare obținute enzimatic sau
chimic care se multiplică și au o durată de supraviețuire variabilă
dependentă de cariotip și modul de obținere.
- componente: a) celulele
b) mediul nutritiv
 a) Celulele

- sursa:
 țesuturi embrionare: embrion uman (trim. I), plămân de
embrion uman, embrion de găină. Au potențial înalt de
multiplicare.
 țesuturi adulte: rinichi (maimuță, câine, cobai etc.)
 țesuturi tumorale (de la diverse biopsii)
 țesuturi de insecte: țânțari (folosite la cultivarea arbovirusuri)
- mod obținere:
 tripsinizarea fragmentelor de organ, suspendare în mediu
nutritiv, incubare la 370C
 Clasificare :
a. mod de cultivare:
 cultura in monostrat = strat celular continuu obtinut prin aderare si multiplicare pe
sticla sau plastic (flacon, tub, placi cu godeuri). Ele pot fi: stationare (plan
orizontal), rotate (flacoane cilindrice cu o viteza de 14 - 16 rotatii/min.)
 cultura in suspensie (fermentoare cu agitatie continua). Randament foarte mare.
 cultura pe microsfere (sticla, colagen, polistiren cu dim. de 5 mm )
b. mod de obtinere si caractere cariotip:
 culturi primare: se obtin prin trisinizare, cariotipul este similar cu cel de origine
(diploid), supravietuiesc 7-21zile, se mentine tipul de celule (epitelial sau
fibroblastic)
 culturi secundare: se obtin prin tripsinizarea culturilor primare sau cu
EDTA/versen (chelatori), au caractere asemanatoare cu cele primare
 culturi diploide: se obtin din tesuturi embrionare, se pot face 20-50 de subcultivari,
celule de tip fibroblastic, se folosesc la vaccinuri (MRC5)
 culturi heteroploide (linii celulare continue): subcultivare nelimitata, se obtin din
tesuturi tumorale sau transformate (virusuri, radiatii, substante chimice). Cresc
rapid (2-3 zile), se folosesc in diagnosticul de laborator.
 b) Medii nutritive
Asigura multiplicarea si viabilitatea celulara.
1. Medii biologice: plasma, extracte embrionare, lichid amniotic. Se folosesc
limitat.
2. Medii sintetice :
- compozitie:
 solutie salina tamponata (Hanks, Earle) + stabilizator de pH (Hepes) +
indicator pH (rosu fenol)
 ser animal (ser fetal de vitel) si aminoacizi pentru aderare pe suport si
multiplicare
 antibiotice (penicilina + streptomicina) si antifungice (fungizon)
 +/- hidrolizat de lactalbumina
- tipuri:
 mediu de crestere (10% ser fetal de vitel)
 mediu de intretinere (2-5 % ser fetal de vitel)
 MODIFICARILE CULTURII
CELULARE INDUSE DE VIRUSURI
1. Efect citopatic (perturbari celulare structurale si functionale):
- tip:
 litic: celulele se rotunjesc, devin mai refringente si se desprind (enterov.)
sau se maresc si se grupeaza (ciorchine) urmate de o desprindere rapida
(adenov.)
 formare de sincitii: fuziunea membranelor celulare cu aparitia de forme
gigante cu mai multi nuclei (v. sincitial repirator, HIV, v. rujeolos)
 citotoxic: distrugeri masive cu desprindere rapida
- timp de aparitie si intensitate:
 24-48 ore cu distrugere in 3-4 zile: v. polio
 3-4 zile cu desprindere totala in 7-10 zile: v. Rujeolos

2. Formarea de plaje: reprezinta un efect citopatic limitat produs de o

singura particula virala; se foloseste la clonarea virusurilor
3. Incluzii virale: formatiuni rotunde sau ovalare (componente virale)
intranucleare (v. herpetice, adenov.) sau citoplasmatice (v.rabic ) puse
in evidenta prin coloratii (M-G-G )
4. Hemadsorbtia: se observa la virusuri cu hemaglutinine exprimate pe
membrana celulara (gripale, paragripale) si se evidentiaza prin fixarea
hematiilor la suprafata culturii
5. Inhibitia metabolica: celulele infectate nu vireaza indicatorul de pH
6. Interferenta: poate evidentia multiplicarea unui virus fara efect
citopatogen (v. rubeolos) prin inocularea la 10 zile cu un virus cunoscut
citopatogen (v. echo 11)
7. Transformarea celulara: apare la infectii cu v. oncogene (polyoma,
SV40) si se manifesta prin malignizare si multiplicare aberanta a
celulelor (aglomerari de celule pluristratificate la nivelul monostratului)
Culturi
celulare
folosite
curent în
virusologie
UTILIZAREA
CULTURILOR DE CELULE

 diagnostic (izolare și identificare)

 obținerea unor reactivi de diagnostic

 prepararea de vaccinuri virale

 II. Ouă embrionate
Sunt folosite pentru cultivarea anumitor virusuri:
gripale, oncogene, poxvirusuri.

1. Tipuri dupa sursa:

 Convenționale: folosite în diagnosticul gripei și la
prepararea vaccinului gripal.
 LF (leukosis-free): obținute în incubatoare speciale;
nu sunt infectate cu v. leucozei aviare
 SPF (specific-pathogen-free): nu conțin contaminanți
de orice fel; se folosesc la seed-uri vaccinale (gripal,
rujeolos)
2. Structura:

