Patologia cardiovasculara

Notiuni de baza
Embolia pulmonar :

se datoreaz trombozei venelor membrelor inferioare (n special poplitee i femural) embolii mici se opresc n ramurile periferice ale arterei pulmonare i produc infarct pulmonar (uneori nsoit i de pleurezie) embolii mari se opresc n ramurile principale ale arterei pulmonare sau la bifurcaia trunchiului pulmonarei (embol calaret) i produc trombembolism pulmonar masiv cu moarte subit un embol pulmonar mic (ce produce infarct) poate fi urmat de un embol pulmonar mare care este fatal (embol premonitor)

Infarctul

reprezint necroza ischemic a unui esut, consecutiv obstruciei unui vas sangvin cauza cea mai frecventa este tromboza pe placa de aterom fisurata infarctul arterial apare prin obstrucia brusc a unei artere ce irig un organ (ex.: miocardul) infarctul venos apare prin obstrucia brusc i ndelungat a unei vene ce dreneaz un organ

Placa de aterom :

afecteaz intima arterelor sistemice, nu i a venelor placa de aterom este compus din macrofage, celule musculare netede, lipide i colagen factorii de risc majori sunt HTA, fumatul, diabetul zaharat, hipercolesterolemia complicaiile sunt scderea fluxului sangvin, tromboza, anevrismul Factori de risc crescut Factori de risc scazut LDL crescut HDL crescut VLDL crescut Estrogeni Trigliceride crescute Alcool (<30mg/zi) Alti factori de risc sunt: HTA, diabetul zaharat, fumatul, hipercolesterolemia Sunt afectate in special arterele mari (elastice, de conductanta). Artera pulmonara nu este afectata decat in cazul unei hipertensiuni pulmonare !

Insuficiena cardiac : 1

insuficiena cardiac stng produce edem pulmonar acut cauzele principale ale insuficienei cardiace stngi sunt : infarctul miocardic, HTA, bolile valvulare (ex.: stenoza mitral) insuficiena cardiac dreapt cauzeaz congestie venoas, edeme periferice i hepatomegalie de staz cauzele principale ale insuficienei cardiace drepte sunt cordul pulmonar cronic i insuficiena cardiac stng ndelungat insuficiena cardiac congestiv este o insuficien biventricular

Cardiopatia ischemic produs de ateroscleroza coronarian determin 4 sindroame : angina stabil, angina instabil, infarctul miocardic i moartea subit cardiac.

Boli cardiace congenitale

Bolile cardiace necianogene cu unt stnga-dreapta au debit pulmonar crescut i sunt reprezentate de :

defectul septal atrial de tip ostium primum, ostium secundum sau sinus venos defectul septal ventricular de tip muscular sau membranos persistena de canal arterial sau canal atrio-ventricular

Bolile cardiace necianogene fr unt stnga-dreapta:

stenoza aortic valvular, supra- sau subvalvular coarctaia de aort preductal sau postductal

Bolile cardiace cianogene cu unt dreapta-stnga au debit pulmonar crescut i sunt reprezentate de :

transpoziia de mari vase, atrezia tricuspidei i prezena unui ventricul cardiac unic !! excepie tetralogia Fallot - flux pulmonar sczut i se caracterizeaz prin : dextropoziie de aort (aorta clare pe sept), stenoz de arter pulmonar, defect septal ventricular i hipertrofie ventricular dreapt

Bolile cardiace cianogene fr unt dreapta-stnga sunt rare i sunt reprezentate de stenoze pulmonare izolate

Boli inflamatorii cardiace

Reumatismul articular acut Cardita reumatismala Apare n cadrul unui reumatism articular acut secundar unei infecii amigdaliene cu streptococ beta hemolitic de grup A i este o pancardit ce cuprinde toate structurile morfologice ale inimii (boala linge articulaiile i muc inima

Criteriile lui Jones pentru diagnosticul reumatismului articular acut I) Criterii majore :

cardita coreea minor Sydenham artrita eritemul marginat Maynet noduli subcutanai

II) Criterii minore :

Clinice : febra, artralgii Laborator : VSH crescut, proteina C reactiv prezent, intervalul PR > 0.21s pe EKG (bloc atrioventricular grad 1)

Diagnosticul pozitiv se face cnd sunt ndeplinite 2 criterii majore sau 1 criteriu major i 2 minore, cu titrul ASLO > 300 U.I.

Endocardita reumatismala Se caracterizeaz printr-o valvulit verucoas i prin depozite de fibrin pe peretele posterior al atriului stng (petele Mac Callum) cu aspect de dini de pete. Macroscopic, vegetaiile valvulare sunt verucoase, aderente, nefriabile, cu localizare pe marginile libere i comisurile valvulare ale valvelor mitral i aortic (ducnd la stenoz mitral sau aortic). Microscopic vegetaiile sunt alctuite din fibrin, limfocite, macrofage i plachete; ele apar n urma unei reacii de hipersensibilitate de tip II prin mimetism antigenic (structuri sarcolemale similare antigenului M streptococic). Vegetatiile verucoase determina sudura comisurilor valvulare, fibroza cu retractia si micsorarea cordajelor tendinoase, care dau in ansamblu un aspect in palnie, iar valva mitrala are aspect de gura de peste (fish-mouth)

Miocardita reumatismala Se caracterizeaz prin prezena nodulilor Aschoff, localizai interstiial i perivascular (reacie de hipersensibilitate de tip IV granulomatoas).

Microscopic, nodulul Aschoff este constituit n centru dintr-o zon de degenerescenta colagenica, mergand pina la necroz fibrinoid, iar la periferie prezena de celule Aschoff (gigante, uneori multinucleate), celule Anicikov (celule alungite, cu nucleu n bar zimat sau omid), macrofage i limfocite. Leziunea se poate nsoi de fibroz. Pericardita reumatismala Este o pericardit fibrinoas, caracterizat prin depunerea unei reele de fibrin albicioase pe pericardul visceral i parietal, care i d aspectul de tartin de unt deslipit sau limb de pisic (Laenec). Endocardita bacteriana Se caracterizeaz printr-o valvulopatie ulcero-vegetant, cu necroza si perforaii valvulare ducand la incompetenta aparatului valvular. Vegetaiile sunt friabile, neaderente, n zonele cu flux turbulent i presiune sczut : pe faa atrial a valvei mitrale i faa ventricular a valvei aortice. Iniial se formeaz o serie de vegetaii trombotice non-bacteriene, care apoi se infecteaz cel mai frecvent cu stafilococ sau streptococ (75%). Cea mai frecvent poart de intrare este cea dentar i apoi cea digestiv. La toxicomani, endocardita bacterian se localizeaz pe valva tricuspid i este cu fungi, Stafilococi i germeni Gram negativi. Endocardita acut este de etiologie stafilococic, apare pe proteze valvulare sau pe valve native, frecvent pe valva aortic, la persoane relativ tinere. Evolutia este spre insuficienta cardiaca acuta. Endocardita subacut este de etiologie streptococic, apare pe valve lezate anterior (in cadrul RAA) i la persoane mai n vrst. In evoluie, endocardita bacterian subacuta se poate complica cu abcese de inel valvular, apariia unor anevrisme micotice n creier, prezena nodulilor Osler (roii, dureroi, n pulpa degetelor), petelor Janeway (macule eritematoase palmo-plantare), petelor Roth (exsudate retiniene vtoase), splenomegalie, anemie, sufluri aortice diastolice variabile. Diagnosticul de endocardit valvular se pune pe baza criteriilor lui Durack et al. (1994, modificat) Criteriile majore:

Hemocultur pozitiv dupa o perioad de 12 ore sau trei hemoculturi pozitive din patru, luate n interval de o or n puncte venoase diferite din localizri diferite.

Dovezi ecocardiografice ale prezenei unei vegetaii, abces sau fisuri n proteza valvular cardiac.

Criteriile minore:

Factorii predispozani (cum ar fi febra reumatic). Febr mai mare de 380 C. Microbiologie pozitiv (fr ns a ndeplini criteriul major) sau serologie pozitiv. Prezena fenomenelor periferice: pete Roth, noduli Ossler, plci Janeway, glomerulonefrit, hemoragii n achie. Alte semne ecografice de prezen a endocarditei, dar fr a ndeplini criteriul major.

Bolnavul este diagnosticat pozitiv dac sunt ndeplinite 2 criterii majore/1 criteriu major + 3 criterii minore sau dac sunt ndeplinite 5 criterii minore. Alte endocardite Endocardita marantica la cei cu carcinoame metastatice sau boli consumptive cronice (depozite mici, nodulare, de fibrina pe marginile libere valvulare) Endocardita Liebmann-Sachs in lupusul eritematos sistemic (prin prezenta de auto Ac anti-cardiolipina, ce produc agregare plachetara si depunerea unor vegetatii mici, trombotice, non-bacteriene pe cordajele tendinoase) Miocardite Poate fi: infectioasa (cu virusuri Cox A / B, Tripanosoma Cruzi), toxin -mediata (difterie), imun mediata (in reumatismul articular acut), idiopatica (miocardita Fiedler)

Cardiomiopatii
Cardiomiopatia hipertrofica Cardiomiopatia hipertrofic (obstructiv) - este o afeciune autosomal dominant, caracterizat prin hipertrofia miocitelor i dezorganizarea fibrelor musculare, datorita dezorganizarii miofibrilelor. Poate fi de 3 tipuri:

forma simetric (caracterizat prin hipertrofie ventricular stng) forma asimetric (hipertrofia septului interventricular cu stenoz aortic subvalvular, ce determina angina pectorala si sincopa) forma japonez (hipertrofia apexului inimii).

In CMH apar 3 tipuri de mutatii: mutatia punctiforma a genei ce codifica lanturile grele de miozina (~ 50% cazuri), si mutatii ale genelor ce codifica troponina T si tropomiozina.

Diagrama cu diverse tipuri de cardiomiopatii: A - miocard normal, B - cardiomiopatie dilatativa, C - cardiomiopatie hipertrofica, D - cardiomiopatie restrictiva Cardiomiopatia dilatativa Cardiomiopatia dilatativ (congestiv) se caracterizeaz printr-un defect de contractilitate i dilatarea ventriculului stng, cu insuficien cardiac. Are etiologie viral, alcoolic sau idiopatic i se asociaz cu tromboza murala. Histopatologic se caracterizeaza prin miocardofibroza de inlocuire subendocardica, cu extensie in miocardul subjacent si atrofia cardiomiocitelor. Cardiomiopatia restrictiva Cardiomiopatia restrictiv se caracterizeaz printr-o rigiditate anormal a miocardului cu restricia contraciei. Se datoreaz unui infiltrat interstiial cu amiloid sau fibroelastozei endocardice la copil.

Vasculite
Caractere generale Microscopice :

proliferare intimal, necroz fibrinoid a mediei, infiltrat inflamator leucocitar perivascular, fibroz perivascular. 6

Pot fi vasculite necrotizante (neutrofilice) sau granulomatoase (limfocitare). Vasculitele necrotizante Se caracterizeaz printr-un infiltrat cu PMN perivascular, afecteaz vasele mici i medii i apare n urma unei reacii de hipersensibilitate de tip III. Exemple : poliarterita nodoas, granulomatoza Wegener, purpura anafilactic HenochSchonlein, boala Kawasaki (vasculita adenopatic cutaneo-mucoas). Vasculitele granulomatoase Se caracterizeaz printr-un infiltrat limfo-plasmocitar perivascular, afecteaz vasele mari, i apare n urma unei reacii de hipersensibilitate de tip IV (granulomatoas). Exemple: boala Takayasu, boala Horton (arterita temporal cu celule gigante), sindromul Churg-Strauss.

Granulomatoza Wegener Granulomatoza Wegener se caracterizeaz prin 3 elemente :

granuloame necrotizante cu aspect n hart geografic n nas i plmni vasculit renal anticorpi c-ANCA (auto Ac anti-neutrofil citoplasmici dirijati impotriva proteinazei 3)

Sindrom Churg-Strauss Sindromul Churg Strauss (angeita alergic i granulomatoas) se caracterizeaz prin :

astm bronic + vasculit + eozinofilie granuloame nodulare cu celule epitelioide i celule gigante multinucleate, fr necroz

Trombangeita obliteranta (boala Buerger) Trombangeita obliteranta (boala Buerger) afecteaza arterele de calibru mic si mediu, de la nivelul gambelor, cu tromboza si inflamatia peretelui vascular (uneori cu microabcese), la barbati tineri, fumatori; se caracterizeaza clinic prin claudicatie intermitenta

Poliarterita nodoasa Vasculita neutrofilica sistemica, cu leziuni focale pe vase mici si medii ce produc necroze in organele afectate Auto Ac p-ANCA (perinucleari) dirijati impotriva mieloperoxidazei Se asociaza cu hepatita cronica cu virus B (1/3) Rinichi IRA Nn. periferici mononevrita multiplex Tub digestiv ulceratii Inima insuficienta cardiaca

Arterita temporala cu celule gigante (boala Horton) Frecvent femei > 50 ani Cefalee, ameteli, malaise Complicatia majora: afectarea arterei oftalmice cu orbire Se asociaza cu polimialgia reumatica Granuloame cu limfocite T, histiocite, celule gigante multinucleate, ca raspuns la distructia fibrelor elastice

Bridgingul coronarian Bridging-ul coronarian defineste existenta unei portiuni de artera coronara intramurala (frecvent a. interventriculara anterioara, ramura din a. coronara stanga), datorita unei punti musculare miocardice peste vas. Frecventa este de 5-25%. La adulti cu cardiomiopatie hipertrofica, bridging-ul apare la 30-50% din indivizi. Bridging-ul reduce diametrul vascular cu ~ 40% (22-58%) in diastola si cu ~ 85% (70-95%) in sistola.

Portiunea lunga de bridging (> 1.5 cm) si localizarea profunda (> 2-3 mm) sunt semnificative in explicarea unei morti subite la adultul tanar. Bridging-ul predispune la o dezvoltare accelerata a ateromatozei si a unei miocardofibroze timpurii (mai intensa la nivelul septului interventricular) in conditiile unei hipoxii ischemice cronice intermitente.

Hipertensiunea arteriala
Hipertensiunea arteriala primara (esentiala) idiopatica:

Sunt afectate mai frecvent femeile, iar dupa 40 de ani sunt afectate in mod egal ambele sexe Asociata cu consum crescut de sare si mutatii ale genei ce codifica canalele ionice de Na+ Este lent progresiva Afecteaza: o -Inima HVS concentrica; coronarele cardiopatie ischemica insuficienta cardiaca stanga o -Aorta placi de aterom o -Rinichii nefroangioscleroza cu ischemie o -In creier infarcte lacunare

Hipertensiunea arteriala secundara: De cauza renala: stenoza a. renala, feocromocitom Alte cauze: coarctatie de aorta, preeclampsie Preeclampsie = Hipertensiunea arteriala + edeme + proteinurie la femei insarcinate; eclampsie = preeclampsie + convulsii Hipertensiunea arteriala moderat (benign) se caracterizeaz prin hiperplazia intimei, hipertrofia mediei i lipohialinoz. Hipertensiunea arteriala malign (> 220 / 130 mmHg) se caracterizeaz prin necroza fibrinoid a mediei i apariia unor microanevrisme cu anemie hemolitic microangiopatic. In Hipertensiunea arteriala secundara renala se activeaza sistemul renina angiotensina aldosteron.

Ateroscreloza
Placa de aterom :

afecteaz intima arterelor sistemice, nu i a venelor placa de aterom este compus din macrofage, celule musculare netede, lipide i colagen factorii de risc majori sunt HTA, fumatul, diabetul zaharat, hipercolesterolemia complicaiile sunt scderea fluxului sangvin, tromboza, anevrismul Factori de risc crescut Factori de risc scazut LDL crescut HDL crescut VLDL crescut Estrogeni Trigliceride crescute Alcool (<30mg/zi) Alti factori de risc sunt: HTA, diabetul zaharat, fumatul, hipercolesterolemia Sunt afectate in special arterele mari (elastice, de conductanta). Artera pulmonara nu este afectata decat in cazul unei hipertensiuni pulmonare ! Patogeneza

Ipoteze:

Ipoteza trombogenica factor principal = trombocitul Ipoteza proliferarii clonale factorul principal = celula miointimala Ipoteza oxidarii lipidice factorul principal = macrofagul ce fagociteaza LDL oxidat Ipoteza raspunsului la injurie factorul principal endoteliul lezat Ipoteza infectioasa factorul principal = Chlamydia Pneumoniae

Teoria unificata:

Adeziunea plachetelor la colagenul subendotelial este urmata de eliberarea PDGF, ce stimuleaz proliferarea celulelor miointimale, ce se transforma in miofibroblaste, cu sintez de colagen Lezarea endoteliului permite difuzia proteinelor plasmatice n intim, cu oxidarea LDL, urmat de atracia macrofagelor, ce vor ingera LDL prin receptori scavenger, cu formarea celulelor spumoase (foamy cells) Atracia leucocitelor (monocite) la nivelul endoteliului se face prin creterea expresiei VCAM-1, datorit dietei bogate n colesterol

10

Diagrama ce infatiseaza formarea placii de aterom Etapele dezvoltarii placii de aterom:

Striurile lipidice (fatty streaks) caracterizate prin depunerea de macrofage spumoase (foamy cells) n intima vasului Placa de aterom propriu-zis - are un acoperi fibros format din fibroblaste, colagen i intim, centrul lipidic (lipid core) compus din lipide (cristale de colesterol), calciu, detritusuri celulare i macrofage spumoase i o medie distrofic Placa de aterom complicat se poate complica prin fisurare cu tromboz, calcificare, subierea peretelui vascular cu anevrism (dilatare) sau disectie.