 cochilie
 camera de aer
 membrana proprie
 membrana chorio

1. Ou embrionat: a) cochilie; b) membrana proprie; c) membrana

corioalantoidiana; d) lichid alantoidian; e) sac vitelin; f) sac amniotic
continand lichid amniotic; g) camera de aer; h) sac albumen; i) embrion
3. Selectie:
 oua embrionate de gaina de 10-11 zile cu coaja alba; incubare la 390C,
umiditate 75-80%
4 . Inocularea:
 pe membrana chorioalantoidiana: pentru virusuri care produc leziuni de
tip pocks (v. vaccinia, v. herpetic, v. oncogene, v. Rous)
 in cavitatea alantoidiana : v.gripale A si B
 in cavitatea amniotica : v. gripal C si v. urlian
 in sacul vitelin : v.herpetic
5. Modificari determinate de virusuri:
 leziuni ale mca: nodulare (pocks) date de poxvirusuri, v. herpetice, v.
Rous
 activitate hemaglutinanta a lichidelor amniotice si alantoice: v. gripale
A, B,C si v. urlian
 moarte embrion: v. urlian, v. herpetic
6. Utilizare:
 diagnostic (izolare, caracterizare): v. gripale
 preparare reagenti de diagnostic: gripa
 preparare de vaccinuri: gripal
III. Animale de laborator

Se folosesc limitat:
- virusul nu se cultivă pe cultura celulară
sau ou (HIV, v. coxsackie A) sau în
cercetare (patogeneza, oncogeneza virală,
imunitate, substanțe antivirale)
1. Surse:
 mamifere mici: soarece, hamster, sobolan, cobai maimuta, dihor
 mamifere mari: oaie, capra, cal, vitel
 pasari: gaina, rata, curcanul

2. Selectia:
a. susceptibilitatea la infectia virala:
specia: soarecele (v. coriomeningitei limfocitare), maimuta (v. rujeolos si
VHB), cimpanzeul (HIV), hamsterul la v. oncogene
caractere genetice: soareci BALB (v. leucemiei murine)
b. varsta: izolarea v. coxsackie la soareci de 72 ore
c. starea de sanatate: carantinarea animalelor din zone necunoscute (maimute)
d. animale speciale:
SPF = animale fara flora patogena
Germ - free = animale fara flora asociata (patogena, saprofita)
inbred (izogene) = animale homozigote obtinute prin inmultiri
consanguine
transgenice = animale obtinute dupa injectarea unei gene de la parinti
izogeni in oul fecundat
soareci nuzi = nu au păr si timus congenital
3. Utilizarea animalelor:

 diagnosticul unor boli virale (virusul se dezvolta

doar pe animale)
 preparare de reagenti de diagnostic (seruri
imune, antigene, complemente)
 sursa de organe (rinichi: maimuta, caine) si ser
(fetal vitel) pentru culturi celulare
Substrate celulare “in vitro” utilizate mai frecvent in laboratoarele de culturi celulare si diagnostic
virusologic
continuare
CURS 2.MULTIPLICAREA
VIRALA

se face intracelular prin inhibarea sintezelor c

virusul induce sinteza acidului nucleic si a

proteinelor proprii
produce alterari functionale care distruge celu
o transforma malign
depinde de virusul infectant si celula gazda
ETAPE:

I. Adsorbtia si atasarea pe celula

II. Patrunderea in celula
III. Decapsidarea si migrarea acidului nuclei
IV. Sinteza constituientilor virali
V. Asamblarea si maturarea virionilor
VI. Eliberarea progenilor din celula
I. Adsorbtia / atasarea
Legarea virionilor prin structuri de atasare la receptorii celular
1. structuri de legare virale
• capsidale la v. neinvelite (adenov.: fibre si baze pentonice)
• glicoproteine de suprafata (spiculi) la v. invelite (v. gripal,
glicoproteina 120 la HIV)
2. receptori celulari
• constituienti membranari celulari cu afinitati pentru virusuri
• unii au activitati specifice: CD4 (limfocit T helper) pentru H
CD21 pentru v. Epstein-Barr
• sunt specifici de specie: celule de primate pentru v. polio
• absenta receptorilor = celule nepermisive pt. virusuri
• exprimarea receptorilor pe anumite celule = tropism viral
3. relatii virus-receptor:
• receptor comun pentru mai multe virusuri:
- din aceeasi familie: CD4 pentru HIV si HIV2
- din familii diferite: acid acetil neuraminic
pentru coronavirusuri si virusul gripal C
• virusuri din aceeasi familie pot recunoste recept
diferiti: rhinovirusuri
• un virus poate recunoaste mai multi recptori : H
(CD4, glcosil – ceramida)
4. adsorbtia propriu-zisa:
• forme : reversibila (atractie ionica), ireversibila
intre receptori si liganti virali)
• influentata de: temperatura, pH, cationi, nr. virio
II. Patrunderea virusului in celul

Mecanisme de strabatere a membranei celulare:

• translocare: trecere directa (doar la v. foarte mici)
• endocitoza: la v. neinvelite = inglobarea virionu
portiuni ale membranei cu proteine contractil
produc o vezicula citoplasmatica (endozom), c
apoi de lizozomii celulari; la v. invelite (gri
invelisul viral fuzioneaza cu membrana endozo
prin scaderea pH si act . hemaglutininei
• fuziunea: intre membrana celulara si invelisul v
exteriorul celulei (paramyxov., retrov., herpesv.)
III. Decapsidarea eliberarea acidului nuc
din capsida prin act. proteazelor celulare