Anevrismele pot fi morfologic de tip fusiform (n aorta abdominal), sacciform (n aorta toracic) sau tubular.

Anevrisme
Clasificare Tipul Aterosclerotic Berry ('mura') Sifilitic Micotic Localizare Aorta abdominala Etiopatogenie Subtierea peretelui prin ateroame Efectele rupturii Hemoragie masiva retroperitoneala si intraperitoneala Hemoragie subarahnoidiana Hemoragie mediastinala Hemoragie

Artere Defecte de dezvoltare a cerebrale tunicii mediei Aorta toracica Distrugerea mediei Distrugerea mediei prin Orice artera infectie bacteriana

11

Microanevrism Creier, retina

Hipertensiunea arteriala, Hemoragii cerebrale sau diabet zaharat retiniene

Disectia de aorta Se refer la ruptura peretelui, cu apariia unui plan de clivaj, ce delimiteaz un lumen fals ntre 2 foie: intern i extern. Foia extern cuprinde adventicea i 1/3 extern a mediei, foia intern cuprinde 2/3 intern a mediei i intima, iar falsul lumen se gsete ntre cele 2 foie i conine snge i trombi. Clasificarea De Bakey:

disecie proximal (de tip I cuprinde aorta ascendent i crosa sau de tip II numai aorta ascendent) disecie distal (ce cuprinde numai aorta descendent). Alte afectiuni ale aortei si vaselor mari

Medio-necroza chistica a aortei fragmentarea fibrelor elastice si acumularea de mucopolizaharide acide intre fibrele musculare cu aparitia unor fante si spatii chistice la nivelul mediei (se poate asocia cu sindromul Marfan) Scleroza calcificanta a mediei (boala Moenckeberg) Aortita sifilitica infiltratul gomos perivascular in jurul vasa vasorum din adventice, cu extensie la nivelul mediei (mezaortita sifilitica) si degenerescenta intimei Sindromul Marfan - mutatie punctiforma a genei ce codifica fibrillina FBN1, care duce la dezorganizarea microfilamentelor si laxitatea tesutului elastic

Infarctul miocardic
Caracteristici generale Infarctul miocardic reprezint necroza ischemic a muchiului cardiac. Cauza cea mai frecvent este tromboza coronarian pe o plac de aterom fisurat, excentric i bogat n lipide. Biologic apare o cretere a enzimelor CPK-MB, LDH i GOT. Pe EKG apare unda Q (> 0,04s), supradenivelarea segmentului ST i unda T inversat, simetric.

12

Morfologic, infarctul poate fi transmural (este localizat i apare prin obstrucia complet a unei coronare), subendocardic (circumferenial, aprut prin obstrucia incomplet a unei ramuri coronariene) sau subepicardic. Expresia morfologic a cardiopatiei ischemice este cardiomioscleroza. Macroscopic, n infarctul acut, miocardul este palid, uor proeminent, n cel subacut este glbui murdar, cu lizereu hemoragic, iar cel vechi (sechelar) se caracterizeaz printr-o cicatrice albicioas. IMA poate fi evidentiat in primele 6 ore prin reactia cu SDH (enzima care transforma sarurile de tetrazoliu in formazan violet, in miocardul normal); absenta colorarii arata lipsa activitatii enzimatice in zona de necroza. Microscopic, clasic se descriu 3 elemente : zona de necroz miocitar, infiltratul leucocitar i lizereul hemoragic. Evolutia infarctului miocardic acut La 30 de minute scad rezervele de glicogen, apare balonizare mitocondrial i dezorganizarea miofibrilelor La 4-6 ore apare necroza miocitelor, care au citoplasm eozinofil intens, nucleu picnotic sau disprut i pierderea miofibrilelor. Miocitele pot fi oprite n sistol (necroza cu benzi de contracie) sau n diastol (necroza de coagulare) La 2 zile apar PMN-urile La 4 zile apar macrofagele ce cur zona necrozat La 1 sptmn apar angioblastele cu formarea esutului de granulaie Cicatricea fibroas se formeaz dup 1 lun (6-8 sptmni) i conine fibroblaste i colagen. Localizarea infarctului miocardic acut Localizarea infarctului se face funcie de artera obstruat :

obstrucia descendentei anterioare stngi determin infarct al peretelui anterior al VS, 2/3 anterioare ale septului i apexul obstrucia circumflexei determin infarct lateral al VS obstrucia coronarei drepte distal determin infarct inferior al VS i 1/3 inferioar a septului obstrucia coronarei drepte proximal determin infarct al ventriculului drept

13

In apropierea zonei de infarct se gsete o poriune de miocard viabil ce poate fi hibernant sau siderat. Miocardul hibernant este un miocard viabil, cu funcie diminuat i flux coronar de rezerv. Miocardul siderat (stunned myocardium) este un miocard viabil, nefuncional, cu flux coronar normal. Aceste tipuri de miocard pot fi salvate de la necroz n primele 6 ore de la infarct dac se face tromboliz. Obstructia a. interventriculare anterioare stangi :

IMA perete anterior VS + 2/3 anterioare sept + apex EKG: Q in V1-V4

Obstructia a. circumflexe:

IMA perete lateral VS EKG: Q in D1 si AVL

Obstructia a. interventriculare posterioare distal:

IMA perete inferior VS + 1/3 inferior sept EKG: Q in DII, DIII, AVF

Obstructia a. interventriculare posterioare proximal:

IMA VD; EKG: R in V1 + Q in V6

Biochimic: GOT, LDH, CPK-MB

Complicatii

anevrismul tromboza mural cu embolie aritmiile : salve de extrasistole ventriculare, ce pot determina fibrilaie ventricular, tahicardie paroxistic atrial, bloc de ramur stng insuficiena ventricular stng cu oc cardiogenic extensia infarctului ruptura : de perete liber (cu tamponad cardiac), de sept, de muchi papilari

14

pericardita post infarct = sindromul Dressler (pericardita autoimun la 3 sptmni postinfarct cu Ac anti fibr miocardic)

Tumori cardiovasculare
Sunt rare i sunt reprezentate de:

mixomul atrial i rabdomiom la nivelul cordului hemangiom (capilar sau cavernos) i hemangiosarcom la nivelul vaselor.

Mixomul atrial (~ 50% din totalul tumorilor cardiace primitive) este sferic, moale, sub forma unei mingi, care prolabeaz n orificiul mitral i-l poate obstrua, dnd sincope. Microscopic este compus din esut conjunctiv lax, ce are mucopolizaharide, bogat vascularizat i nglobeaz capilare, celule stelate i fibroblati Metastaze la nivelul cordului - sunt rare (cel mai frecvent de la melanoame maligne, carcinoame anaplazice) Boala carcinoida a inimii (carcinoid heart disease) se caracterizeaza prin fibroza endocardica a VD si valvei pulmonare, datorata eliberarii in sange a serotoninei, la bolnavii cu tumori neuroendocrine intestinale, cu metastaze hepatice.

Patologia aparatului respirator

Cavitati nazale, sinusuri, nazofaringe
Caile aeriene superioare:

cavitatea nazala sinusurile nazale nazofaringe laringe trahee

Histologic

mucoasa epiteliu pavimentos stratificat sau epiteliu inalt cilindric pseudostratificat (de tip respirator) zonal epiteliu de tip tranzitional submucoasa glande sero-mucoase tesut limfoid dispersat sau aglomerat (amigdala palatina, amigdala Gerlach la deschiderea trompei Eustachio)

15

Principalele procese patologice

malformatii leziuni circulatorii infectii reactii de hipersensibilitate boli infectioase de etiologie incerta tumori Malformatii

Modificari de forma nas in sa socratic , in sifilisul congenital Anomalii osoase (deviatii de sept cu ingustarea unei cavitati) Anomalii de rezorbtie sau fuziune (imperforarea coanelor, fisuri intre mugurii nazali si maxilari: cheiloschizis = buza de iepure; gnatocheilo-palatoschizis = gura de lup) Leziuni circulatorii Hiperemia mucoasei acuta sau cronica : ingrosarea mucoasei datorita dilatarii vasculare; coloratie rosie, suprafata lucioasa Hemoragii

la nivelul cavitatilor nazale epistaxis (hipertensiune arteriala, malformatii vasculare, modificari hormonale ciclice) petesii pe intreaga mucoasa in sindroame hemoragipare (evidentiabile fibroscopic)

Edem inflamator (de vecinatate) de staza venoasa Inflamatia Inflamatiile frecvente acute, cronice (specifice, nespecifice) Inflamatii acute = rinite Rinita catarala coriza: etiologie virala, bacteriana sau alergica (noxe profesionale, sensibilizare) Macroscopic: - hiperemie si edem al mucoasei, hipersecretie, initial seroasa, apoasa, apoi mucoasa fluida, incolora filanta si in final, muco-purulenta, cu o bacterie piogena dominanta Microscopic: - hipersecretie, descuamare, hiperemie, inflamatie Complicatii:

Sinusita maxilara empiem sinusal Sinusita frontala si etmoidiana Extremitatea trompei Eustachio inflamatia timpanului cu perforare

16

Mastoidita Tromboflebita sinusurilor de la baza craniului

Rinita pseudomembranoasa cu streptococ - exsudat fibrinos la suprafata si necroza superficiala subjacenta Erizipel: streptococ aripa nasului dermita streptococica propagare spre venele faciale tromboflebita de sinus cavernos leptomeningita purulenta Furunculele: stafilococ auriu aripa nasului inflamatie necrotizanta +/- tromboza sinus cavernos Inflamatiile cronice nespecifice: Purulenta hiperplazica Purulenta atrofica = ozena in apropierea zonei olfactive: ulceratii, cruste, puroi In particular, la brbai tineri poate apare angiofibromul nasofaringian, compus din vase capilare i stroma densa cu fibroblaste. Tumori maligne nazofaringiene Carcinomul scuamos keratinizant / nekeratinizant Carcinomul nediferentiat (limfo-epitelial):

cu celule mari sau cu celule mici asociat cu infectia cu virusul Epstein-Barr (EBV) tipul Schmincke (difuz) tipul Regaud (nodular) metastaze in ganglionii latero-cervicali

Adenocarcinomul papilar Carcinomul adenoid chistic Limfoame maligne non-Hodgkin (frecvent cu celule B) Melanomul malign

Laringele si traheea
Principalele afectiuni

laringita acuta laringita TBC nodulul cntreului papilomul hiperkeratozic

Nodulul cantaretului Benign, bilateral pe corzile vocale adevarate Disfonie laringiana cu stridor Tesut conjunctiv lax si mixoid acoperit de epiteliu scuamos nekeratinizat In evolutie, nodulul se fibrozeaza de la periferie spre centru Cresterea in dimensiuni kissing nodule cu ulceratie

17

Carcinomul laringian Factori de risc: fumatul + alcoolul Frecvent carcinoame scuamoase bine diferentiate (cu formare de perle) sau slab diferentiate (fara formare de perle) Pot fi intrinseci (la nivelul corzilor vocale) sau extrinseci (la nivelul epiglotei, plicile ariepiglotice si fosa piriforma) Traheobonsita acuta Etiologie virala (adenovirusuri) uneori cu suprainfectie bacteriana (traheobronsita purulenta) Mucoasa inflamata si congestionata; bronhii cu lumen plin cu puroi (PMN + detritusuri celulare necrotice) Se poate complica cu bronsiolita si bronhopneumonie)

Insufucienta respiratorie
Apare cnd presiunea parial a oxigenului PaO2 < 60 mmHg (normal PaO2 = 80-100 mmHg; PaCO2 = 35-45 mmHg). Sunt descrise 2 tipuri :

tipul I (hipoxic -normocapnic) n care PaO2 < 60 mmHg i PaCO2 normal tipul II (hipoxic-hipercapnic) n care PaO2 50 mmHg.

Insuficiena respiratorie cronic determin hipoxemie cronic i apariia hipertensiunii pulmonare prin vasoconstricie (i consecutiv hipertrofia ventricular dreapt cu aparitia cordului pulmonar cronic). De asemenea, apare i policitemie cu creterea vscozitii sangvine i tromboz. Hipoxemia determin cianoz central, iar hipercapnia determin tremor, puls crtor - Mahler, confuzie , com.

Trombembolismul pulmonar
TEP masiv apare cnd ~ 90% din patul vascular pulmonar este obstruat i duce la colaps cardio-vascular cu disociere electromecanic (inima bate, dar nu mpinge sngele) i deces subit . TEP major apare cnd sunt obstruate arterele de dimensiuni medii i determin infarct pulmonar (dispnee + junghi + hemoptizie). Poate fi urmat de un TEP masiv, n lipsa tratamentului (embol premonitor). TEP minor recurent apare prin obstrucia recurent, ndelungat a vaselor mici, cu embolii mici repetitive i obliterarea patului vascular cu hipertensiune pulmonar Consecintele:

18

creterea presiunii arteriale pulmonare prin barajul embolic al inimii drepte ischemie cu mismatch : zone ventilate i neperfuzate

Tuberculoza

este cauzat de Mycobacterium Tuberculosis (bacilul Koch) este o reacie de hipersensibilitate de tip IV (ntrziat, mediat celular) semnul histologic caracteristic este granulomul cazeos (foliculul Koster) principalul organ infectat este plmnul infecia pulmonar n copilrie produce complexul primar TBC : afectul primar, limfangita i adenopatia satelit hilar infecia pulmonar la adult produce focare Assmann (focare bronhopneumonice TBC n lobii superiori) diseminarea sangvin produce TBC miliar diseminarea bronhogen produce bronhopneumonia TBC reactivarea focarelor primare se face n condiii de imunosupresie i produce TBC secundar

Mycobacterium Tuberculosis (bacilul Koch)

Bacil alcool-acid rezistent (BAAR) ce prezint un perete cu coninut bogat n acizi micolici Are un genom format din 39 perechi de baze, fr plasmide i cu transpozoni Genomul e bogat n Guanina=Citozina, care-i confer rezisten n mediu

Boala se transmite aerian prin picturi expulzate n urma tusei de ctre o persoan infectata cu apariia unor leziuni exsudative (nespecifice, sub forma unui exsudat seros cu PMN), leziuni alterative (necroza de cazeificare) i proliferative (foliculul tuberculos). Bacilul Koch (B.K.) este preluat de macrofagele alveolare, cu apariia unei inflamaii locale i recrutarea altor macrofage. Bacilii sunt transportai n ganglionii regionali de ctre macrofagele stimulate de limfocitele T CD4+ si IFN. In unele cazuri macrofagele activate distrug B.K., dar unele bacterii rmn viabile. In acest stadiu, B.K. poate circula spre alte organe (creier, rinichi, os) n interiorul macrofagelor. In majoritatea cazurilor apare un rspuns imun protector sub forma unor granuloame cazeoase; dup 2 luni de la expunere apare o reacie de hipersensibilitate ntrziat de tip IV la antigenele M. Tuberculosis. Reactivarea se poate face oricnd, cu predilecie n segmentele apicale ale lobilor superiori, ducnd la necroz cazeoas extensiv. Eliminarea cazeumului duce la formarea unei caverne n pereii creia se dezvolt o circulaie vascular bogat (anevrisme Rassmussen) ce se poate rupe n timpul tusei, dnd hemoptizie. Complexul primar TBC:

19

- Afectul primar TBC (proces de alveolita exsudativa aspect poligonal, subpleural cu calcificare sau fibrozare) - Limfangita de legatura - Adenopatia satelita hilara, APOI poza cu Patogeneza infectiei cu BK TBC pulmonara primara Microscopic, granulomul TBC (foliculul Koster) este format de la centru spre periferie din:

zona central de necroz cazeoas una sau mai multe celule gigante Langhans (cu nuclei n potcoav) celule epitelioide, aezate radiar o coroan limfocitar la periferie granuloamele TBC au tendina la confluare i devin policiclice. diagnostic diferential cu sarcoidoza

TBC pulmonara secundara: Macroscopic exist 3 tipuri de leziuni : nodulare, difuze i ulcerative. Leziunile nodulare se pot prezenta sub forma granulaiei miliare, nodulul simplu, nodulul acinos sau tuberculom; tuberculomul poate fi omogen, stratificat sau polimorf. Leziunile difuze apar n plmni i pe seroase sub forma pleureziilor i peritonitelor serofibrinoase sau a infiltratului precoce Asmann (leziune exsudativ cu focare confluente de bronhopneumonie cazeoas). Leziunile ulcerative apar la nivelul pielii i mucoaselor i au margine anfractuoas, cu fond neregulat, murdar; n plmn apare caverna TBC. Tuberculoza pulmonar secundar se poate prezenta clinic ca :

pleurezie sero-fibrinoasa tuberculoza infiltrativa tuberculoza nodular tuberculoza cazeos-circumscris - tuberculomul (diagnosticul diferenial se face cu nodulul solitar pulmonar), tuberculoza cazeos extensiv tuberculoza miliar tuberculoza cavitar (caverna)

Caverna conine germeni cu densitate mare i ritm rapid de multiplicare (2n/24 h). Diviziunile bacilului Koch sunt nesincrone i ritmul multiplicrii inegal, ceea ce duce la un mozaic histopatologic de leziuni pulmonare

Pneumonii
20

In pneumonia lobar infecia se rspndete n alveole prin porii Cohn i implic un ntreg lob Bronhopneumonia apare prin rspndirea unei infecii traheobronice n lobulii pulmonari Pneumonia atipic produce inflamaie interstiial limfo-plasmocitar Pneumoniile cu germeni comunitari, din mediu (n afara spitalului) cuprind pneumococul i Haemophilus Influenzae Pneumoniile cu germeni de spital (nosocomiale) cuprind Gram (-) i anaerobi Expunerea la antigene neobinuite din mediu duce la apariia psittacozei (boala cresctorilor de psri), boala legionarilor (pneumonie atipic cu manifestri digestive n infecia cu Legionella Pneumofila) sau pneumonii fungice (Aspergillus) Pneumonia de aspiraie produce leziuni mixte : chimice i infecioase infeciile oportuniste afecteaz pacienii imunosupresai i includ mycobacteriile, virusuri, fungi i protozoare Etiopatogenic pot fi:

Comunitare (community acquired) Streptcoccus Pneumoniae, Haemophillus Influenzae, Legionella Pneumphila Nosocomiale (hospital acquired) Stafilococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas Aeruginosa, Serratia Atipice (interstitiale), cu virusuri: influenza, adenovirusuri, citomegalovirus, rujeola sau cu microorganisme intracelulare: micoplasme, chlamydii, ricketsii (Coxiella Burnetti) Pneumonii chimice de aspiratie Pneumonii la imunosupresati: Pneumocystis Carinii, Mycobacterium Avium Intracellulare, Criptococcus, Aspergillus

Pneumococul este un coc Gram (+), aerob, ncapsulat, dispus in diplo, care se transmite aerian i disemineaz n alveole prin porii lui Cohn producnd pneumonia franc lobar. Haemophillus Influenzae - frecvent la copil Klebsiella Pneumoniae - frecvent la alcoolici Stafilococul auriu (coc Gram (+), aerob, dispus in gramezi) produce pneumonii necrotizante, cu abcese i pneumatocele i evoluie spre empiem i piopneumotorax; n evoluie pot apare metastaze septice pe valva tricuspid. Alti germeni: Micrococ cataral, Streptococ piogen Etapele pneumoniei:

Faza de congestie Faza de hepatizatie rosie Faza de hepatizatie cenusie Faza de rezolutie

21

Pneumonia se poate complica cu evoluia spre abces (hepatizaie galben), spre organizare i fibroz (carnificare) sau apariia de metastaze septice frecvent pe valva aortic. Complicatii:

Pulmonare - carnificare; abcese Extrapulmonare - pericardite fibrinoase, peritonite (copii), septicemii, endocardite valvulare ulcero-vegetante, meningite pneumococice, artrite, osteomielite, supuratii. Moarte prin cord pulmonar acut insuficienta cardiaca dreapta; asfixie (in forme bilaterale)

Pneumonia lobara Inflamatia parenchimului pulmonar aerogena Etiologie bacteriana Localizare: un lob sau un plamin Procesul patologic evolueaza in etape Monomorfism lezional / etapa Apare prin depasirea mecanismelor de clearance pulmonar:

Diminuarea reflexului de tuse Leziuni ale aparatului muco-ciliar Diminuarea activitatii fagocitare a macrofagelor alveolare Congestie pulmonara si edem Acumularea de secretii prin obstructia bronsica si suprainfectie (e.g. in bronsiectazii secundare fibrozei chistice sau sindromului Kartagener)

Clinic de obicei adulti tineri, sex masculin, debut brusc junghi, tuse, expectoratie hemoptoica (sputa ruginie), in raport cu densitatea fibrinei, febra in platou, evolutie ciclica, rezolutie in criza Pneumonia leziuni asociate

Pleurezia parapneumonica (fibrinoasa) sau metapneumonica (fibrino-purulenta) cloazonare (inchistare) empiem pleural Adenite supurate (mediastin) Staza viscerala Maduva osoasa leucocitoza

Pneumonia - complicatii - Pulmonare - carnificare; abcese - Extrapulmonare - pericardite fibrinoase, peritonite (copii), septicemii, endocardite valvulare ulcero-vegetante, meningite pneumococice, artrite, osteomielite, supuratii. - Moarte prin cord pulmonar acut insuficienta cardiaca dreapta; asfixie (in forme bilaterale)

22

Pneumonia cronica organizata cu bronsiolita obliterativa (BOOP) Este o forma particulara de pneumonie cronica focala, caracterizata prin: - Obstructie brohiolara prin tesut de granulatie - Ghemuri (whorls) de fibroblaste si leucocite inconjurate de benzi de fibroza dispuse concentric in alveole - Obstructia cailor aeriene duce la acumularea de surfactant, care este fagocitat de macrofage, cu aparitia unei pneumonii lipidice endogene Bronhopneumonia Apare prin rspndirea unei infecii traheobronice n lobulii pulmonari prin bronhiolele lobulare La copii i btrni (cu un reflex diminuat de tuse) poate aparea consecutiv unei bronite sau bronsiolite, iar la persoane imobilizate, prin aspiraie 2 tipuri:

bronhopneumonia cu focare diseminate bronhopneumonia cu focare confluente

Microscopic apare un polimorfism lezional : zone afectate alternand cu zone de parenchim normal Leziunea consta dintr-o alveolita exsudativa sero-fibrinoasa sau fibrino-leucocitara centrata de o bronhiola plina cu puroi, care macroscopic se prezinta sub forma unor focare diseminate, proeminente, galbui, de 2-3 cm, care pot conflua Pneumonia interstitiala Pneumonii interstitiale idiopatice:

Pneumonia interstitiala cronica comuna Pneumonia interstitiala descuamativa Pneumonia interstitiala limfocitara

Pneumonii interstitiale virale:

Virusul Influenzae Adenovirus Citomegalovirus

Pneumonia interstitiala atipica:

23

Este cauzat de o varietate de organisme, cum ar fi virusuri, Mycoplasma pneumoniae, chlamidii. Virusuri: virusurile gripale de tip A i B, virusul respirator sinciial, adenovirusuri, rinovirusuri, virusul rujeolei i virusul varicelei Predominant este natura interstiial a reaciei inflamatorii, localizat n interiorul pereilor alveolari. Septele alveolare sunt lrgite i prezinta, de obicei, un infiltrat inflamator limfoplasmocitar si macrofagic, insotit de vasodilatatie capilara si staza. Au evolutie autolimitata cu restitutio ad integrum La docimazia hidrostatica, fragmentele plutesc intre 2 ape Pneumonia viral este dat cel mai frecvent de virusul Influenzae (ce produce gripa) i se caracterizeaz prin edem alveolar, necroz alveolara focal, si prezenta membranelor hialine. Se complica prin suprainfectia cu stafilococ auriu si bronhopneumonie. Adenovirusurile sunt asociate cu apariia necrozei la nivelul bronhiolelor si aparitia bronsiolitei obliterative. n infecia cu citomegalovirus, apar incluzii nucleare cu halou in celulele epiteliale, cu aspect de ochi de bufni, cnd virusul produce efecte citopatice. Rujeola - pneumonia cu celule gigante (Warthin Finkeldey) Pneumocystis Carinii este un fung evideniabil prin coloraie argentic Grocott, care produce o pneumonie interstiial cu plasmocite i un edem alveolar bulos (bubble). In ganglioni, splin i ficat produce granuloame .

Sdr. Obstructiv
Bronsita cronica Emfizemul pulmonar Astmul bronsic Bronhopneumopatia obstructiva cronica:

Tipul A (don Quijote) predomina emfizemul; clinic: pacienti pink puffer Tipul B (Sancho Panza) predomina bronsita cronica; clinic: pacienti blue bloaters

Sindromul pulmonar obstructiv :

bronita cronic i astmul bronic produc ngustarea cilor respiratorii; emfizemul produce scderea elasticitii i complianei pulmonare astmul se caracterizeaz prin spasmul pereilor cilor aeriene inferioare pe un fond de hiperreactivitate bronic spasmul muscular, dopurile de mucus i edemul submucoasei determin obstrucia cilor aeriene emfizemul este cauzat de proteazele secretate de celulele inflamatorii, ce distrug ireversibil pereii alveolari bronita cronic se manifest clinic prin tuse i expectoraie matinal zilnic 3 luni / an, 2 ani consecutiv. Histologic, apare o hiperplazie glandular cu hipersecreie de mucus 24

Bolile pulmonare obstructive (bronita cronic, astmul, emfizemul) produc hipertensiune pulmonar i insuficien cardiac dreapt ! Bronsita cronica Sindrom obstructiv cronic manifestat clinic prin tuse i expectoraie matinal zilnic 3 luni pe an an, 2 ani consecutiv. Microscopic se caracterizeaz prin hipersecreie de mucus, hiperplazie glandular, hipertrofie muscular + metaplazie pavimentoas, infiltrat limfo-plasmocitar i uneori, fibroz n submucoas. Indicele Reid (IR) = grosimea glandelor bronice / grosimea peretelui (normal IR ~ 0,44). In bronita cronic IR > 0,52. Bronsita cronica + Emfizem pulmonar = Bronhopneumopatia obstructiva cronica (BPOC) Emfizemul pulmonar Dilatarea permanent i anormal a cilor respiratorii inferioare distal de bronhiola terminal prin ruperea septelor alveolare, cu formarea unor spatii aeriene chistice. Ca urmare scade elasticitatea i compliana pulmonar i crete capacitatea rezidual funcional Emfizemul centrolobular apare n lobii superiori i este asociat fumatului Emfizemul panacinar apare n lobii inferiori i este asociat deficitului de alfa1antitripsin. Scleroemfizemul pulmonar localizat paraseptal apare frecvent la tineri, subpleural, n lobii superiori, asociat cu vezicule pulmonare (blebbs) i se poate rupe dnd pneumotorax spontan. Emfizemul neregulat este asimptomatic, asociat cu cicatrici si atelectazii la varstnici Alfa 1 antitripsina este un inhibitor de proteaze sintetizat in ficat si codificat de gena MM (fenotipul normal este PiMM ~90% din populatie). Statusul homozigot PiZZ si heterozigot PiZM duce la aparitia unui emfizem simptomatic prin diminuarea alfa 1 antitripsina la ~ 80% din populatie. Dezechilibrul mecanismului proteaza (elastaza ce distruge fibrele elastice din septele alveolare) anti proteaza (alfa 1 antitripsina, inhibitor de proteaze, sintetizat in ficat.) Astmul bronsic Prototipul este o reactie de histosensibilitate tip I Interleukina-4 rol in mecanismul de switching isotype de pe IgG pe IgE Interleukina-5 rol in recrutarea eozinofilelor, cu secretia prostaglandinei PGF2, tromboxanului TxA2, leucotrienelor LTC4, D4, E4 care formeaza SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) si secretia PAF (factorul activator plachetar)

25

La patogeneza mai contribuie si sistemul adrenergic prin eliberarea substantei P, ce determina hiper-secretie de mucus Alergen -> hiperreactivitate bronsica -> bronhoconstrictie -> VEMS Clinic - triada dispnee paroxistica expiratorie, wheezing, tuse cronica Poate fi extrinsec (de cauza alergica) sau intrinsec (de cauza neurogena) Microscopic se constat hipertrofie i hiperplazie muscular, invaginaii epiteliale, cu nlocuirea epiteliului cu celule mucinoase mari, hipersecreie de mucus i infiltrat cu eozinofile. In sput se gsesc corpi Creola, cristale Charcot-Leyden i spirale Curschmann. In snge apare eozinofilie i creterea IgE serice, Probele ventilatorii arat VEMS (volumul expirator maxim pe secund) sczut, PEF (debitul expirator de vrf) sczut i indicele Tiffneau (IT) sczut; IT = VEMS / CV (CV = capacitatea vital).

Sdr. Restrictiv
Sindromul pulmonar restrictiv :

cuprinde boli ce afecteaz interstiiul pulmonar cu fibroz rspunsul pulmonar iniial este sub forma unor leziuni alveolare difuze SDRA (sindromul de detres respiratorie acut) este o form acut de leziuni alveolare difuze determinat de sepsis i oc Fibroza interstiial progresiv duce la apariia plmnului n fagure de miere (honey-comb lung) Alveolita alergic extrinsec se datoreaz hipersensibilitii la alergenele inhalate (ex.: plmnul fermierului la fn) Pneumoconiozele (boli profesionale pulmonare) sunt exemple de fibroz interstiial produs de praf i minereuri inhalate; Pneumoconioza minerului la crbune are 2 forme : fibroza simpl i fibroza masiv progresiv Azbestoza predispune la fibroz interstiial i mezotelioame pleurale Sarcoidoza i bolile de colagen (ex.: sclerodermia) determin fibroza interstiial a plmnului

Bolile pulmonare restrictive scad compliana plmnului prin distrugerea difuz a pereilor alveolari, cu evoluie n 3 faze :

Hemoragie i exsudat proteic intra-alveolar cu formare de membrane hialine (fibrin, proteine i celule deteriorate) Edem i inflamaie interstiial Fibroz interstiial

Pot fi acute, cum ar fi SDRA (hipoxemie refractar la oxigen + opaciti difuze bilaterale n ambele cmpuri pulmonare + scderea complianei pulmonare) sau cronice, cum ar fi 26

fibroza interstiial progresiv cronic, din scleroza sistemica progresiva (plmnul n fagure de miere, caracterizat prin spaii chistice aeriene alternnd cu zone de fibroz). Alveolita alergic extrinsec apare prin infecia cu bacterii termofile de tipul Actinomyces i evolueaz n 2 faze :

expunerea acut la antigen determin o reacie de hipersensibilitate de tip III cu remisiune n 24 de ore expunerea cronic la antigen determin o reacie de hipersensibilitate de tip IV cu fibroz interstiial Exemple de alveolita alergica extrinseca: plmnul fermierului (la fn), plmnul cresctorului de psri (porumbei), bagasoza (la cei ce cultiv trestie de zahr).

Sindromul de detresa respiratorie acuta (SDRA) La adult este un edem pulmonar acut non-cardiogen, ce apare cel mai frecvent n septicemii i ocuri, se manifest ca sindrom restrictiv i nu rspunde la oxigen. Caracteristica histologic o reprezint formarea membranelor hialine (compuse din fibrin, proteine i detritusuri celulare) ce tapeteaz pereii alveolari, leziuni ale membranei alveolo-capilare, cu transsudat alveolar, necroza pneumocitelor La nou nscut SDRA apare prin lipsa surfactantului (pneumocite tip II imature), ce determin atelectazie, cu necroza epiteliului bronhiolelor respiratorii i acoperirea cu membrane hialine. Boala apare frecvent la nou-nscui prematuri, cu mame diabetice. Complicaiile SDRA la nou-nscut sunt:

hemoragia cerebral displazia bronho-pulmonar enterocolita necrotizant persistena canalului arterial.

Mortalitatea este de ~ 50% la cei cu o greutate < 1000 g. Alveolita alergic extrinsec Alveolita alergic extrinsec apare prin infecia cu bacterii termofile de tipul Actinomyces i evolueaz n 2 faze :

expunerea acut la antigen determin o reacie de hipersensibilitate de tip III cu remisiune n 24 de ore

27

expunerea cronic la antigen determin o reacie de hipersensibilitate de tip IV cu fibroz interstiial

Exemple de alveolita alergica extrinseca: plmnul fermierului (la fn), plmnul cresctorului de psri (porumbei), bagasoza (la cei ce cultiv trestie de zahr).

Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar :

are printre cauzele importante factori de mediu cum ar fi fumatul i radiaiile ionizante (radonul), cu vrful incidenei ntre 40-70 de ani exist 4 tipuri principale: carcinomul cu celule scuamoase, cu celule mici, cu celule mari i adenocarcinomul tumorile pot fi centrale (scuamoase i cu celule mici) sau periferice (adenocarcinoame i carcinomul cu celule mari)

Adenocarcinoame

acinar papilar mucinos solid bronhiolo-alveolar

Carcinoame scuamoase Carcinoame anaplazice cu celule mici

tipul n bob de ovz, tipul intermediar cu celule fusiforme tipul combinat

Carcinoame ale glandelor bronice (muco-epidermoid, adenoid chistic) Tumori carcinoide Criteriile de prognostic favorabil n cancerul bronho-pulmonar sunt :

diametrul tumorii < 3 cm distana > 2 cm de carina traheal fr invazie n diafragm, pericard, trahee, vase mari, esofag fr metastaze la distan fr invazie ganglionar fr efuziuni pleurale maligne absena unei atelectazii sau pneumonii suprapuse

Carcinoamele pulmonare dau frecvent metastaze n ficat, creier, oase (coaste i vertebre) i n suprarenal Carcinomul bronhiolo-alveolar este o form special de adenocarcinom. 28

Carcinoamele cu celule mici sunt tumori neuroendocrine, foarte agresive i cu multe sindroame paraneoplazice endocrine supravieuirea global este de 5-30% / 5 ani, dependent de tipul i stadiul neoplasmului Clinico-oncologic carcinoamele pulmonare pot fi :

centro-hilare (cel scuamos i cu celule mici) sau periferice (adenocarcinoamele i cel cu celule mari).