• loc: membrana celulara (enterov.), citop

(poxv.), perinuclear (adenov.)
• migrarea ac. nucleic spre structuri de repl
direct, indirect (vezicule, ci
citiplasmatice)
• locatii de replicare: citoplasma (v. AR
paramyxov, rhabdov. alphav., togav.) n
celular (v. ADN = herpesv., adenov., pap
dar si unele v. ARN = myxov.)
IV. Sinteza constituientilor virali

Genomul viral parental contine informatia

sinteza:
• ac. nucleic progen
• sinteza proteinelor structurale si functional
Celula gazda nu contine ARN m pentru sin
proteinelor virale
• replicarea genom parental este diferita: tip
(ADN/ARN), nr. catene (mono, dublu), for
(liniara, circulara), nr. segmente, sens (+ /-
Etape:
1. replicare genom
2. transcriere si sinteza ARNm
3. translatia si sinteza de proteine
4. relatii genom – ARNm
1. Replicarea genomului viral
• in citoplasma (exceptie: orthomyvov., bornav.)
• conservativa (pastrare catene parentale) la v. ARN bicat.
informatia este transferata pe o catena cu sens negativ
nastere la mai multa catene pozitive
• enzime: replicaza, codificata de virusuri cu sens negati
polimeraza dependenta de ARN); la virusuri cu sens pozi
functioneaza ca ARN m pentru sinteza de r
reverstranscriptaza (la retrov.), replicarea ARN trecind
forma intermediara (ARN-ADN) la ADN (integrat in nucleu
• majoritatea virusurilor ARN sunt monocatenare (
reovirusurile)
• virusurile cu genom segmentat au enzime pentru fiecare
(orthomyxov., reov.)
 Genom viral (ADN sau ARN)
(acid nucleic parental)

ARN m
Acid nucleic (ADN sau ARN) progen

Sinteza de prot
2 . Transcrierea genomului viral
Transmiterea informatiei se face prin:
a. transcriere si sinteza de ARNm pe matrita genomului vir
- are loc in nucleu sau citoplasma (cind celula nu are enzi
b.
- ARNm este matrita pentru translatie si sinteza de protein
- enzime: ARN polimeraza dependenta de ARN/ADN
- v. ADN sintetizeaza ARNm in nucleu cu polimeraze
unele v. ARN (orthomyxov) au transcriptaze dar fol
nucleu si polimeraza II celulara
- v. ARN au enzime si sintetizeaza ARN m in citoplasm
(ADN) au enzime proprii si sintetizeaza ARNm in citopla
3. Translatia si sinteza proteinelor

• informatia continuta in secventele nucleotidice ale AR

transforma in secvente de aaminoacizi din structura protein
• sinteza este realizata de: ARNm, ARNt (transfer),
catalizatoare, ribozomi
- ARNm are nucleotizii grupati cite 3 (codoni) care cores
translatie unui a.a
- ARNt are rol de adaptor intre codonul ARNm si a.a., s
lui nucleotidica fiind complementara (anticodon )
- enzime catalizatoare: aminoacetil sintetaza = cupleaza
ARNt; peptidil - transferaza = leaga capatul carboxil al un
la capatul amino al urmatorului
- ribozomii = complexe ARN r si proteine care pozit
complexul codon-anticodon si induce formarea de polipep
doua subunitati: mica (de legare de ARNm si ARNt)
(catalizeaza legaturile peptidice)
 4. Relatii genom – ARNm
(grupe de virusuri):
 grupa I = virusuri AND d.c. (adenov., herpesv., papilomav.) folosesc
polimeraza II celulara; exceptie poxv. (au enzime proprii)
 grupa II = v. ADN m.c. cu sens +/- (parvov.) folosesc enzime celulare
 grupa III = v ARN m.c. cu sens + ( picornav.), genomul are rol de
ARNm
 grupa IV = v. ARN m.c. cu sens – (orthomyxov.,paramyxov., rhabdov.)
au transcriptaze
 grupa V = v. ARN d.c. segmentat au transcriptaze pentru fiecare
segment
 grupa VI = v. ARN m.c cu sens + care au reverstranscriptaze cu sinteza
intermediara de ADN si apoi cu enzime celulare ARNm si
ARN progen
 grupa VII = v. AND m/d c. circulare (hepdnav.) au reverstranscriptaze
cu sinteza intremediara de ARN si apoi ARNm si AND
progenj
V. Asamblarea – maturarea vira
 Maturarea virala = procesul prin care genomul vir
si proteinele capsidale sunt asamblate in nucleocap
- v. ARN: asamblare in citoplasma, exceptie
(nucleocapsida se asambleaza in nucleu)
- v. ADN: asamblare in nucleu (proteinele sint
citoplasma migreaza in nucleu); exceptie poxv.: a
in citoplasma
 Morfogeneza virala-etape:
a. formarea precapsidelor si capsidelor
b. intrarea genomului in capsida si formarea nucleo caps
c. formarea invelisului si invelirea nucleo capsidei (v. cu
VI. Eliberarea din celula
Mecanisme:
a. liza celulei cu eliberare de virioni progeni (v. neinvelite)
b. inmugurire: nucleocapsidele virale se imbraca cu port. de membrana cel.
(proeminente ) cu insertii de proteine virale
Tipuri:
- tip I : dependenta de capside si proteine invelis (alphav. , hepdnav.)
- tip II : dependenta de proteine capsidale (retrov. - proteine gag)
- tip III : dependenta de proteine invelis ( coronav. -proteine M si S)
- tip IV: dependenta de proteinele M si invelis (HA si NA) si de RNP
(ribonucleoprot.) la rhabdov., ortho si paramyxov. Proteina M se ataseaza de stratul
bilipidic
Eliberarea propriu-zisa: formarea porului de inmugurire si reorganizarea
lipide cu elib virus
- c. exocitoza: v. herpetice inmuguresc si se invelesc cu membrana nucleara, flaviv.
inmuguresc in reticulul endoplasmatic, coronav. in aparatul Golgi – acestea sunt
inglobate in vacuole care fuzioneaza cu m.citoplasm. si apoi eliberate
 VII. Dinamica multiplicarii vir

1 . Ciclul productiv - etape:

• sinteza de virus progen
• efect citogen = moartea celulei

2 . Ciclul neproductiv
a. multiplicare blocata:
• nu se elibereaza virusul progen infectant
• celula gazda nu este lezata
b. multiplicare defectuoasa:
• ansamblare cu defecte: particule cu genom incomplet, ne
• celula nepermisiva nu produce progeni infectanti
• integrarea acidului nucleic viral in genom celular (v. onco
 3. Multiplicarea in culturi celulare:
a. conditii:
- infectie sincrona = conc. virus inoculat /celula sa det. infectie
simultana
- determinarea (titrarea) periodica a v.progen
b. ciclu:
- faza de eclipsa = nu se detecteaza v. extra si intracel (adsorbtia, pe
replicare i. celulara (5 ore )
- faza de acumulare i. cel . (ascendenta), v . matur in citoplasma cu
eliberare treptata, det. v. se face prin disruperea celulei.
- faza latenta = perioada de la infectie pina la eliberarea spontana a
virionilor
- faza stationara = nu se mai sintetizeaza virus din cauza
distrugerilor celulare
c. durata:
- 3 ore (picornav.) la 15-20 ore (adenov., polyomav.)
INTERFERENTA VIRAL
fenomenul prin care infectia unei celule cu doua virusuri
sau simultan), multiplicarea unuia este inhibata
virusul inhibat = interferat
virusul inhibant = interferent
Tipuri:
homotipica = intre virusuri omoloage (unul poate fi in
UV)
de competitie = la nivelul receptorilor cel. v. interferen
receptorii pentru al doilea virus
inhibarea replicarii virale: se realizeaza prin legarea p
defective de o replicaza (herpesv., poxv., ortho si paramyxov
autointerferenta = infectie in conc. mari cu un singur virus
heterologa (intrinseca) = se observa la infectii mixte intr
diferite taxonomic, dar infectante (v. ARN: v. rubeolos, v.po
GENETICA VIRUSURILO
• Genomul viral (ADN sau ARN) este depozitarul
informatiei privind caracterele specifice virale.

• Fenotipul viral reprezinta totalitatea caracterelor

care sunt codificate de gene corespondente.

• Caractere fenotipice: spectru de gazde, tropism tis

caractere de cultivabilitate (efect citipatic, plaje),
patogenitate (om animale), morfologie
Trasfectia
• ac. nucleic viral este infectant la majoritatea v. (excepti
mon. c cu sens negativ = myxov., reov.)
• transfectia = initierea infectiei cu ac. n. izolat si purificat
v.intreg:
- randament mic (1%)
- spectru de gazde m.> (si celule nepermisive)
- nu este afectata de Atc.
• limitate de nucleaze si favorizate de polimeri bazici (pro
• aplicatii :
- prepararea de clone (populatii virale omogene)
- manipulari genetice (recombinari)
Variatia genetica

 Modificari structura genom:

I. mutatia (fara aport de material exogen)
II. recombinarea (cu material exogen)
Mutatia
Mutatia = alterarea stabila transmisa la descendenti (mutanti) a unei sau
mai multor gene

a. Mod de producere:
1. substitutie : inlocuirea unei baze cu alta prin :
• tranzitie = purina cu purina ; pirimidina cu pirimidina
• transversie = purina cu pirimidina si invers
2. transversie = intercalarea unei alte secvente nucleotidice
3. deletie = pierderea unei secvente nucleotidice
4. inversie = schimbarea orientarii unei secvente
- insertiile si deletiile pot fi induse de acridine (catena complementar
catena matrita: insertie)
- insertia apare si prin endonucleaze (e. restrictie) sau liganzi care ind
non-sens cu expresie de polipept. diferite (incomplete)
b. Mecanisme:
1. erori de transcriere sau de translatie :
• mutatii missens (din gresala): codificare defectuo
a.a.
• mutatii nonsens: codoni non sens care oresc tran
apar polipeptide cu a.a lipsa

2. procese reparatorii cu defecte

Modalitati d
aparitie a m
c. Clasificare:

I. mod de aparitie :
- spontana : la v. ARN (orthomyxov., lentiv.) la care polimerazele ARN
dependente nu elim. secvente gresite
- indusa : cu ag. mutageni (rata = 2x10 5/gena)
1. agenti fizici:
• radiatii: UV (dimeri la timine); Rx (radicali liberi cu oxidari); radiati
• Temperatura: multiplicare la to diferite de parentali
2. agenti chimici:
• ac. nitros: converteste bazele prin dezaminare (adenina in hipoxantin
• 2 - aminopurina: analog al bazelor purine incorporare in ADN
• coloranti acridinici (proflavina): deletia si insertia de baze azotate
II. Numar de secvente implicate :
• mutatii punctiforme: modificarea unei perechi de baze (missens)
• mutatii multisitus: pe mai multe perechi de baze