Clinic se manifest prin triada tuse, hemoptizie i dispnee. Invazia structurilor anatomice adjacente determina o serie de sindroame:

Invazia ganglionului stelat sd. Horner Claude Bernard: ptoza + mioza + enoftalmie + anhidroza ipsilaterala Compresia venei cave superioare sd. venei cavei superioare: edem in pelerina + cianoza + circulatie colaterala pe trunchi Invazia plexului brahial sd. Pancoast Tobias: disfonie (afectarea n. laringeu recurent) + nevrita brahiala (durere) + fatigabilitate la nivelul bratelor

Invazia pleurei determina pleurezie Molecular:

Deletii ale Rb si p53 Mutatii punctiforme ale genei ras Supraexpresia receptorului factorului de crestere epidermal

Carcinomul scuamos Carcinomul scuamos are punct de plecare n epiteliul bronic al broniilor mari. Apare frecvent la brbai, fumtori, pe o metaplazie scuamoas a epiteliului respirator, avnd forme att bine difereniate (cu perle keratozice) ct i forme slab difereniate. Are un model de cretere lent, cu timp de dedublare mare, iar tumora poate suferi n timp un proces de necroz central, cu formarea unei caviti. Se nsoete de apariia unor sindroame paraneoplazice, cum ar fi : hipercalcemia (secretie de PTH-like) i osteoartropatia hipertrofiant pneumic (degete in bat de tobosar) Carcinomul cu celule mici Carcinomul cu celule mici are punct de plecare n celulele Kulchitzky (ce aparin sistemului neuroendocrin difuz APUD). Este un cancer central, ce prezint o form limitat (la un hemitorace) i una extensiv (n ambele cmpuri pulmonare). Are model de cretere rapid, cu metastaze frecvente pe cale sangvin, n creier. Celulele sunt mici, rotund-ovalare, dispuse n plaje, cu aspect n bob de ovz (oat-cell). Este radio- i chimiosensibil. Imunohistochimic se pot evidenia markeri neuroendocrini (TB-01 / Leu-7, chromogranina i synaptofizina), hormoni polipeptidici (ACTH), neuropeptide (endorfine)

29

Electrono-microscopic se pot evidenia granule dense neuro-endocrine inconjurate de o membrana. Este nsoit de o serie de sindroame paraneoplazice : secreia ectopic de ACTH (sindromul Cushing), secreia inapropriat de ADH cu hipo-natremie si intoxicatie cu apa (sindromul Schwartz-Barter), sindromul miastenic Eaton-Lambert, afectare cerebeloasa cu ataxie. Carcinomul cu celule mari Este un cancer periferic, compus din celule mari, rotund - poligonale, cu aspect polimorf, uneori cu celule gigante sau clare, dispuse n plaje, cu atipii i mitoze (figuri mitotice). Cuprinde formele nediferentiate de adenocarcinom si carcinom scuamos. Adenocarcinoame Adenocarcinomul are punct de plecare n epiteliul bronic din bronhiile mici. Apare mai frecvent la femei, asociat cu cicatrici vechi, periferice, subpleurale (infarcte pulmonare vechi sau leziuni de TBC). Are model de cretere lent cu forme de la bine difereniat la slab difereniat. Carcinomul bronhiolo-alveolar

este o variant de adenocarcinom cu punct de plecare n epiteliul bronhioloalveolar muco-secretor si celulele Clara. are model de cretere intra-alveolar, compus din celule nalte, cubo-cilindrice, ce delimiteaz i nlocuiesc pneumocitele si se extind de-a lungul septelor alveolare ca fluturii pe gard (lepidic fashion); 2/3 din aceste tumori sunt mucosecretoa

Carcinomul pulmonar Carcinoidul bronsic Apare n bronhiile proximale sub forma unor mase polipoide cu model de cretere endobronic. Sunt tumori local invazive, cu grad sczut de malignitate, ce dau metastaze n ganglionii regionali. Sunt compuse din celule mici, rotunde, aezate n cuiburi, cordoane sau acini, ce aparin sistemului APUD i conin granule neuroendocrine. Poate fi tipic sau atipic (cu necroza centrala si mitoze) Metastazele pulmonare Metastazele pulmonare se pot prezenta sub 3 forme :

nodulul solitar pulmonar metastaze multiple nodulare limfangita carcinomatoas (de tip reticulonodular sau micronodular)

Criteriile de benignitate pentru un nodul solitar pulmonar sunt : vrsta mai mica de 35 ani, calcificri prezente i lipsa creterii tumorale n ultimii 2 ani.

Pneumoconioze
Pneumoconiozele colagene se caracterizeaz prin leziuni ireversibile datorit distrugerii structurilor alveolare i a unei reacii interstiiale colagenice (ex.: silicoza, azbestoza).

30

Pneumoconiozele necolagene au leziuni reversibile, structura alveolar rmnnd intact, iar reacia interstiial este de tip reticulinic (ex.: antracoza). Silicoza Silicoza apare prin expunerea la dioxid de siliciu cristalin sau quartz (~ 5m). Specific este nodulul silicotic format dintr-o zon central areactiv (ce conine fascicule fibrohialine concentrice) i o zon periferic reactiv (compus din macrofage, limfocite, plasmocite, fibroblati). In lumin polarizat se observ cristale de dioxid de siliciu n centru i la periferia nodulului. Azbestoza Azbestoza apare prin expunerea la fibre de azbest cu lungime > 8 m. Exist 2 categorii de azbest : alb (crisotil) i albastru (crocidolit). Specific apare fibroza interstiial colagen i corpii azbestozici fibre de azbest nvelite ntr-o manta proteic ce conine Fe i mucopolizaharide, care se gsesc i n macrofage i n interstiiu. Antracoza Antracoza apare prin expunerea la crbune superior (antracit, huil, grafit). Specific este macula de crbune alctuit din fibre de reticulin aezate radiar, care prind ca ntr-o plas aglomerrile de macrofage ce au fagocitat crbune i care se gsesc peribronhiolar.

Patologia pleurei
Pleurezia Pleurezia serofobrinoasa este o inflamaie exsudativ fibrinoasa a pleurei. Pleurezia poate insoti boli pulmonare ca: tuberculoza, pneumonie (pleurezia meta- sau parapneumonica), infarct pulmonar, abcese pulmonare, broniectazii, boli sistemice ca: artrit reumatoid, lupus eritematos diseminat, uremie, infecii sistemice difuze sau unele afeciuni ca metastazele postiradiere n terapia tumorilor pulmonare i de mediastin. Patogenic n fazele recente apare un exsudat seros sau serofibrinos redus; de cele mai multe ori reacia serofibrinoas este minim i exudatul se resoarbe, ducand la rezoluie, alteori poate apare o organizare a componentelor fibrinoase. Macroscopic, leziunea intereseaz pleura visceral care are aspect eritematos, cu luciu ters, de culoare rou nchis. Uneori apar depozite fibrinoase, ca nite false membrane alb-gri sau alb-roii, cu aspect reticulat sau vilos, asemanatoare cu limba de pisic sau cu o tartin cu unt, dezlipit. Microscopic, mezoteliul de suprafa este alterat. Stroma conjunctiv este intens hiperemiat i acoperit cu un depozit de filamente de fibrin eozinofil cu aspect de reea plexiforma, pe alocuri realiznd mase compacte, ntre care se gsesc rare limfocite. Mezoteliomul Este o tumor bifazic cu punct de plecare n mezoteliu, ce poate apare prin expunerea la azbest dup o perioad de latenta de 20-25 de ani. 31

Are o component sarcomatoas sub forma unor celule fusiforme dispuse n benzi i o component epitelial sub forma unor structuri glandulare delimitate de celule epiteliale. Lipsa uneia dintre componente atrage denumirea de mezoteliom monofazic (celule epiteliale columnare, ce delimiteaz fante i formeaz papile ce protruzioneaz n interior). Imunohistochimic este pozitiv la citokeratin, antigenul de membrana epiteliala, vimentin, calretinin, mezotelin. Mezoteliomul secret acid hialuronic (glicozaminoglican), vizibil n celulele tumorale sub form de vacuole cu coloraii speciale (PAS +)

Patologia tubului digestiv

Cavitatea orala

Cele mai frecvente malformaii sunt palatoschizisul i cheiloschizisul (buza de iepure). Alte malformatii din zona capului si gatului cuprind chistul de canal tireoglos si chistul branhial Stomatitele infecioase se pot datora infeciei cu : virusurile Herpex Simplex 1, Epstein-Barr, Coxsachie A sau fungi de genul Candida Albicans. Epulisul este un granulom inflamator la nivelul gingiei. Ranula reprezint un chist mucinos de retenie pe planeul cavitii bucale

Patologia orala Caria dentar apare ca rezultat al distrugerii smalului i dentinei de acidul format de bacteriile din placa dentar tartru; in mod normal, acidul este neutralizat de secreia alcalin a salivei. Densitatea plcii bacteriene mpiedic saliva s ajung la smal, iar acidul dizolv hidroxiapatita de calciu i ptrunde n grosimea dintelui decalcificndu-l i producnd o cavitate numit carie. Bacteriile ptrund n continuare n dentin i canalele dentinale pe care le demineralizeaz i le lichefiaz i ajung n cavitatea central producnd 2 complicaii : pulpita acut i abcesul periodontal sau apical. Parotidita epidemica Parotidita epidemica este o inflamaie acut exsudativ (sialadenita parotidian) dat de virusul urlian (paramixovirus) care de obicei afecteaz glandele salivare mari (n special glandele parotide). 32

Virusul are chemotactism pozitiv pentru pancreasul exocrin, testicule, ovare ntre acini i canale interstiiul prezint hiperemie i exudat abundent seros, slab colorat, acidofil, cu elemente inflamatorii limfo-histiocitare, uneori cu fibroza Amigdalita cronica hipertrofica Amigdalita acuta:

Parenchimatoasa (hiperemie + exsudat albicios) Foliculara (pultacee)

Consecintele amigdalitei acute:

Abcesul peri-tonsilar Abcesul retrofaringian Angina Ludwig (flegmon al gatului)

Amigdalita cronica hiperproductie de keratina la nivelul criptelor amigdaliene (colonizate cu Actynomices care intretin procesul inflamator) si hiperplazie limfoida foliculara reactiva Tumori ale cavitatii orale Carcinomul scuamos al cavitii orale apare mai frecvent la brbai, cu varsta mai mare de 65 de ani, cu localizare la buza inferioar, pe zone expuse la soare sau traume repetate si limb (2/3 antero-laterale); poate apare pe focare de displazie. Tumorile sunt de obicei bine difereniate, cu keratinizri, infiltrare local i metastaze n ganglionii latero-cervicali Ameloblastomul (adamantinomul) apare n mandibul i se caracterizeaz prin prezena de cuiburi de celule stelate incluse n esut conjunctiv lax, delimitate la periferie de celule fusiforme. Tumora deriv din epiteliul fetal odontogenic (reticul stelat) i formeaz chiste, cu distrugerea substanei osoase. Poate avea cteva forme histologice, mai frecvente fiind forma folicular, achantomatoas i plexiform Tumora Abrikosov (mioblastom) este o tumora cu celule granulare la nivelul limbii, cu originea n celulele Schwann (S-100 pozitive) Tumorile glandelor salivare Tumorile glandelor salivare apar cel mai frecvent n parotid i pot fi benigne (marea majoritate) sau maligne. Cea mai frecvent tumor benign este adenomul pleomorf (tumora mixt) ce poate apare n orice gland salivar, urmat de tumora Warthin (adenolimfomul) ce apare numai n parotid

33

Adenomul pleomorf se caracterizeaz printr-o proliferare adenomatoas nsoit de metaplazie condroid, mixoid sau osoas a stromei Tumora Warthin (adenolimfomul / cystadenoma papiliferum lympho-matosum) se caracterizeaz prin prezena unor structuri limfoide foliculare incluse ntr-o proliferare adenomatoas cu aspect chistic, n care structurile limfoide sunt delimitate de un epiteliu cubo-cilindric de tip oncocitic Cea mai frecvent tumor malign este carcinomul adenoid chistic, caracterizat printr-o proliferare epitelial cu aspect cribriform, cu model de cretere lent, potential local distructiv crescut i diseminare perineural Carcinomul scuamos poate apare la nivelul glandelor salivare, avnd forme de la bine difereniate (cu perle orto- sau parakeratozice) pn la forme slab difereniate (nekeratinizant) Carcinomul cu celule acinare este o tumora rara, cu formarea unor structuri tubulare, cu celule cubo-cilindrice, palide, fin granulare, cu nuclei mici, asezati apical (polarizare inversa) Alte tumori ale glandelor salivare sunt: carcinomul muco-epidermoid, adenocarcinomul cu celule bazale, carcinom pleomorf, carcinoma ex- pleomorphic adenoma Adenom pleomorf Macroscopic: nodul incapsulat, bine delimitat, pe sectiune cu aspect albicios, ce determina tumefierea zonei parotidiene, deasupra unghiului mandibulei Poate prezenta zone extinse in tesutul parotidian inconjurator si poate afecta nervul facial Are structura histologica bifazica, iar lipsa componentei mezenchimale atrage denumirea de adenom monomorf; se poate transforma malign in cazurile netratate, dupa un timp indelungat (carcinoma ex pleomorphic adenoma) ~ 2% din cazuri

Esofagul
Anomalii congenitale:

Fistula traheoesofagiana Sd. Plummer Vinson (retea membranoasa mucoasa la nivelul esofagului cervical) Inelul lui Schatzki (diafragm ce ingusteaza esofagul in portiunea distala)

Achalasia (insuficienta relaxare a sfincterului esofagian inferior cardiospasm si absenta peristalticii esofagiene, prin lipsa celulelor ggl. din plexul mienteric Auerbach) -> megaesofag Esofagita:

De reflux (cel mai frecvent datorita unei hernii gastrice transhiatale) 34

Chimica (ingestie de alcaline NaOH, sau acide H2SO4) Infectioasa (Candida, Herpes, Citomegalovirus)

Hernia hiatala (prin alunecare, prin rostogolire sau mixta) Diverticulii esofagieni (de pulsiune, de tractiune, epifrenic) Sindromul Mallory Weiss (hemoragia digestiva dupa varsatura, ca urmare a rupturii mucoasei jonctionale esogastrice, asociata alcoolismului acut si cronic; complicatia majora o reprezinta ruptura esofagului sd. Boerhaave) Diverticulii esofagieni Expansiunea peretelui esofagian sub forma unei pungi, care contine toate straturile morfologice.

Diverticul de pulsiune Zencker (rotund, 1/3 superioara, la nivelul cartilajului cricoid) Diverticul de tractiune (triunghiular, 1/3 medie a esofagului, cauzat frecvent de infectii tuberculoase, prin aderenta fibroasa la ggl. mediastinali) Diverticul epifrenic (neregulat, 1/3 inferioara, datorat achalaziei, insotit de reflux gastro-esofagian); o cauza freventa de achalasie este boala lui Chagas determinata de Tripanosoma Cruzi

Varicele esofagiene Vene dilatate la nivelul submucoasei ce apar in cursul sindromului de hipertensiune portala (splenomegalie, ascita, circulatie venoasa colaterala) din cadrul cirozei hepatice, susceptibile la rupturi si hemoragie. Clasificare:

mici (evidentiabile prin manevra Valsalva) largi (ocupa 1/4 din esofag) mari (ocupa 1/2 din esofag) pseudotumorale (ocupa 3/4 din esofag)

Esofagite Post-caustica Esofagita de reflux Se caracterizeaz prin leziuni esofagiene datorate regurgitrii sucului gastric n poriunea inferioar a esofagului.

35

Aceasta se realizeaz prin relaxarea anormal a sfincterului esofagian inferior datorit unei hernii hiatale sau ingestiei unor alimente iritante (sucuri acidulate, alcool, ciocolat, igri, condimente, alimente grase). Clinic se caracterizeaz prin pirozis si disfagie progresiv mai nti la solide apoi la lichide O cauza obisnuita de disfagie o reprezinta globus pharyngeus, la femei tinere, datorat spasmului mm. cricofaringian, de cauza psihosomatica, manifestat subiectiv prin prezenta unui nod in gat (fara existenta unei esofagite de reflux) Macroscopic se descriu 5 tipuri de esofagite de reflux (clasificare dup Savary-Miller, 1989, actualizat) :

tipul 1 : eroziune pe un pliu esofagian tipul 2 : eroziune pe mai multe pliuri, cu tendin la confluen tipul 3 : eroziune circular tipul 4 : ulcer esofagian tipul 5 : esofag Barrett

Microscopic se caracterizeaz prin :

infiltrat inflamator cu polimorfonucleare hiperplazia zonei bazale a epiteliului (> ? din grosime) alungirea papilelor corionului parakeratoz fibroz n corion celule epiteliale balonizate

Esofagita mai poate fi determinata de infectii cu Candida Albicans, virusuri (Herpetic, Citomegalic la cei cu SIDA), in boli autoimune (sd. Behcet) sau dupa iradiere Esofagul Barrett Reprezint metaplazia columnar a epiteliului esofagian la mai mult de 3 cm de linia Z (ce separ esofagul de stomac), datorat unei esofagite de reflux ndelungate. Macroscopic poate fi de 3 tipuri : Barrett insular, Barrett n flacr, Barrett circumferenial. Microscopic, metaplazia poate fi cu epiteliu de tip intestinal, de tip joncional sau fundic. Prezena celulelor caliciforme reprezint un element de diagnostic definitoriu pentru mucoasa Barrett (no goblet, no Barrett). Esofagul Barrett poate evolua n timp spre un adenocarcinom.