III. Caracterele genetice pe care le modifica

- modificarile genotice se exprima in caractere fenotipice (markeri) deosebite de cele parentale
- mutatiile la gene esentiale sunt letale
- tipuri de mutanti:
1. Mutanti termosensibili (ts): v. cu proteine modificate, imunogene, dar cu virulenta
atenuata.Majoritatea vaccinurilor vii atenuate au tulpini ts.
2. Mutanti dependenti de gazde
• multiplicare in celule nepermisive: v.adeno in celule de origine umana
3. Mutanti morfologici:
• in culturi celulare: modif sau disparitia e.f.c, modif. plaje
• pe ou embrionat: pock-suri diferite pe m.c.a.
4. Mutanti rezistenti:
• la inhibitori multiplicare : guanidina (v.polio); amantadina (v. gripal)
• act. neutralizanta atc.
5. Mutanti cu patogenitate atenuata:
• act. combinata: cultivare la t. suboptimale si pe specii departate (30-50 pasaje la v.polio, rujeolos si rube
• tehnologii de inginerie genetica: deletie (SV40 si v.polio)
6. Reversia mutatiilor (revertanti)
• in situsul de origine = adevarata
• apare prin suprimare determinata de alta mutatie :
- intragenica (apropiata)
- intergenica (la distanta)
 II. COMPLEMENTAREA
• apare cind doua virusuri cu genom incomplet c
simultan isi completeaza
• produsele codificate de genele lipsa
• este o interactiune fenotipica
• alternative:
- virusuri defective in reg. diferite (trans): gene
nemutante sintetizeaza proteine
- virusuri defective in aceiasi reg. (cis) nu se m
Complementarea

1. Coinfectie cu mu
defectivi in poziti
2. Coinfectie cu mu
in
pozitie cis
III. RECOMBINAREA
Recombinarea = modificarea structurii acidului nucleic prin aport de m
genetic si schimburi de segm. genomice omologe intre
virusurile diferite
1. Mecanisme de recombinare:
• recombinarea intramoleculara :
- v . AND (adenov., herpesv., poxv.), intre perechi de mutanti ts . ruperi
reasocieri in catenele de ac. nucleici parentali prin incrucisare reciproc
(crossing-over). Intervin enzime celulare .
- v. ARN cu genom nesegmentat (v.polio , coronav.) recombinat. Se fac
copieri alternative. Rata este mica (exceptie retrov.cu genom diploid–ra
mare prin coinfectie cu v. heterozigoti)
• reasocierea genomica :
• v. cu genom segmentat (myxov., reov.). Recombinantii au genom
segmente combinate intimplator (v.gripal au o frecv . de recomb
2. Modalitati de recombinare:
• infectia mixta determina:
- reactivare multipla: infectarea simultana cu tulpini in
detremina progeni infectanti (v.gripale, poxv.)
- reactivare incrucisata: recombinare intre doua virusu
inactivat). Progenii au si caractere de la cel inactivat.
RELATII INTERVIRALE NEGENET

• apar prin infectie mixta

• se exprima doar fenotipic
• nu sunt stabile
• tipuri:
- mixaj fenotipic: intre v.inrudite; progenii au caractere com
- poliploidia: la v. invelite (myxov., paramyvov.) mai multe
nucleocapside au acelasi invelis
- transcapsidarea: progenii se matureaza defectuos prin asam
inversa a capsidelor parentalilor (picornav.)
INGINERIA GENETICA

Manipularea genetica = modificarea struc

acizii nucleici in vitro.
Etape:
A .Harta genomica - obtinere:

1. metode genetice: plasarea caractere specifice genetic

(markeri) liniar prin:
- recombinare: depinde de distanta intre gene .
- reasociere: detectare segm parentale pe progeni
2. metode fizice si biochimice
 la v. ARN:
- endonucleaze de restrictie : cliveaza catena ADN la o
nucleotidica specifica. Analiza si clonarea genelor.
- Pactamicina (antibiotic): inhiba sinteza proteinelor. M
radio. In
proteine cu sinteza spre cap 3’ ARN arata succesiunea
B. Secventierea acizilor nucleici

- succesiunea nucleotidelor se determina prin

• Clivaj chimic cu polinucleotidkinaza

• Replicare intrerupta cu blocanti ai ADN polimerazei I

C. Hibridizarea ac. nucleici

- obtinerea unei catene duble stabile din 2 fragm

monocatenare (ADN-ADN sau ADN-ARN) in c
pH si temperatura:
• obtinerea de fragmente specifice ADN cu enzime
restrictie
• analiza fragmentara: electroforeza, hibridizare,
autoradiografie
 IMUNITATEA ANTIVIRAL
Raspunsul imun este particular datorita par
celular:
- virusurile pot infecta celulele sistemul imun (a
efectoare pina la imuno-depresie)
- infectia celulei uneori nu se manifesta, dar afe
sistemul imun
 IMUNITATEA SPECIFIC
Proprietatile sistemului imun:
- specificitate: recunoasterea moleculelor straine (antige
- discriminare intre self si non self (structuri proprii si s
- memorie imunologica (raspuns secundar dupa primul
atg.)
Antigene virale
Raspunsul imun (intensitate si mod) determinate de:

1. recunoasterea de non-self exprimata prin:

a. imunogenitate = capacitatea Atg. de a induce r. i.

umoral si celular
b. antigenitate = capacitatea Atg. de a reactiona
cu Atc. (haptenele nu dau
raspuns imun)
a. imunogenitatea depinde de:

 proprietati ale Atg.:

• marimea moleculei: minim 1000 Da
• rigiditatea moleculei
• compozitia chimica: moleculele complexe (proteine) =
imunogene (v. gripal: glicoproteinele de su
polizaharidele si lipidele = slab imunogene
• determinantii antigenici (epitopi) formati din 5-20 rezid
ce induc r.i. (atc.specifici si clone limfocitare) si se l
situsul combinativ al Atc. si o proteina purtatoare.
timodependenti (induc atc. – limfocite B cu cooperare T
gripale si herpesv.) si timoindependenti (togav., picornav.
• persistenta in organism (eliminare lenta / depozit)
• administrarea Atg.: cale de inoculare si adjuvanti
• imunocompetenta gazdei: varsta (copii, batrini), sex,
fiziologice (sarcina)
2. Localizarea antigenelor

a. spatii extracelulare: sange, umori, l.c.r., secretii, excretii

• componente a v. = ser (AgHBs/AgHBe – VHB; prot. P24 –HIV
• particule întregi = sange (togav., picornav.), materii fecale (rotav
urina (v. urlian), saliva (CMV), secretii nazale (rhinov.), secretii
lapte (HIV), l.c.r (arbov.), pustule/vezicule (v. vaccinia, v. herpe
b. celule si tesuturi (tropism):
• limfocite B: v. Epstein-Barr
• limfocite T: HIV, v. rujeolos
• neuroni: v. rabic
• tesut reticulo-endotelial: v. denga
• epiteliu intestinal: enterovirusuri.
3 . Impartire:

a. antigene de suprafata:
• v. invelite: glicoproteine (hemaglutinina la v.gripale, v.paragripale, v.rujeolos;
neuraminidaze la v. gripale, v.paragripale; gp 120 si 41 la HIV), proteine (Atg
HBs la VHB), factori fuziune (v.paragripale).
• v. neinvelite: proteine la suprafata capsidei (VP1,VP2, VP3 la v.polio; VP1 la v. polyoma; hexon
• functii:
- atasare receptor celular
- inducere atc. neutralizanti (HA la v.gripale, capsida la v.polio)
- hemaglutinare (v.gripale, v.paragripale)
- fuziune cu membranele celulare

b. antigene interne – induc atc . fixatori de complement

• din nucleocapsida: AtgBc; NP (v.gripale si paragripale); p24, p17 si p41 (HIV)
• proteina M: v.gripale, v.rujeolos

c. antigene virale in celula infectata

• exprimate la suprafata: v.invelite (v. si gripale si paragripale, poxv., herpes v.). Ex.: hemaglutinin
paragripale), factori fuziune (v.paragripale)
• intracelulare: AgHbc
RASPUNSUL IMUN
TIPURI

I. mediat umoral (imunoglobuline)

II. mediat celular
 I. Imunitatea umorala
- este determinata genetic
- proteinele codificate au actiuni specifice :
• complexul major de histocompatibilitate (gene HLA- cromozom
• receptor pentru Ag (limfocite T-cromozom 14)
• proteine asociate – receptor Ag (CD3, CD4, CD8)
• proteine accesorii (CD2)
• imunoglobuline = proteine cu functie de atc. produse de limfocit
- prezente ca :
• molecule libere (sange, secretii exocrine, lichide interstitiale)
• atasate celular prin frag. Fc la limfocite, macrofage, PMN
• complexe imune (Ag –Atc) libere sau in tesuturi
- determinare genetica:
• lanturi: L (cromozom 22 si 2), H (cromozom 14)
• domenii: V (variabile), C (constante), J (de legare)
- structura:
• proteine: monomerul are 4 lanturi polipeptidice sime
H-H-L)
• perechile de lanturi au 2 domenii V (variabil) si C (co
• antigenic: lantul L are 2 tipuri (K si); lantul (μ pentr
pentru IgG, α pentru IgA, ε pentru IgE si δ pentru IgD
- functii :
• scindarea cu papaina in zona balama (CH1 si CH2): fragm. F
a. Fab se leaga de Atg (domenii: VH, VL, CH1 si CL = situs
combinativ) are configuratie complementara Ag .
b. Fc (cristalizabil) este compus din CH2 si CH3 cu exceptia IgM
(CH2 si CH4 )
• activitati: legare cu C (complementul prin CH2, fixare pe cel
(macrofage, limfocite B/T, NK – citotoxicitate), regleaza cata
Ig
- heterogenitate:
• specificitate izotipica (de specie): det. de Fc (CH si CL) cu im
in clase si suclase. La om = 5 clase (IgM, IgG, IgA, IgE si IgD
• specificitate alotipica (CH1,CL, CH2) la grupuri din aceeasi s
• specificitate idiopatica: la un singur individ data de Fab (VH s
- Clase:
a. Ig A (170.000)
• prezenta in: mucoase si secretii (saliva, lacrimi, colostru, lapte, secretii: nazale, vag
ser (15%)
• structura-tipuri:
• serica: monomer (lant L: K /L si Halfa)
• secretorie: dimer sau trimer cu un component secretor (epitelial cu rol transport)
- subclase IgA1 si IgA2
- functii: protectie mucoase (control intrare v. cu tropism respirator,
gastro intestinal), limitare viremie
b. Ig G (180.000)
• 75% din Ig serice
• structura: dimer (lant L : K /λ si lant H: γ); subclase (izotipice - lant L): IgG1, IgG2
• functii:
- principalii Atc care: neutralizeaza, limiteaza diseminarea si elimina virusurile;
- rol dominant in r.i . secundar
- activeaza complementul – intervin in citotoxicitate si eliminarea virusului
- determina opsonizarea si participa la fagocitoza
c. Ig M (900.000)
- Atc liberi sau fixati pe celulele B
• 10 % din Ig serice
• structura: pentameri (lant H: miu); au 10 situsuri de combinare (5 active)
• functii:
- actioneaza primii (r.i. primar); indicator de infectie acuta
- activeaza complementul