36

Tumorile esofagiene Sunt frecvent maligne, cele mai importante fiind carcinomul scuamos i adenocarcinomul dezvoltat pe esofag Barrett. Macroscopic pot avea forme vegetante, ulcerate sau infiltrative ce determin stricturi esofagiene. Microscopic, carcinomul scuamos poate prezenta forme de la bine difereniate (cu perle orto- sau parakeratozice) pn la forme slab difereniate. Evoluia se face prin contiguitate (din aproape n aproape) de-a lungul esofagului n mediastin sau prin continuitate (fistule traheo-esofagiene sau erodarea unui vas mare: aorta toracica, vena cava superioara), i cu metastaze n ganglionii cervicali, mediastinali sau gastrici. Tumorile benigne sunt rare si sunt reprezentate de papiloame, leiomioame si schwannoame

Stomacul
Anomalii congenitale:

Diverticuli Situs inversus Pancreas heterotopic in peretele gastric ->adenocarcinom Atrezia gastrica Stenoza hipertrofica congenitala de pilor

-Gastrite acute si cronice -Ulcerul gastric -Cancerul gastric Gastrita acuta Gastritele sunt inflamaii ale mucoasei gastrice i pot fi acute sau cronice. Cele acute pot fi non-erozive (congestive), erozive, corozive (prin acizi sau alcaline) i flegmonoase (purulente). Gastrita acut eroziv i hemoragic apare prin ingestia de AINS (aspirin, indometacin), cortico-steroizi, alcool sau prin leziuni ischemice micro-circulatorii datorate ocului sau sepsisului. Toate acestea duc la diminuarea factorilor de aprare cum ar fi scderea produciei de mucus, de prostaglandine i scderea ratei de rennoire epitelial. Gastrita acut se caracterizeaz prin eroziuni i peteii hemoragice confluente la nivelul mucoasei i submucoasei Gastrita acuta coroziva este determinata de ingestia de acizi (care produc necroza de coagulare) sau de alcaline (care produc necroza de lichefactie)

37

Gastritele mai pot fi si de cauza infectioasa : Candida Albicans sau citomegalovirus (la imunosupresati) Gastritele cronice Pot fi nespecifice, specifice sau forme speciale. Gastritele nespecifice sunt reprezentate de

tipul A (autoimun, fundic), tipul B (bacterian cu H. Pylori, cu localizare antral) i tipul C (gastrita chimic de reflux la cei cu anastomoze gastro- duodenale tip Billroth I sau II).

Gastritele specifice sunt gastrite granulomatoase ce apar n sifilis, tuberculoza, boala Crohn, sarcoidoz. Formele speciale de gastrit sunt reprezentate de gastrita limfocitar, gastrita eozinofilic i gastrita Menetrier (hipertrofic, hiperplazic i hipersecretorie) Toate tipurile de gastrit cronic se caracterizeaz prin :

infiltrat inflamator cronic limfo-plasmocitar, metaplazie intestinal i atrofie glandular.

Cnd infiltratul inflamator este limitat numai la nivelul corionului se numete gastrit cronic superficial. Gastrita atrofic se refer la atrofia mucoasei gastrice, n timp ce atrofia gastric reprezint atrofia ntregului perete, nsoit de fibroz i infiltrate limfocitare nodulare. In gastrita cronica antrala, tipul B, prezenta H. Pylori poate fi evidentiata prin 4 metode:

Testul respirator la uree (uree radioactiva -ureaza bacteriana (rol in alcalinizarea mediului) -> NH3 + CO2 radioactiv) Serologic (anticorpi anti H. Pylori) Histochimic (col. Giemsa) Cultura

Prezena polimorfonuclearelor n infiltratul inflamator semnific o gastrit cronic activ. De asemenea prezena polimorfonuclearelor intraepitelial sau n mucoasa gastric, precum i infiltratele limfocitare nodulare uneori, reprezint un semn indirect de H. Pylori (+). Metaplazia intestinal din cadrul gastritei cronice poate fi complet sau incomplet.

Cea complet se nsoeste de prezena celulelor caliciforme, celulelor Paneth i a unei mucine neutre (PAS +).

38

Metaplazia incomplet se nsoete de absena celulelor Paneth, prezenta celulelor mucinoase i prezena unor mucine acide (sialomucine sau sulfomucine pozitive la coloratia alcian blue pH = 2,5).

Gastrita cronic autoimun se datoreaz prezenei unor autoanticorpi anti-celul parietal (dirijati impotriva H+- K+ \ ATP-azei) i anti factor intrinsec i se nsoete de anemie pernicioas (anemie megalo-blastic, datorat malabsorbiei vitaminei B12, n lipsa factorului intrinsec), vitiligo, tiroidite, boal Addison. Ulcerele acute

Ulcerul Curling la arsi Ulcerul Cushing (de stress) in accidente vasculare cerebrale sau traumatisme cranio-cerebrale (frecvent hipotalamice) Ulcere acute in stari de soc sau sepsis

Ulcerul cronic gastro-duodenal Reprezint pierderea de substan ce intereseaz mucoasa, submucoasa i musculara propria prin secreie gastric acid. Cel mai frecvent se datoreaz unui dezechilibru ntre factorii locali de aprare (mucus + bicarbonat, rezistena apical a celulei epiteliale i fluxul sangvin local) i cei de agresiune (HCl + pepsina, H. Pylori, refluxul biliar). H. Pylori este un bacil Gram (-), incurbat, spiralat, cu flageli, microaerofilic, ce produce ureaz, catalaz, oxidaz i se gsete la nivelul stratului neclintit de mucus de la nivelul polului apical ale celulelor epiteliale gastrice; este sensibil la eritromicin, metronidazol, tetraciclin. Ulcerul gastric se asociaz cu grupul sangvin AII, apare frecvent pe curbura mic, are un aspect rotund ovalar, cu pliuri convergente, poriunea proximal fiind alungit, neted, iar cea distal are un aspect n teras (n trepte), datorit peristaltismului. Ulcerul gastric Microscopic se caracterizeaz prin : detritus necrotic cu PMN, necroz fibrinoid, esut de granulaie i fibroz cicatricial. Funcie de localizarea anatomic exist clasificarea lui Johnson H., care mparte ulcerele n 3 tipuri :

tipul I pe curbura mic, mai sus de unghiul gastric tipul II asociaz i un ulcer duodenal (frecvent bulbar) tipul III ulcer prepiloric

39

Complicatiile ulcerului cronic

Perforatia in peritoneu -> peritonita chimica Penetrarea in pancreas -> pancreatita acuta necrotico-hemoragica Erodarea a. lienale -> hemoragie Stenoza pilorica (prin fibroza) Degenerarea neoplazica

umorile benigne gastrice Polipii non-neoplastici:

Hiperplastic (prin regenerarea mucoasei, la marginea unui ulcer cronic peptic) Hamartomatos (in polipoza Peutz-Jeghers) Retentiv chistic (in zona fundica, la femei) Fibroid inflamator (granulom eozinofil)

Polipii neoplastici:

Adenomatosi Vilosi Leiomioame Schwannoame

Cancerul gastric Frecvent in tarile scandinave, Japonia, America de sud; B > F, peste 50 ani Asociat cu consumul de alimente conservate prin afumare si sarate, gastrita cronica atrofica si grupul sangvin AII Are 2 modele macroscopice de apariie: cancerul gastric precoce (early gastric cancer) i avansat (advanced gastric cancer). Cancerul gastric precoce (noiune introdus de coala japonez de endoscopie) se caracterizeaz prin desfurarea procesului neoplazic n mucoas i submucoas, indiferent de invazia ganglionar sau prezena de metastaze i are 3 forme:

tipul protruziv tipul superficial (supradenivelat, plat i subdenivelat) tipul escavat

Cancerul gastric avansat (Borrmann) se caracterizeaz prin invazia muscularei propria i a subseroasei i are 4 forme macroscopice : vegetant

ulcerat ulcerat-infiltrativ

40

infiltrativ difuz Diagrama cancerului gastric avansat

Diagrama cancerului gastric preocce

Studiile moleculare n cancerul gastric au artat :

n adenocarcinoamele bine difereniate activarea proto-oncogenei c-met (ce codifica HGFR = scatter factor) i inactivarea antioncogenei p53 n adenocarcinoamele slab difereniate amplificarea genei Her-2/neu i a genei ksam (ce codifica receptori tirozin kinazici)

Tipuri histopatologice de adenocarcinom gastric

41

Clasificarea OMS a cancerului gastric l mparte n :

adenocarcinoame cu formele: o tubular o papilar o mucinos o cu celule n inel cu pecete carcinom adenoscuamos adenoacantom carcinom cu celule scuamoase carcinom nedifereniat.

Clasificarea clinico-epidemiologic a lui Lauren - tabel

Tipul intestinal Tipul difuz Bine difereniat Slab difereniat Asociaz metaplazie intestinal Nu asociaz metaplazie intestinal Metastaze hepatice Metastaze peritoneale Mucus puin Mucus abundent Prognostic relativ favorabil Prognostic defavorabil Supravieuirea n cazul cancerului gastric precoce este de 99% la 5 ani n afectarea strict mucoas i de 91% la 5 ani n afectarea mucoasei i submucoasei. Placarde de carcinom in situ se extind n continuare invizibile n jurul tumorii vizibile = fenomenul plcii continue. Evoluia de la cancer gastric precoce la cancer gastric avansat necesit aprox. 8 ani. Supravieuirea la 5 ani este de 50%, fr prinderea seroasei, fr metastaze hepatice sau peritoneale i cu ganglioni limfatici regionali liberi. Supravietuirea post-chirurgicala este de 20% la 10 ani in cazul cancerului gastric avansat si de 90% la 10 ani in cazul cancerului gastric precoce. Adenocarcinom gastric Diseminarea pe cale limfatic se face n ganglionii regionali (gastrici, celiaci), iar la distan determin o serie de semne caracteristice : adenopatia supraclavicular stng (semnul Virchow-Troisier), adenopatia axilar stng (semnul Irish), metastaza din ombilic (semnul sisters Joseph).

42

Diseminarea hematogena se face in ficat si in ovare (tumori Krukenberg) Diseminarea transcelomica determina ascita neoplazica

Intestinul subtire si gros

Anomalii de dezvoltare Sindroamele de malabsorbie sunt reprezentate de boala celiac, boala Whipple i giardioza Bolile infecioase cele mai frecvente sunt tuberculoza intestinala, febra tifoid i dizenteria bacilar sau amoebian Bolile inflamatorii non-infecioase: boala Crohn si colita ulcerativa Tumori: epiteliale (benigne polipi, maligne adenocarcinoame), tumori gastrointestinale stromale (GIST), LMNH de tip MALT Leiomioamele, schwannoamele si lipoamele sunt cauza de intussusceptie (telescopare), la adult, cu necroza intestinala Anomalii de dezvoltare Atrezia intestinala Duplicatii intestinale Anus imperforat Omfalocelul prezenta anselor intestinale in afara abdomenului la nastere, datorita nerevenirii acestora in cavitatea abdominala, secundara herniei fiziologice fetale Diverticulul Meckel reminiscenta a sacului vitelin Yolk, sub forma unei pungi ce prezinta toate cele 3 straturi ale peretelui intestinal; poate avea mucoasa cu epiteliu de tip intestinal, gastric sau tesut ectopic pancreatic; se poate complica cu ulcere prin hipersecretie acida sau se poate inflama, simuland o apendicita acuta Boala Hirschprung (megadolicocolonul congenital) Sindroamele de malabsorbie Boala celiac (enteropatia gluten senzitiv) este un sindrom de malabsorbie datorat sensibilitii epiteliului intestinal la gluten (poriune insolubil din fina de gru). Se caracterizeaz histologic prin atrofia vilozitilor, infiltrat limfo-plasmocitar n corion i hiperplazia reactiv a criptelor. Bolnavii au risc mare de a face un limfom non-Hodgkin cu celule T. Bolnavii prezint n ser anticorpi anti-gliadin, anti-endomisium i asociaz genotipul HLA-B8. Boala Whipple (lipodistrofia intestinal) este un sindrom rar de malabsorbie ce afecteaz brbaii ntre 30-40 de ani i este produs de un bacil din familia Actinomyces. Histologic se caracterizeaz prin viloziti distorsionate, turtite (blunt vili), infiltrat cu macrofage spumoase i granulare n corion i dilatarea vaselor limfatice din mucoas i submucoas ce sunt pline cu mucus i lipide; macrofagele sunt PAS (+), iar bacilii sunt vizibili electrono-microscopic n lizozomi. 43

Scorul Marsh pentru aprecierea severitatii bolii celiace

Tipul 0 cripte normale, arhitectura viloasa, < 40 LIE / 100 enterocite Tipul 1 cripte normale, vilozitati normale, > 40 LIE / 100 enterocite Tipul 2 hiperplazia criptelor, vilozitati normale, > 40 LIE / 100 enterocite Tipul 3 hiperplazia criptelor, atrofia vilozitatilor, > 40 LIE / 100 enterocite

Bolile infecioase intestinale Tuberculoza intestinala

Apare prin ingestia laptelui infectat cu bacil Koch sau a sputei, afectnd cel mai frecvent zona ileocecal (90%). Leziunile sunt circulare de tip ulcerativ, hipertrofic sau mixt (ulcero -hipertrofic). Microscopic, caracteristic este granulomul tuberculos.

Febra tifoid

Apare prin ingestia apei sau alimentelor infectate cu Salmonella Typhimurium, cu localizare ileal la nivelul plcilor Payer. Evolutia este in etape: primul septenal tumefierea encefaloida a mucoasei, al doilea septenal necroza placilor Payer cu ulceratie si perforatie, al treilea septenal faza reparatorie Macroscopic leziunile sunt longitudinale sub forma unor ulcere ovalare. Microscopic se formeaz un granulom nespecific cu celule Rindfleisch (macrofage spumoase). Boala asociaza splenomegalie (75%) si macule eritematoase cutanate (50%) Bolnavii pot ramine purtatori cronici asimptomatici prin cantonarea bacilului la nivelul vezicii biliare

Dizenteria (bacilara Shigella Disenteriae, amoebiana Entamoeba Histolitica se hraneste cu hematii) Apare prin ingestia apei contaminate si se caracterizeaza prin ulceratia focala a mucoasei insotita de un traiect fistulos ce se termina cu un microabces criptic (leziune in buton de camasa). Apendicita acuta Afectiunile apendicelui :

apendicita acuta mucocelul apendicular carcinoidul apendicular

44

In mucocelul apendicular apare hiperplazia celulelor caliciforme, cu hiper- secretie de mucus si obstructia lumenului cu dilatarea chistica a apendicelui Apendicita acut apare prin obstrucia lumenului (cel mai frecvent cu fecoliti) sau hematogen la copii, adolesceni i aduli tineri. Poate apare secundar unui cancer de cec prin invazia apendicelui, la varstnici Are 3 forme : cataral (edem + hiperemie), flegmonoas (purulent) i gangrenoas Complicatii: perforatie cu peritonita si soc toxico-septic, plastronul apendicular cu abcedare, diseminare pe cale portala cu abcese pileflebitice hepatice Infarctul mezenteric Infarct rosu determinat de obstructia rr. jejunale sau / si ileale ale a. mezenterice superioare cu necroza ischemica a intestinului subtire. Peretele intestinal este subtiat, negricios, cu lumenul plin cu sange; se poate rupe cu aparitia peritonitei si soc toxico-septic. Microscopic vilozitatile sunt necrozate si desprinse in lumen, iar peretele este inundat cu sange Cauzele sunt: embolia, tromboza arterei mezenterice superioare, hernie incarcerata cu strangulare, volvulus, intussusceptie (telescopare) Angiodisplazia colonica Tumorile neuroendocrine (carcinoide) Au punct de plecare n celulele sistemului difuz APUD Histopatologic pot fi :

tumori bine difereniate (carcinoide tipice), compuse din celule mici, rotunde dispuse n insule, trabecule sau microacini tumori mediu difereniate (carcinoide atipice), compuse din insule de celule rotunde, cu necroz central de tip comedo i mitoze atipice tumori slab difereniate (carcinoame cu celule mici i carcinoame cu caractere neuroendocrine)

Carcinoidele din stomac, intestin subire i colon au model de cretere lent, sunt multicentrice i dau frecvent metastaze hepatice i n ganglionii regionali. Carcinoidele din apendice i rect cresc rapid, produc obstrucie i nu dau metastaze. Tumorile neuroendocrine ce produc serotonin (5-hidroxi-triptamin) determin clinic sindromul carcinoid : flush, bronhospam, diaree i hipertensiune arteriala.Precursorul

45

serotoninei este triptofanul, iar produsul ei de metabolism este acidul 5hidroxiindolacetic, detectabil in urina. Histochimic, celulele pot fi detectate prin coloraia Grimelius. Imunohistochimic sunt pozitive la:

TB-01 (Leu-7, CD57) marker pan-neuroendocrin nespecific cromogranina, synaptofizin markeri neuroendocrini specifici NSE (enolaza neuron specifica).

Sindromul Zollinger Ellison se caracterizeaz prin ulcere gastro-duodenale rezistente la tratament, diaree cu malabsorbie i creterea gastrinei serice; este produs de un gastrinom cu localizare pancreatic. Bolile inflamatorii non-infecioase Colita ulcerativ este o boal autoimun aprut pe un fond genetic susceptibil i se caracterizeaz clinic prin diaree cu mucus, puroi i snge. Macroscopic, leziunile sunt continui, difuze, la nivelul mucoasei i implic numai colonul i rectul. Leziunile sunt sub form de ulceraii, hemoragii i edem al mucoasei. Tratamentul se face cu salazopirina (derivat de acid 5 amino salicilic) Microscopic, inflamaia este limitat numai la mucoas, sub forma unui infiltrat cu polimorfonucleare (PMN), de tip abces criptic (PMN n criptele colonice) sau criptit (PMN lng cripte). Pot apare atipii epiteliale cu displazie. In evoluie, mucoasa se regenereaz i d natere unor excrescene numite pseudopolipi inflamatori. Bolnavii au risc crescut de a face un adenocarcinom pe zonele de displazie. Colita ulcerativ poate evolua n 3 moduri :

boal activ acut (criptit + abces criptic) boal activ fulminant (disectia muscularei propria, cu evoluie spre un megacolon toxic) boal cronic silenioas (cnd este tratat i se caracterizeaz prin ramificri glandulare, infiltrat inflamator discret i diminuarea celulelor caliciforme)

Complicaiile colitei ulcerative pot fi : spondilita ankilozant, eritemul nodos, artropatii, pioderma gangrenosum i iridociclita Alte tipuri de colite

Colita colagenic (caracterizat printr-o band fibroas de colagen sub membrana bazal i un infiltrat inflamator cronic nespecific) Colita limfocitar microscopic

46

Colita pseudomembranoas cu Clostridium Difficile, secundara antibioterapiei (necroza mucoasei, cu exsudat fibrinos abundent pseudomembranar, cu aspect microscopic de vulcan) Yersinia Pseudotuberculosis produce limfadenita mezenterica la copil, cu o colita nespecifica, ce mimeaza apendicita acuta Colita ischemica cu fibroza

Boala Crohn Boala Crohn este o enterit regional ce afecteaz cel mai des ultima ans ileal. In apariia bolii sunt enumerate cauze genetice, autoimune i factori de mediu. Leziunile sunt discontinui (skip lesions), transmurale i prind tot tubul digestiv. Macroscopic, iniial apare o ulceraie aftoid, sub forma unor pierderi de substan rotunde cu aspect tanat. Ele devin longitudinale, se interconecteaz i vor delimita o serie de arii de mucoas normal, cu aspect de piatr de pavaj. Lumenul se ngusteaz prin fibroz i peretele intestinal devine rigid. Microscopic apare un infiltrat inflamator cronic transmural, fibroz i prezena unor granuloame sarcoid-like (~ 50%), ce au n centru o degenerescen hialin, nconjurat de celule epitelioide, celule gigante i limfocite. Bolnavii au un risc de 3 ori mai mare de a face cancer dect ceilali indivizi. Complicatiile bolii Crohn sunt: fibroza cu stricturi si stenoza, perforatii secundare fisurilor, fistule perianale cu abcese Polipii intestinali Se prezint ca nite proliferri adenomatoase sub forma unor excrescene, pediculate sau sesile, unici sau multipli. Pot fi non-neoplastici sau neoplastici. Polipii non-neoplastici pot fi:

hiperplastici : prezena de glande n tirbuon i celule caliciforme proeminente, ce dau n ansamblu un aspect n dini de fierstru (adenoma serrata defineste un polip hiperplazic cu zone displazice de novo) juvenili : glande dilatate chistic, cu inflamaie cronic i ulceraie hamartomatos (Peutz-Jeghers): benzi musculare netede, printre glande, dnd aspect de ramur de copac limfoid : foliculi limfoizi n grosimea mucoasei, cu protruzia mucoasei hiperplaziate regenerativ n colita ulcerativ (pseudopolip inflamator)

Polipii neoplastici pot fi adenomatoi, viloi sau micti.

47

Polipii adenomatoi au o proliferare glandular uniform, cu nuclei uniformi, hipercromi, aglomerai la polul bazal, cu puin strom interglandular i fr celule caliciforme. Polipii viloi se prezint sub forma unor proiecii papilifere delimitate de celule cilindrice aezate pe un ax conjunctivo-vascular.

Polipoza colonic familial definete o afeciune autosomal dominant, ce afecteaz frecvent brbai sub 20 de ani, caracterizat prin prezena a sute de polipi adenomatoi colonici, ce se transform neoplazic pn la vrsta de 40 de ani n proporie de 100%. Cancerul colo-rectal Clinico-epidemiologic poate fi :

Cancer asociat cu polipoza adenomatoasa colonic familial, Cancer ereditar non-polipozic sau Cancer sporadic.

Cancerul colorectal ereditar non-polipozic se asociaz cu adenocarcinoame de stomac, ovar i endometru (sindromul Lynch) i prezint 4 mutaii ale genelor de reparare a DNA (mis-match DNA), din care 2 sunt mai importante: hMSH2 (Cz 2p) i hMLH1 (Cz 3p). Imunohistochimic este pozitiv la citokeratina 20, CEA (antigen carcinoembrionar) , MUC2 (mucina 2) Cancerele colonice produc obstrucie cu colici abdominale, distensie cu vom, hemoragii oculte cu anemie. Ca localizare, 50% apar n rect i sigmoid, 30% n cec i colonul drept (formele vegetante) i 20% n colonul stng i transvers (formele ulcerate i infiltrative). Mutatia APC duce la acumularea beta-cateninei cu activarea transcriptionala a ciclinei D1. Macroscopic are 3 forme : vegetant, ulcerat sau infiltrativ Microscopic sunt adenocarcinoame ce prezint proliferri epiteliale n tubi sau papile cu diferite grade de difereniere; pot secreta mucus i pot prezenta focare de metaplazie scuamoas. Mai sunt descrise carcinoame adenoscuamoase (carcinom scuamos + adenocarcinom) i adenoacantoame (adenocarcinom cu focare de metaplazie scuamoas). Adenocarcinoamele mucinoase prezinta mucus mai mult de 50% din tumora Cancerul colonic disemineaz:

prin contiguitate dnd carcinomatoz peritoneal prin continuitate dnd fistule (in vezica urinara sau vagin) disemineaz limfatic cu metastaze n ganglionii regionali

48

sangvin n ficat, plmn sau ovar (tumori Krukenberg = metastaze ovariene de carcinom mucinos gastro-intestinal)

Stadializarea Dukes a cancerului colorectal modificat

stadiul A : intereseaz mucoasa i submucoasa stadiul B : penetreaz musculara, cu 2 substadii : B1 nu depete seroasa; B2 depete seroasa stadiul C : intereseaz ganglionii regionali, cu 2 substadii : C1 - 4 ganglioni stadiul D : metastaze la distan

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) i au originea n celulele interstiiale Cajal, cu funcia de pacemaker al motilitaii gastrointestinale. Celulele sunt fusiforme sau stelate, uneori epitelioide, incluse ntr-o strom conjunctiv, iar n funcie de origine, pot prezenta difereniere: predominant muscular neted, predominant neural, dubla diferentiere sau fara diferentiere. Imunohistochimic, celulele Cajal sunt pozitive la vimentin (difuz), CD34 (~ 75%), CD117 / c-kit (> 85%). Uneori tumora poate prezenta imunoreacie pentru S-100 (n diferenierea neural) sau actin (n diferenierea muscular). Limfoamele de zon B marginal (tip MALT) Reprezint echivalentul neoplazic al celulelor din zona marginal a splinei i ganglionilor limfatici Limfoamele MALT deriv din limfocitele B asociate mucoaselor, ce invadeaz i distrug structurile glandulare (leziune limfoepitelial), pe un fond reprezentat de un esut limfoid reactiv, n care sunt proemineni centri germinativi non-neoplastici. Limfoamele MALT tind s rmn localizate, ceea ce le confer un prognostic relativ favorabil, dar se pot transforma ntr-un limfom non-Hodgkin cu celule mari B, cu mprtiere n ganglionii limfatici mezenterici i la distan. Imunohistochimic sunt pozitive la CD20 (L26), bcl-2, bcl-6

Patologie hepatica non-tumorala

Tipul viral HAV HBV Transmisie Fecal - oral Snge, saliv, sperm Hepatit acut Da Da Hepatit cronic Nu 5-10% Observaii Autolimitant, uoar Transmisie sexual, transfuzii, ace contaminate

49

HCV HDV HEV

Snge, saliv, sperm Snge, saliv, sperm Fecal - oral

Da Da Da

50% Da Nu

Transfuzii Numai n asociere cu HBV Autolimitant, uoar; fulminant la ~ 5% din femeile nsrcinate

Hepatitele acute Hepatita A este produs de un enterovirus cu genom ARN, ce face parte din familia picornaviridae. Clinic se caracterizeaz prin grea, anorexie, subfebr, malaise, uneori debut pseudogripal. La 1 sptmn de la debutul simptomelor apare icterul i hepatomegalie dureroas. Biochimic crete bilirubina direct, cresc transaminazele (AST i ALT) ce denot necroz hepatocelular, fosfataza alcalin crete uor i crete i timpul de protrombin. Serologic apar anticorpi anti-HAV iniial de tip IgM, apoi IgG. Hepatita B este produs de un hepadnavirus cu genom DNA. Sunt descrise 5 modele de infecie : hepatit acut auto-limitat, hepatit acut fulminant, hepatit cronic (5-10%), purttor asimptomatic cronic, infecie asimptomatic subclinic. Inainte de perioada de stare apare Ag HBs, care arat c bolnavul este infecios. In perioada de stare apar: Ag HBe (care arat replicarea viral activ), Ac antiHBc i HBV-DNA sau DNA polimeraza detectabile prin PCR. Pacienii cu AgHBe (+) beneficiaz de tratament cu interferon-a pentru seroconversie : apariia Ac anti-HBe, scderea titrului de Ag HBe i creterea transaminazelor. Dup perioada de stare apar Ac anti-HBs ce arat vindecarea i care persist indefinit. Hepatita D este produs de un viroid (virus defectiv ARN). Se poate manifesta n 2 moduri: ca suprainfecie (infecie HBV urmat de infecie HDV) sau coinfecie (infecie concomitent HBV i HDV). In > 60% din cazuri evolueaz spre ciroz. Serologic apar IgM anti-D + IgM anti-HBc + HDV-ARN. Hepatita C este produsa de un flavivirus cu genom ARN Se asociaza cu artrita si agranulocitoza Multi pacienti sunt asimptomatici si se cronicizeaza in peste 50% din cazuri, cu evolutie spre ciroza sau cancer Serologic: Ac anti HCV + HCV-RNA (PCR) Histopatologic, hepatita acut se caracterizeaz prin:

infiltrat inflamator cronic n spaiul port (limfocite i macrofage) leziuni hepatocelulare: o balonizare celular

50

prezena corpilor acidofili Councilman = corpi apoptotici necroza focala hipertrofia i hiperplazia celulelor Kupffer
o o

Hepatita cronic Este un sindrom clinico-patologic, cu etiologii multiple, caracterizat prin leziuni inflamatorii cronice, necroz hepatocelular i un grad variabil de fibroz, ce evolueaz fr ameliorare > 6 luni. Hepatitele cronice pot avea mai multe cauze :

virale : hepatita B, C, D autoimune : hepatita autoimun (lupoid cu Ac anti-Sm i Ac anti-nucleari), ciroza biliar primitiv (Ac anti-mitocondriali) i colangita sclerozant primitiv toxic / metabolice : medicamentoas, boala Wilson (degenerescena hepatolenticular), deficitul de a1-antitripsin, hemocromatoza.

Diagnosticul unei hepatite cronice virale se face de obicei n 3 situaii :

pacientul aflat sub supraveghere medical dup un episod de hepatit viral acut nu se recupereaz i prezint nivele crescute ale transaminazelor > 6 luni. pacientul dezvolt semne i simptome nespecifice: anorexie, grea, scdere n greutate, malaise i prezint teste hepatice serologice anormale (AST / ALT crescute) care dureaz > 6 luni pacientul este complet asimptomatic i este descoperit ntmpltor la un examen de rutin

Histopatologic, hepatita cronic viral se caracterizeaz prin :

infiltrat inflamator cronic n spaiul port (limfo-plasmocitar i macrofagic) leziuni hepatocitare de 3 tipuri : spotting necrosis (focare necrotice multiple intralobulare), piece-meal necrosis (necroz periportal la nivelul plcii limitante), bridging necrosis (necroz confluent n punte) de tip porto-portal sau portocentral grade variate de fibroz

Infecia cu diferite tipuri virale determin o serie de leziuni caracteristice :

n infecia cu HBV, hepatocitele au citoplasma n geam mat (ground-glass) i nuclei nisipoi n infecia cu HCV apar steatoz micro- i macrovezicular, agregate limfoide portale i leziuni degenerativ necrotice ale ductelor biliare

Aprecierea severitii unei hepatite cronice se face prin evaluarea leziunilor necroinflamatorii (grading) i a fibrozei (staging) dup un scor semicantitativ.

51

Grading-ul si staging-ul hepatitelor cronice Gradul leziunilor necro-inflamatorii Scor Portal Lobular 0 Absent Absent 1 Inflamaie portal Inflamaie fr necroz 2 Necroz uoar a hepatocitelor periportale Celule necrozate focal cu corpi acidofili Necroz moderat a hepatocitelor 3 Leziuni celulare severe periportale 4 Necroz sever a hepatocitelor periportale Necroz n punte ntre tracturile portale

Scor 0 1 2 3 4 Abcesele hepatice

Stadiul fibrozei (staging) Severitate Absent Fibroz n spaiu port mrit Fibroz extins periportal Fibroz n septe fr distorsionarea arhitecturii hepatice Fibroz cu distrugerea arhitecturii hepatice (ciroz)

Cele bacteriene pot fi colangitice (pe cale ductal), pileflebitice (pe cale portal abcesul Chauffard), caz n care sunt multiple intraparenchimatoase (ficatul n burete), sau subcapsulare (pe cale arterial). Pot apare si in urma unei septicemii, ducand la insuficienta hepatica acuta Pot fi cu Gram (-), Leptospira (boala Weil), Treponema Pallidum (sifilisul tertiar, cu necroze gomoase si fibroza hepatica ficatul legat in sfori), TBC (granuloame cazeoase) Abcesele pot fi produse si de protozoare:

Entamoeba histolytica abcese necrotice cu aspect de pasta de ansoa, ce pot perfora diafragmul sau se pot rupe in cavitatea peritoneala Leishmania abcese inconjurate de celule Kupffer, ce contin corpii Donovan Plasmodium vivax / ovale - malaria

52

Chistul hidatic hepatic Echinococcus Granulosus, vierme lat cu un cap scolex (cu 4 discuri de suctiune si 2 randuri de carlige) si un corp numit strobila ce contine 3 segmente numite proglote (una matura, una imatura si una gravida). Produce chiste uniloculare in plamani, ficat si creier, delimitate de o membrana anhista, care contin un lichid limpede ca apa de izvor si nisip hidatic. Are ca gazed intermediare caninele si ierbivorele Clasificarea icterelor hepatice Bilirubina totala > 2 mg% (N [BD + BI] = 1 mg%); depunere de-a lungul fibrelor elastice in derm, sclera, mucoase Bilirubina indirecta neconjugata, circula legata de albumina; Bilirubina directa conjugata (sulfo- / glucurono conjugare) este excretata in bila Prehepatice icterul hemolitic Hepatice :

hepatocelular (hepatite acute, cronice, ciroze), prin deficit enzimatic de conjugare : sindrom Crigler-Najjar o sau de secreie : sindrom Rotor o colestaza intrahepatic

Posthepatice icterul mecanic Colestaza intrahepatica Microscopic se observ arhitectura lobular pstrat, n spaiul port canaliculele biliare conin bil de culoare brun-verzui, denumit impropriu trombi biliari iar hepatocitele conin granule brun-verzui n citoplasm Este o distrofie pigmentar cu acumularea intrahepatic de pigment biliar, consecutiv obstruciei cilor biliare (prin litiaz biliar, hepatic, parazii, inflamaii) sau prin compresie extern (ciroz biliar, cancer de cap de pancreas) Steato-hepatita alcoolic In stomac, alcoolul etilic este inactivat de catre alcool dehidrogenaza In ficat: CH3-CH2-OH CH3-CH=O CH3-COOH (dubla oxidare) Steatoza alcoolic se caracterizeaz prin steatoz micro- i macrovezicular (in ploaie) i fibroz perivenular.

53

Hepatita alcoolic se caracterizeaz prin necroz hepatocitar, corpi hialini Mallory, infiltrat cu PMN i fibroz perisinusoidal. Corpii Mallory contin citokeratina si ubiquitina Ciroza alcoolic este o ciroz hipertrofic i micronodular, caracterizat histologic prin hepatocitoliz, noduli de regenerare i fibroz; (ciroza posthepatitic este o ciroz atrofic i macronodular). Ciroza hepatic Cele mai frecvente etiologii sunt cea alcoolic i viral. In patogeneza cirozei rolul cel mai important l joac celula Ito (celul stelat din capilarul Disse, cu rol de rezervor de vitamina A). Celula Ito sub aciunea EGF (factorul de cretere epidermal) se transform n miofibroblast (imunohistochimic este actina +), ce secret colagen I i III cu apariia fibrozei. Pe de alt parte, celula Ito activat, secret o serie de proteaze ce remodeleaz matricea extracelular. Hepatocitele restante prolifereaz i formeaz noduli de regenerare, delimitai de benzi de fibroz

complete sau incomplete active (contin limfocite) sau inactive (nu contin limfocite)

La periferia nodulilor de regenerare apar vase de neoformaie, care se anastomozeaz cu vasele intrahepatice i determin hipertensiune portal (prin suntarea circulatiei intrahepatice). Sindromul de hipertensiune portal se caracterizeaz prin splenomegalie, ascit i circulaie colateral

de tip porto-cav : varice esofagiene i hemoroizi sau de tip cavo-cav : capul meduzei periombilical.