d. IgE (200.000)
• prezenta in: ser (0,04%), colostru, secretii: nazale, oculare, bronsice
• structura: monomeri (lant H – ε)
• functii-reagine: declanseaza reactii anafilactice prin legare de alergene

e. Ig D (180.000)
• prezenta in: ser (0,2%), fixate pe limfocite B
• structura: monomeri (lant H–d)
• functii: diferentierea limfocite B
Anticorpi monoclonali:
Ig cu specificitate identica produse de
clona de plasmocite
utilizare: diagnosticul virozelor
 Dinamica r. i. umoral
Etape :
1. stimulare limfocite B:
• selectia de clone cu receptor de Ag complementar si activitate secretorie
• proliferare
• diferentiere
2. formarea de celule de memorie specifice (limfocite B si T)
3. semnalul primar: recunoastere Ag de IgM sau IgD de pe limfocite
4. tipul de Atc. depinde de:
• caractere Ag: amino acizi/polizaharide ale virion
• marimea stimul: cantitatea virusului infectant (boala) si nr. doze, adjuvanti, interval (vac
• calea de patrundere/diseminare : IgA controleaza portile de intrare (orofaringe, tractus d
si Ig G limiteaza viremia si diseminarea sistemica
• calea de administrare a vaccinurilor: orala, parenterala
• imunocompetenta gazdei
5. proprietati Atc:
• aviditatea = forta de legare de Ag; este mai mare la IgM (5 situsuri)
• afinitatea = forta de legare intre un situs si un epitop
6. Dinamica raspunsului imun:
a. r.i. primar: apare la prima expunere sau vaccinare
• perioada de latenta = de la contact initial la primii Atc serici (2-5 zile)
• perioada exponentiala = crestere logaritmica a Atc (12 zile), dominanti IgM
<), apar si IgG si IgA in cantitati mici
• perioada stationara IgM persista 2-3 saptamini
• perioada de descrestere: scadere IgM pina la disparitie; concentratii mici Ig

b. r.i. secundar: apare la reexpunerea la acelasi antigen

- caractere:
• apare la cantitati mici de Atg
• apare dupa o latenta scurta cu o rata mare de sinteza a Atc
• tipul dominant: IgG (afinitate mare, aviditate mica)
• titrurile Atc sunt mari si persistenta indelungata
• mecanismul r.i. sec = celulele de memorie T si B
7. Interactiunile virus – anticorp:
a. neutralizarea = anihilarea activitatii infectante ca urmare a actiunii anticorpilor
(IgM, IgG, IgA) asupra virionilor sau prin interventie intr-o etapa de multiplicare.
Depinde de:
• tipul de virus
• tipul de Atc si afinitate
• raport conc. virus/conc Atc
• tipul relatiei virus – celula gazda
• prezenta complementului (citoliza)
Mecanisme:
• blocarea situsurilor antigenice ale virusurilor cu rol in infectivitate (hexon
hemaglutinina la v. gripale, glicoproteinele C si D la herpesv.). Poate fi revers
Atc./mai multe situs-uri antigenice) si ireversibila (o molecula Atc./2 situ
structuri diferite). Infectivitatea este inhibata prin alterari la proteinele capsida
• anihilarea initierii infectiei (adsorbtie, penetrare, decapsidare) prin lega
antigenele de suprafata.
• neutralizarea in prezenta complementului. Apare la v. cu invelis, pe complex
se fixeaza complementul determinind viroliza (coronavirus). Apare frecvent i
cand predomina IgM. La retrovirusuri citoliza se produce fara Atc., au recepto
b. Hemaglutinoinhibarea = legarea Atc de HA virala blocind adsorbtia. (v. gripale).
II. Raspuns imun de tip celular
 important in viroze prin eliminarea celu
infectate cu virus si instalarea vindecarii.
 deficientele congenitale sau dobindite
imunitatii mediate celular pot determina ev
severe, fatale in unele viroze (rujeola, herpe
 sunt implicati factori: celulari, mediato
solubili (macrofage, limfocite T si B, NK
limfokine.
 Etape :
a. recunoasterea atg ca non-self:
fagocitarea, prelucrarea si prezentarea
catre APC (macrofage, celule dendritic
ganglionii limfatici) limfocitelor (+ CM
si CMH II).
Sinteza interleukine (IL –1 ) de catre A
b. inducere r.i. prin activarea:
• limfocite Th (helper) in prezenta atg si CMH II (receptori CD4 pe suprafata pentru
proliferarea clonala B si se activeaza limfocitele citotoxice. Se induce productia de limfoki
• limfocite Ts (supresoare): Regleaza r.i. prin actiune pe LTh. Au receptori CD8 pe suprafata
• limfocite Tc (citotoxice): au receptori CD8 . Aparitia clonelor LTc (atg. specifice) necesita
inaintea eliberarii/maturarii virale distruge celulele infectate, dar dupa eliberare poate
(rubeola, rujeola).