Histopatologic, ciroza hepatic se caracterizeaz prin 3 elemente:

fibroza : benzi groase de colagen (complete sau incomplete) i fibroblaste ce nconjoar grupe de hepatocite, vase, ducte biliare, cu sau fr prezena unui infiltrat limfo-plasmocitar (septe active / inactive) noduli de regenerare : sub form de insule, plaje sau cordoane distorsionarea arhitecturii hepatice : prin compresia dat de noduli i fibroz, cu compromiterea vascularizaiei (prin suntarea circulatiei sinsusoidale intrahepatice

54

i sinusoide cu structur anormal), nsoit de proliferare biliar ductal si colestaz Pentru diagnosticul de ciroz hepatic sunt necesare 2 elemente: fibroza i nodulii de regenerare (macronoduli > 3-5 mm, sau micronoduli < 3-5 mm). Atenie : poate exista fibroz fr noduli n schistosomiaz, sau pot exista noduli fr fibroz n hiperplazia nodular focal. Nici una dintre ele nu este ciroz ! Clinic: icter, stelute vasculare (angioame arahneiforme), ginecomastie, atrofie testiculara, edeme (datorita hipo-albuminemiei), hipertensiune portala, tulburari de coagulare (prin insuficienta sinteza a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K: II, VII, IX, X), encefalopatie portal-sistemica cu asterixis. Boli hepatice autoimune Ciroza biliar primitiv este o boal autoimun ce apare frecvent la femei de vrst medie, ce prezint :

anticorpi anti-mitocondriali (~ 90%), creterea titrului enzimelor de colestaz (fosfataza alcalin, gamma-glutamat transpeptidaza i 5-nucleotidaza) i asociaz i alte boli autoimune: tiroidite, gastrit atrofic leziunea primar o reprezint distrucia ductelor biliare printr-un infiltrat inflamator limfo-plasmocitar periductal (leziuni floride ale ductelor mari i medii).

Hepatita cronica autoimuna (lupoida):

Frecvent la femei intre 25-40 de ani Se asociaza cu auto Ac anti-Sm (smooth muscle) si anti-nucleari si infiltrat cu limfocite T citotoxice CD8+ Se asociaza cu sindromul Sjogren (xerostomie, xeroftalmie si artrita)

Alte afectiuni hepatice non tumorale Colangita sclerozanta primitiva apare frecvent la barbati (25-40 ani) si prezinta:

Asociere cu colita ulcerativa (60%) Afecteaza ductele biliare intra- si extrahepatice, ce prezinta dilatatii si stricturi, cu aspect de margele insirate pe ata la colangiografia endoscopica retrograda Histologic apare fibroza concentrica periductala, cu infiltrat inflamator limfoplasmocitar Au risc crescut de a face colangiocarcinom

Afectiuni vasculare ale ficatului:

55

Hepatomegalia de staza, in insuficienta cardiaca dreapta Infarctul rosu portal al lui Zahn, in tromboza venei porte Sindromul Budd-Chiari, in tromboza venelor suprahepatice Colangita acuta supurativa (bacteriana)

Ficatul polichistic Afectiune autosomal dominanta asociata cu rinichiul polichistic Chisti serosi sau cu bila de marimi si dimensiuni variabile Poate determina hipertensiune portala.

Patologie biliara
Litiaza biliar Apare prin precipitarea srurilor de calciu n jurul unei matrici organice formate din celule necrozate, colonii bacteriene i propagarea lor cu formarea unui calcul (piatr). Calculii biliari conin calciu, bilirubin i colesterol. Ei pot fi de 4 tipuri : colesterolici, pigmentari (apar n anemii hemolitice), calcici i micti (apar n infecii biliare). Complicaii produse pot fi :

obstrucie cu staz i colecistit acut migrare i producerea unei pancreatite acute fistule bilio-biliare sau bilio-intestinale degenerare neoplazic : carcinom scuamos sau adenocarcinom

Colecistitele pot fi acute (cataral, flegmonoas sau gangrenoas) sau cronice (atrofice, hipertrofice sau mixte).

Colecistoze

Colesteroloza colecistic apare prin depunerea colesterolului n mucoas sub forma unor cristale numite achene. Macroscopic, pe mucoas apar nite depuneri proeminente, glbui : vezicula frag. Microscopic se constat prezena unor macrofage spumoase n corion (ce au fagocitat esteri de colesterol). Diverticuloza intramural reprezint prezena unor mici caviti n peretele vezicii biliare, pline cu bil i microcalculi, prin invaginri i dilataii ale mucoasei (sinusurile Rokitansky-Aschoff). Poate asocia proliferare muscular la nivelul fundului vezicii (adenomiom fundic) sau difuz a ntregului perete (adenomiomatoz).

Cancerele vezicii biliare sunt reprezentate de adenocarcinom i carcinomul scuamos aprut pe zone de metaplazie scuamoas prin iritare mecanic.

56

Colecistita acuta Este o inflamaie acut exsudativ a mucoasei vezicii biliare, ce evolueaz n pusee, foarte frecvent nsoit de litiaz (90% din cazuri ). Microscopic, colecistita acuta cataral se caracterizeaza printr-o inflamaie acut exsudativ - alterativ (catar - scurgere), cu celule epiteliale alterate descuamate n cantitate mare, i rare PMN. Mucoasa este hiperemica si edematiata. n cazul colecistitei acute flegmonoase, coninutul cavitii este constituit din piocite, hematii i detritus necrotic. Mucoasa are soluii de continuitate, iar musculara propria este infiltrat cu PMN. Seroasa evideniaz hiperemie important i uneori sufuziuni sanguine. n colecistita gangrenoas, puroiul este prezent n lumen, apar fistule de la nivelul mucoasei pn n seroas, sunt prezente false membrane de fibrin i apar perforatii ale seroasei cu evolutie spre peritonita. Pot aprea abcese pericolecistice, subhepatice, subdiafragmatice Clinic apare durerea in hipocondrul drept cu iradiere in umarul drept, greata, febra. In coledocita apare triada Charcot: durere + icter + febra in turnulete

Patologie tumorala hepatica

Tumorile benigne hepatice Adenomul hepatic noduli bine delimitati, la femei tinere, ce utilizeaza contraceptive orale pe baza de estrogen; histologic recapituleaza structura hepatica, dar fara prezenta spatiilor porte; se pot complica prin ruptura si hemoragie Adenoame de ducte biliare hamartoame, localizate sub capsula hepatica, compuse din ducte biliare proliferate intr-o stroma colagena densa Hemangiomul cavernos hepatic subcapsular Complexul von Meyenburg

Tumorile maligne epiteliale hepatice - tabel Carcinom hepatocelular Colangiocarcinom Hepatocitul Celula ductal biliar Frecvent n Africa sub-saharian i Asia de Distribuia geografic Tot globul SE Media de vrst Aduli (> 33 ani) Vrstnici Sex Frecvent brbai Egal ambele sexe Prezena cirozei Frecvent Rar Displazia hepatic Poate fi prezent Absent Alfa-fetoproteina Prezent Absent Caractere Celula de origine

57

Producia de bil Secreia de mucus Aspectul macroscopic Diseminare Hepatocarcinomul

Prezent Absent Moale, hemoragic, verde Venoas

Absent Prezent de obicei Ferm, alb Limfatic

Poate avea macroscopic 2 forme :

precoce (early, < 2 cm) tardiv (cu 3 subtipuri : nodular, difuz, masiv).

Microscopic se caracterizeaz prin :

proliferarea unor celule poligonale cu dispoziie n trabecule sau acini prezena bilei prezena unui pattern sinusoid caracteristic.

OMS-ul descrie 5 forme histologice : trabecular, pseudoglandular, compact, fibrolamelar i schiros i 5 forme citologice : hepatocyte-like, pleomorf, cu celule clare (au glicogen), oncocite (au mitocondrii) i sarcomatoide (fusiforme). Imunohistochimic este pozitiv la alfa - fetoproteina, p-CEA (canalicular), OCH1E5 (specific hepatocitar), CD34 (pentru capilarele sinusoide), albumina, h-TERT (telomeraza). Aspecte histopatologice ale hepato-carcinomului uman Forma trabecular prezint celule asemntoare hepatocitelor, cu dispoziie n cordoane (trabecule), cu atipii nucleare, citoplasm eozinofil, desprite de spaii sinusoidale proeminente (pattern-ul sinusoidal reprezint o cheie de diagnostic pozitiv i diferenial cu colangiocarcinomul). n forma acinar celulele tumorale sunt dispuse n acini, ce conin bil (bila poate fi i intra- i extra-celular, o alt caracteristic important de diagnostic), cu puin strom n jur; de reinut n continuare pattern-ul sinusoid care este prezent. Aceste 2 tipuri sunt forme bine difereniate i trebuie distinse de ciroza cu atipii i de hiperplazia adenomatoas atipic, mai ales n situaia unei biopsii cu ac fin. Forma solid este compus din celule slab difereniate, uneori nedifereniate, dispuse n plaje solide, fr strom. Celulele sunt pleomorfe, cu numeroase figuri mitotice, nucleoli proeminei, citoplasm bazofil; uneori celulele pot fi gigante multinucleate, altele pot fi sarcomatoide, cu aspect fusiform, iar altele mici, anaplazice.

58

Carcinomul fibrolamelar apare cu o inciden crescut la ambele sexe, la tineri (20-40 ani), nu se asociaz cu ciroza, HBV sau alte leziuni hepatice i are un prognostic mai bun. Are un model de cretere lent, prezentndu-se ca o mas mare, solitar, ferm, albcenuie, frecvent n lobul stng hepatic i cu o rat de supravieuire de 50% la 5 ani. Pe seciune, prezint o serie de septuri fibroase radiare ce converg ctre o cicatrice central stelat. Microscopic, se observ celule poligonale mari, eozinofile, cu citoplasm granular, cu caracter oncocitic, cu nuclei veziculoi i nucleoli proemineni, aranjate n cordoane sau cuiburi i separate de lamele paralele de fibre dense de colagen. Cea mai important trstur microscopic este fibroza aranjat ntr-un model lamelar ntre hepatocitele neoplazice. Colangiocarcinomul Poate fi macroscpoic de 2 tipuri : periferic sau centro-hilar (cu 3 subtipuri : periductal sclerozant, intraductal papilar, infiltrativ nodular). Este ferm, albicios, cu reacie desmoplazic intens, uneori cu ombilicare central, fr hemoragii i necroz. Microscopic se constat celule columnare dispuse n tubi, fibroz i mucus. OMS-ul recunoate urmtoarele tipuri histologice: tubular / glandular (~ 90%), trabecular, mucinos, cu celule n inel cu pecete, adenoscuamos, mucoepidermoid, sarcomatoid. Imunohistochimic este pozitiv la m-CEA, citokeratina 7, citokeratina 19, PTHrP. Tumora Klatskin este un adenocarcinom ce apare la unirea canalului hepatic stng cu canalul hepatic drept. Metastazele apar prin insamantare hematogena, pe calea venei porte din adenocarcinoame colonice si gastrice, pe cale limfatica din cancere pulmonare si mamare; mai pot da metastaze limfoamele si leucemiile.

Patologia pancreasului
Pancreatita acut Reprezint inflamaia pancreasului exocrin secundar unor leziuni ale celulelor acinare. In patogenez sunt implicate 2 procese majore : obstrucia ductelor pancreatice i leziuni ale celulelor acinare. Obstrucia se poate realiza prin calculi, tumori, spasm al sfincterului Oddi sau fibroz chistic; leziunile celulelor acinare sunt produse de alcool, virusuri (v. urlian), droguri, hipercalcemie. Sunt descrise 3 tipuri de pancreatit acut :

interstiial (infiltrat cu polimorfonucleare i edem interstiial)

59

supurativ (purulent) necrotico-hemoragic

Refluxul bilei n canalul Wirsung, duce la activarea enzimelor pancreatice, cu necroza esuturilor i hemoragii prin erodarea pereilor vasculari i autodigestia glandei. Lipaza duce la dezintegrarea esutului adipos peritoneal, glicerolul se resoarbe, iar acizii grai n prezena srurilor de calciu formeaz spunuri, sub forma de plcue proeminente albicioase, ca petele de spermanet (pete de citosteatonecroz). Complicaiile pancreatitei acute sunt reprezentate de : abcesul pancreatic, pseudo-chistul, sechestrul sau infecia cu germeni Gramm (-). Pancreatita acuta necrotico-hemoragica Clinic: durere intensa in bara, dintr-un flanc in celalalt al abdomenului (marea drama abdominala), bolnav in stare de soc, cu cresterea amilazei serice si urinare Pancreatita cronic Reprezint distrucia progresiv a pancreasului acompaniat de fibroz i inflamaie cronic. Anatomo-patologic apare pancreatita cronica sclero-atrofica de tip calcificant (90%) i / sau obstructiv. Consumul abuziv de alcool duce la precipitarea proteinelor n ducte, cu formarea unei matrici numit nidus; iniial matricea conine celule descuamate prinse ntr-o reea reticular, n jurul creia se depun prin acreie proteine, formnd un agregat laminar. Pe el se depune calciu i apar atacuri mici, intermitente de pancreatit acut urmate de o perioad de linite cu cicatrizare fibroas. Pancreasul devine mic, fibrozat, cu ducte dilatate, ce conin numeroi calculi. Mucoviscidoza (fibroza chistica a pancreasului) Afectiune autosomal recesiva, datorata mutatiei genei CF ce codifica CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance reglator), cu rol de canal ionic pentru clor Pancreasul apare micorat de volum, atrofic, fibrochistic; microscopic ducte dilatate chistic pline cu un material proteinaceu telescopat; acini atrofici fara inflamatie Tumorile pancreasului exocrin Tumorile benigne au localizare n corp sau coad, sunt multiloculare i cu potenial de transformare malign, si sunt reprezentate de :

chistadenomul seros (cu punct de plecare n epiteliul ductelor mici) chistadenomul mucinos (cu punct de plecare n epiteliul ductelor mari)

60

neoplasmul papilar mucinos intraductal (proliferri epiteliale papilare i cribriforme multicentrice).

Tumorile maligne sunt reprezentate n principal de adenocarcinoame cu localizare n capul pancreasului (~ 60%). Macroscopic, tumorile pot fi nodulare sau difuze, invadeaz perineural i n ganglionii regionali, se extind prin contiguitate n stomac si duoden Clinic produc :

Obstrucia prin compresie a coledocului cu acumularea bilei n colecist, ce poate fi palpat sub rebordul costal, la un bolnav icteric i fr dureri (semnul Courvoisier-Terrier). Tromboflebita migratorie (sindromul Trousseau) Dureri difuze cu iradiere in spate, scadere in greutate

Din punct de vedere histopatologic pot fi :

adenocarcinoame ductale (punct de plecare in ductele pancreatice) carcinoame cu celule acinare (punct de plecare acinii pancreatici)

Cancer de pancreas Tumorile pancreasului exocrin Adenocarcinoamele pancreatice ductale sunt pozitive imuno-histochimic la mucina 1, mucina 2, antigen carcinoembrionic, i prezint o serie de variante histologice:

chistadenocarcinoame mucinoase (~ 75%), chistadenocarcinoame seroase carcinom adenoscuamos carcinoame anaplazice

Din punct de vedere citologic se descriu:

varianta cu celule clare (PAS pozitive) varianta oncocitar (contin multe mitocondrii) tipul sarcomatoid (cu celule fusiforme) tipul cu celule gigante sau cu celule mici

Carcinoamele cu celule acinare sunt compuse din celule cubo-cilindrice cu nuclei bazofili la polul bazal, ce formeaz micro-lumene i sunt pozitive la CD30, alfa-fetoproteina, KL1 (pancitokeratina).

Patologia aparatului urinar

61

Sindromul nefrotic
Se manifest clinico-biologic prin:

proteinurie hipoproteinemie (scderea albuminei plasmatice) i edeme lipidurie cu hiperlipidemie (creterea colesterolului).

Pacientii sunt predispusi la infectii (prin pierdere de IgG) si tromboze vasculare (prin cresterea nivelului de fibrinogen) Cauzele sindromului nefrotic la adult:

diabetul zaharat lupusul eritematos sistemic amiloidoza (~ 40%) glomerulonefrita membranoas (~ 20%) glomerulonefrita proliferativ (~ 15%)

Cauzele sindromului nefrotic la copil:

glomerulonefrita cu leziuni minime (~ 60%) glomerulo-scleroza focal (10%) glomerulonefrita proliferativ (10%)

Histopatologic sindromul nefrotic se poate exprima sub 3 forme : 1. nefroza lipoid (sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime la MET: vacuolizari ale epiteliului tubular si fuziuni ale proceselor podocitare) 2. glomeruloscleroza focal i segemental, cu hialinizare 3. nefropatia membranoas (depozite in membrana bazala glomerulara, de IgG i C3 de tip lumpy-bumpy) Nefropatia membranoas apare frecvent la aduli prin depunerea complexelor imune circulante n membrana bazala glomerulara. Membrana bazal este ngroat i hiperpermeabil; 50% din cazuri dezvolt insuficien renal cronic (IRC). Marea majoritate a cazurilor ns (80-90%) sunt idiopatice (nu au o cauz aparent).

Sindromul nefritic
Se manifest clinico-biologic prin:

hematurie microscopic cilindri eritrocitari hematii dismorfice proteinurie minim cu edeme i hipertensiune arteriala.