Particularitati:
- depind de expresia CMH I si II pe celule infectate (rujeola, gripa, oreion)
- recunosc si atg v. inactivate ce produc fuziuni de membrana
- reactioneaza si la atg. interne
- intervin in rejectia grefelor si imunitatea antitumorala
• limfocit Td (sensibilitate intirziata): intervin in reactii de hipersensibilizare intirziate (RH
activeaza: macrofage (factori mitogeni, de inhibitie a migrarii), PNM (stimulare eosinof
limfocite (factori mitogeni, limfotoxine, interleukine, celule producatoare de colagen sau
apare dupa vaccinari .
• celule NK = distrug celula tinta independent de atc si CMH. Activate de interferonul pro
Au rol in imunitatea antitumorala si limitarea infectiilor cu v. invelite (herpetic)
• celule K = mononucleare, nefagocitare, citotoxice dep. de Atc. Active pe v. invelite (v.vari
c. distrugerea celulei tinta
• citoliza seamana cu a complementului. LTc
produc proteine care in prezenta Ca+ determ
leziuni a membranelor celulare.
IMUNOPATOLOGIA
INFECTIILOR VIRALE
Afectarea sistemului imun prin interactiune cu virusurile.
1. imunosupresia:
• infectarea celulelor sistemului imun cu virusurile ARN sau ADN
- cu HIV a limfocitelor T determina efecte pe tot sistemul imun cu favorizarea infectii
- cu v. citomegalic a monocitelor si inhibitorii secretiei de interleukina (la transplant
• inducerea de factori supresori: v. oncogene si v. herpetic
2. interactiuni imunopatologice determinate de virusuri:
• formarea de complexe imune Ag-Ac: pot favoriza eliminarea virusului sau se depun
mononucleoza, retroviroze) in tesuturi (reactii inflamatorii, boala prin activare LB
proteine celulare ce det. atc. cu act pe tesuturi gazda)
3. Distructia tisulara prin r.i celular
• se produce in encefalitele virale
• rash-ul din rujeola, rubeola se produce print-o reactie de hipersensibilitate de tip int
- infectii virale implicare in autoimunitate:
• autoanticorpi citotoxici pentru limfocite: v. gripal, v. herpetic, v
rubeolic, v. rujeolos, v. Epstein-Barr
• anticorpi antimielinici: v. rujeolos (PESS)
• factorul reumatoid in hepatita si in infectiile cu v. citomegalic
• depunere de complex Atg – Atc - complement in hepatita B
• tiroidite autoimune
- mecanisme:
a. imunologice:
• activare policlonala limfocite B sau Tc
• infectia cel Tc
• sintezade anticorpi antiidiotip
b. genetice:
• unele caractere genetice pot fi factori de risc (tiroidita –HLA –B
diabet HLA B8)
IMUNITATEA NESPECIFICA
IN VIROZE
1. factori externi:
 bariere mecanice: tegumente si mucoase
 secretii si excretii: lacrimi, saliva, bila, suc gas
urina
2. factori interni:
 umorali: complement, properdina
 celulari: macrofage (fagocitoza)
 interferon
 INTERFERON
1. Proprietati:
• citokina (mediator), eliberat de celulele infectate cu virus (ADN/ARN)
• induce rezistenta antivirala si la alte celule
• specific (specie)
2 . Clasificare:
- uman (HU-IFN):
• IFN tip I: α produs de leucocite si beta IFN de fibroblaste
• IFN tip II (imun): γ IFN sintetizat de LT activate cu mitogen sau cu Ag
• tipurile sunt distincte imunologic
3. Structura:
• glicoproteine (13-35 Kd)
• IFN beta sunt glicozilati
4. Functii:
• atasare la receptorul celular
• modularea activitatii biologice
 5. Sinteza :
• controlata genetic: IFN alfa si beta = cromozom 9; IFN II gamma = cromozom 12
• genele au fost clonate si apoi prin tehnica ADN recombinant sintetizate in ce
eucariote
• celula normala nu produce IFN, ea apare la infectie cu v.:
- infectant - de tip permisiv citocod
- infectant - de tip nepermisiv
- defectiv sau inactivat cu UV
- ARN dublu spiralat
- activatori si inhibitori: mitogeni, limfokine, acid retinoic, actinomicina D
- bacterii si endoxine: Brucella, Mycoplasma, endotoxine bacterii gram negati
• durata: incepe la 4-5 ore de la infectie, nivel maxim dupa 20-50 ore (sinteza virala m
• se excreta la suprafata celulei
• v. ARN mai eficiente decit v. ADN
 6. Efecte biologice

a. activitate antivirala :
• specifica de specie (indusa genetic): activare gena Mx (cromozom 16) induce rezistenta la v. gripal
• determina modificarea la membranele celulare:
- inhiba patrunderea v. in cel. (v. stomatitei veziculare)
- inhiba fuziunea cel. (v. Sendai)
- impiedica asamblarea v. la membranele celulare
- inhiba transformarea cel. (v. Rous)
b. reglare celulara
• IFN gamma activeaza gene care determina sinteza Ag CMH I si CMH II pe membrana celulara
• inhiba cresterea celulelor normale si tumorale (IFN gamma )
• stimuleaza diferentierea si maturarea celulelor Th (IFN beta )
c. modulare r.i.
• activarea celulelor NK si K (IFN beta si alfa) cu exprimare IL
• stimuleaza intens macrofagele
• potenteaza citoxicitatea indusa de Atc
• IFN stim predom r.i celular
• in cant mari are efecte toxice: degenerescenta hepatocelulara si glomerulonefrita
• si da reactii febrile
 7. Mecanisme de actiune
- interactioneaza cu membrana celulara la receptori gangliozidici (comuni l
alfa si beta si diferiti gamma)
- rezistenta antivirala apare prin:
• activarea genelor ce codifica proteine antivirale
• inhibarea translatiei proteinelor virale
- se sintetizeaza doua enzime: sintetaza (activeaza endoribonucleaza care hid
ARNm) si proteinkinaza (blocheaza ARNt la ribozomi)

8. Efecte terapeutice:
• zona zoster, herpes, hepatita cronica (prelungire incubatie, scaderea recidi
• tumori maligne (leucemii, melanoame, maladia Hodgkin) = remisiuni, pre
supravietuirii