62

Histopatologic, sindromul nefritic se exprim sub 4 forme :

glomerulonefrita proliferativ difuz acuta poststreptococica glomerulonefrita lupica glomerulonefrita membrano-proliferativ glomerulonefrita proliferativ focal i segmental

Etiologii: infecioase, autoimune, idiopatice.

Glorerulonefrita
Glomerulonefrita post streptococica Este produs prin depunerea complexelor imune n glomeruli, consecutiv unei infecii n antecedente cu Streptococ beta hemolitic de grup A, tulpini nefritigene (Griffith). O mare parte se recupereaz, dar o parte progreseaz spre insuficien renal acut sau cronic. Histopatologic se caracterizeaz prin:

proliferare mezangial, prin secretie autocrina de factor de crestere derivat din trombocite depozite subepiteliale de complexe imune IgG si C3 (humps), ce activeaza complementul inflamaie glomerular difuz cu polimorfonucleare leziuni minime de membrana bazala glomerulara proliferare endoteliala leziuni intinse de membrana bazala glomerulara cu depozite de fibrina, cu formare de semilune

Cu timpul apare hialinizare segmentala si focala Glomerulonefrita lupica Se caracterizeaz prin:

hipercelularitate mezangial depozite subendoteliale de IgG, IgM, IgA, C1, C3 (full-house) capilare n srm (wire loops) semilune (crescents) fibroase prin depunerea de fibrina si proliferarea celulelor parietale ale capsulei Bowmann ngroarea membranei bazale

Dup OMS (1999), exist 4 tipuri de glomerulonefrit lupic :

mezangial focal proliferativ difuz proliferativ membrano-proliferativa.

63

Glomerulonefrita membrano-proliferativa Apare frecvent la adolesceni i aduli tineri, putnd cauza un sindrom mixt nefritic / nefrotic. Histopatologic se caracterizeaz prin :

proliferare mezangial reduplicarea membranei bazale (aspect de sina de tramvai tram track) lobulaia glomerulului

Poate fi de 2 tipuri :

tipul I (idiopatic ~ 90%, cu depunere de complexe imune i fara complement) tipul II (~ 10%, cu depozite dense de complement C3, n membrana bazal, fr complexe imune i evoluie spre insuficien renal). Glomerulonefrita focala si segmentara

Poate avea 2 cauze: Cauze primare: boala Berger, sindromul Goodpasture Cauze secundare: endocardite, vasculite Boala Berger (nefropatia hemoragic cu IgA mezangiale) este autoimuna, apare frecvent la adulti si se caracterizeaz histopatologic prin :

hematurie i proteinurie cu IgA ngroarea mezangiului, cu hipercelularitate hialinizare, n timp cu evolutie spre insuficienta renala

Sindromul Goodpasture se caracterizeaza prin:

Hemoragii pulmonare Glomerulonefrita rapid progresiva Anticorpi anti-membrana bazala glomerulara (anti-MBG)

Iniial se manifest ca o glomerulit necrotizant focal i segmental, apoi are loc ruptura membranei bazale, cu acumulare de macrofage i fibrin, i formarea unor semilune, iar n final se produce fibroza glomerular. Anticorpii anti-MBG sunt dirijati impotriva colagenului IV, epitopul fiind reprezentat de lantul 3 (colagenul IV are 5 lanturi 1 5 helix), care se gaseste atat in membrana bazala glomerulara, cat si in membrana bazala alveolara.

Pielonefrita
Reprezint o infecie n general bacterian a parenchimului renal prin ascensiunea germenilor n tractul urinar sau nsmnare hematogen, cu microorganisme de tipul E. Coli, Proteus sau Pseudomonas. Clinico-biologic se manifest prin: leucociturie cu cilindri leucocitari, polakiurie, disurie, febr, manevra Giordano (+). 64

Pielonefrita acut se caracterizeaz histopatologic printr-o inflamaie focal cu polimorfonucleare n interstiiu i tubi i formarea unor microabcese ce conflueaz i se extind fie n capsula renal (abces perinefretic), fie n cile urinare, determinnd pionefroza (supuraia parenchimului i sistemului pielo-caliceal). Pielonefrita cronic se caracterizeaz prin prezena unui infiltrat limfo-plasmocitar interstiial cu fibroz, i atrofie tubular cu cilindri hialini n lumen (aspect de tiroidizare). Macroscopic apar cicatrici corticale, cu distorsionarea calicelui subjacent. Pielonefrita cronic poate fi obstructiv prin calculi urinari sau de reflux, prin reflux vezico-ureteral datorat relaxrii anormale a sfincterului vezico-ureteral, iar evoluia este invariabil spre insuficien renal cronic.

Nefropatia diabetica
Macroangiopatia diabetica se caracterizeaza prin prezena ateroamelor pe artera renal sau aorta abdominal, ce determina ischemie renal general. Microangiopatia diabetica este caracterizat prin ngroarea membranei bazale glomerulare (glicozilarea non-enzimatica a proteinelor) i arterioscleroz hialin ce determina ischemie glomerular. Leziuni exsudative focale fibrinoid caps Glomeruloscleroza diabetic nodular noduli Kimmelstiel Wilson, cu hialinizare glomerular, determin proteinurie i insuficien renal cronic. Pacienii au risc crescut de a face pielonefrit acuta (in special cu E. Coli) i necroz papilar.

Amiloidoza
Nefropatie glomerular secundar unor infecii cronice, asociat cu sindrom nefrotic (glomerulonefrita amiloid) Macroscopic, rinichii sunt mrii de volum, palizi spre cenuiu nchis, cu consisten crescut (rinichiul mare slaninos). Rinichiul poate fi retractat datorit stenozelor vasculare prin depunerea amiloidului n pereii vasculari. Microscopic, corpusculii Malpighi prezint ngrori ale membranelor bazale glomerulare, prin depunere de amiloid (identificabil cu coloratia ortocromatica Rosu de Congo sau metacromatica cu violet de metil) Capsula Bowman i membranele bazale ale tubilor renali apar ngroate, pereii vasculari prezint depuneri de amiloid, iar unii tubi contorti conin cilindrii hialini.

Rinichi polichistic
Este o afeciune transmis autosomal dominant, n care sunt implicate 2 gene:

PKD1 de pe Cz 16 (90% din cazuri) i PKD2 de pe Cz 2 (10%).

65

Boala asociaz chiste hepatice, pulmonare, pancreatice i anevrisme berry (n mur) cerebrale. Rinichiul este transformat ntr-o mas de chiste mari, cu hemoragie intrachistic i compresie pe organele abdominale. Distrugerea treptat a nefronilor duce la insuficien renal cronic i hipertensiune arteriala. Alte boli chistice renale sunt :

nefronoftizia familial juvenil boala chistic medular (rinichiul n burete) chiste renale simple.

Infarctul renal
Este un infarct alb (organ cu circulatie terminala) Rinichii reprezint locul de elecie pentru producerea unui infarct, n cazul unei embolii sistemice, deoarece un sfert din debitul cardiac trece prin rinichi ! Sursa major a embolilor este tromboza mural n ventriculul stng, ca rezultat al infarctului miocardic. Alte cauze: tromboza pe ateroscleroza a. renale i vasculita acut din poliarterita nodoas, endocardita vegetant. Pe sectiune apar zone triunghiulare cu baza spre cortical i vrful spre medular. n timp, zonele de necroz ischemic sufer un proces de cicatrizare fibroas, dnd natere unei zone de depresiune alb-glbuie, in forma de V. Clinic poate aparea durere localizata la nivelul unghiurilor costo-vertebrale, asociata cu hematuria.

Tuberculoza renala
Leziunea pornete de la granulaiile corticale renale post nsmnare hematogen; leziunile sunt nchise i cnd se asociaz leziuni circulatorii, Bacilul Koch poate ptrunde n tubii urinari i n urin. La acest nivel, dac este prezent staza urinar (favorizat de unghiulaii papilocaliceale, cuduri ureterale etc.), bacilul Koch urc, antrennd formarea de caverne n medular (pionefroza cazeoas). Cazeumul poate fi ncrcat de grsimi rinichi mic mastic sau datorit unor excesive depuneri de calciu ia aspectul de rinichi mortar. Materialul de necroz cazeoas pe cale canalicular ajunge n pelvis, ureter, vezica urinar i urc spre rinichiul contralateral (faza deschisa). In faza deschisa pot fi insamantate ureterele, vezica urinara, iar la barbat poate apare epididimita si prostatita tuberculoasa.

66

Scleroza renala
Nefroangioscleroz benigna Suprafaa renal apare fin granular datorit infarctelor anemice cauzate de obstrucia arterelor de calibru mic prin depuneri de hialin. Aspectul microscopic este caracterizat de prezena fibrozei interstiiale i a depunerilor de hialin n peretele arteriolelor, cu arteriolo-scleroza si glomeruloscleroza.

Alte af. Non tumorale

Bolile vasculare renale se datoreaz stenozei arterei renale prin ateroscleroz sau displazie fibro-muscular cu apariia unei hipertensiuni arteriale secundare. Evoluia poate fi ctre nefroangioscleroz sau necroz fibrinoid a mediei vasculare (cnd hipertensiunea arteriala este malign). Sindromul hemolitic uremic se caracterizeaz prin:

insuficien renal acut, coagulare intravascular diseminat i anemie hemolitic microangiopatic.

Nefropatiile tubulo-interstiiale pot apare n cadrul:

tulburrilor de dezvoltare (rinichi polichistici, displazia chistic sau medulara spongiform), a rejeciei de gref imun mediate (droguri, virusuri)

Necroza tubulara acuta in intoxicatia cu mercur sau in socuri Nefrita cronica tubulo-interstitiala nespecifica

Tumori benigne renale

Adenomul tumora galben cenusie, bine delimitata, cu structura papilara sau tubulara; trebuie considerate (indiferent de diametru) carcinoame precoce (early carinoma), pina cand este descoperit un marker benign inechivoc; in forma papilara se face dg. dif. cu carcinomul papilar renal Fibromul renal (hamartomul renal) tumora cu celule interstitiale reno-medulare Angiomiolipomul vase + muschi netezi + tesut adipos; se asociaza cu scleroza tuberoasa (25-50% din cazuri) cu epilepsie si retard mental

Tumori maligne renale

Carcinom renal Apare mai frecvent la brbai (B/F = 3:1), dup vrsta de 50 de ani i se manifest clinic prin triada :

hematurie dureri lombare mas lombar palpabil. 67

Se nsoete de sindroame paraneoplazice cum ar fi:

Policitemie prin hipersecreie de eritropoietin Hipertensiune arteriala prin secreie de renin Hipercalcemie prin secretie de PTH-like

Tumora invadeaz vena renal i d metastaze osoase. Diseminarea local se face prin capsula renal n esutul adipos perinefric, diseminarea limfatic se face n ganglionii paraaortici, iar diseminarea sangvin se face n oase, plmn, creier i ficat. Macroscopic se nfieaz sub forma unei mase solide, galben ofranie la unul din polii renali. Microscopic poate fi:

carcinom cu celule clare (au glicogen, PAS +) = tumora Grawitz, cu punct de plecare in epiteliul tubilor contorti proximali; celule dispuse in insule delimitate de septe conjunctive fine (~ 80%) carcinom papilar (cu celule cromofile), cu punct de plecare in epiteliul tubilor contorti distali (celule cuboidale asezate pe axe conjunctivo-vasculare, cu macrofage spumoase); frecvent la cei cu dializa si boala polichistica renala (~ 15%) carcinom cu celule cromofobe, cu punct de plecare in celulele intercalare ale ductelor colectoare (col. Halle - fier coloidal pozitiva) dg. dif. oncocitomul si carcinomul de corticosuprarenala (anticorp anti-mitocondrial [+] la IHC); celule palide cu halou perinuclear, dispuse in plaje solide (~ 5%) carcinom de ducte colectoare Bellini (adenocarcinom cu celule hobnail dispuse in tubi sau glande, cu stroma fibroasa abundenta) 1%

Tumorile care n-au depit capsula renal au un prognostic de supravieuire de ~ 70% la 10 ani. Gradingul nuclear pentru RCC: Fuhrmann 1: nucleu bazofil, omogen, punctiform Fuhrmann 2: nucleu cu cromatina in gramezi, dispusa sub membrana nucleara Fuhrmann 3: nucleu cu nucleol vizibil Fuhrmann 4: nucleu cu atipii sau mitoze atipice Imunohistochimic carcinoamele renale sunt pozitive la KL1 (pancitokeratina), EMA (antigen de membrana epiteliala), vimentina, alfa1-antitripsina. Din punct de vedere molecular: Carcinoamele cu celule clare prezinta mutatia genei VHL de pe cromozomul 3p (in 2 etape ipoteza two-hit a lui Knudson), ce codifica o proteina ce apartine complexului ubiquitin-ligaza :

68

O mutatie germinala, cu deletie sau translocatie nereciproca O mutatie somatica, prin hipermetilarea promotorului genei, cu inactivarea celei de-a doua alele Carcinoamele cu celule cromofile (papilare) prezinta mutatia punctiforma a genei cMET, ce codifica HGFR (scatter factor - proteina cu functie tirozin-kinazica), cu rol in invazie si metastazare Carcinoamele cu celule cromofobe prezinta pierderi ale heterozigozitatii (LOH) si mutatii ale DNA mitocondrial. Nefroblastomul (tumora Wilms) Este o tumor embrionar (deriva din metanefros), ce apare la copii i se prezint macroscopic ca o mas alb-cenuie, moale, granular. Pot exista arii de hemoragie i necroz. Din punct de vedere molecular tumora prezint deleia genei supresoare tumorale WT1 de pe cromozomul 11. Tumora Wilms prezint 4 elemente histologice caracteristice :

celule mici rotunde, albastre dispuse n plaje = blastem metanefric structuri glomerulare imature = glomeruli abortivi schie de tubi epiteliali stroma cu celule fusiforme i elemente heterologe: muchi striai, cartilaj.

Patologia vezicii
Cistita Inflamaiile vezicii urinare se numesc cistite, ce pot fi la rndul lor acute sau cronice i se manifest clinic prin polachiurie, piurie i disurie. Cistitele acute pot fi supurative sau ulcerative, iar cele cronice pot fi pseudomembranoase, polipoide sau emfizematoase. Malakoplakia defineste o forma particulara de cistita cronica interstitiala cu macrofage ce contin structuri targetoide corpii Michaelis Gutmann Tumori vezicale Tumorile vezicii urinare sunt asociate cu expunerea la carcinogeni chimici cum ar fi : fumul de igar, colorani anilinici, PCV. Din punct de vedere molecular s-au observat:

deleia genei pentru glutation S-transferaza (GST) n 50% din cazuri, cu apariia unui genotip 0/0-GSTM1. pierderi ale heterozigozitii (LOH) ale Cz9, deleia genei p53 i 69

mutaii punctiforme ale genei k-ras.

Macroscopic se pot prezenta sub form de tumori papilare superficiale, solid invazive sau mixte ~ 80%. Imunohistochimic tumorile vezicale sunt pozitive la KL1, CK7 i CK20 Leziunile precursoare sunt reprezentate de hiperplazia uroteliala papilara si carcinomul in situ tranzitional. Tipuri morfologice de carcinoame tranziionale : Clasificarea histopatologica: OMS, 1973 Papilom Carcinom tranziional grad I Carcinom tranziional grad II Carcinom tranziional grad III

OMS / ISUP, 1998, actualizat Papilom Neoplazie urotelial papilar cu potenial sczut de malignitate Carcinom tranziional de grad sczut Carcinom tranziional de grad nalt

Caracterele histologice ale tumorilor vezicale: Difereniere Citoplasma celular clar Strat superficial Papilom <7 ++ prezent Pierdere focal a CCT I >7 + stratificrii Pierderea extins CCT II Multistratificat +/a stratificrii CCT III Multistratificat Nedifereniat Tumora Grosime (straturi) Mitoze / pleomorfism +/+ ++ Polarizare nuclear + +/-

Patologia aparatului genital masculin Afectiuni testiculare non-inflamatorii

Spermatocelul dilatarea chistica a capului epididimului ce contine sperma Varicocelul dilatatiile venoase ale plexului pampiniform Hidrocelul acumularea de lichid seros intre foitele vaginalei testiculare 70

Hematocelul acumulare de sange in vaginala testiculului Torsiunea testiculului - cu infarct

Afectiuni testiculare inflamatorii

Inflamaiile testiculare (orhitele) Orhitele pot fi virale (cu virusul urlian) sau bacteriene i se pot complica cu orhiepididimite. Orhitele bacteriene pot fi gonococice, cu Chlamydia Trachomatis (limfogranulomatoza veneriana Nicolas-Favre) si cu Haemophilus Ducrey (sancrul moale) Orhi-epididimita poate apare prin transmisie sexual, prin infecii ale tractului urinar sau nsmnare sangvin (n stri septice). Orhita granulomatoas apare prin traumatisme (cu formarea unor granuloame spermatice), dup vasectomie, sau n cadrul unui sifilis testicular. Sifilisul testicular evolueaz n 2 faze :

orhita interstiial caracterizat printr-un infiltrat inflamator interstiial i perivascular cu limfocite i plasmocite orhita granulomatoas = goma, compus central dintr-o zon de necroz, iar periferic din limfocite, plasmocite, macrofage

Tumori testiculare
Neoplazia intratubulara cu celule germinale este o tumora in situ, caracterizat prin prezena unor celule rotunde, cu nuclei neregulai, centrali, cu citoplasma clar (au glicogen), cu dispoziie n ghirland de-a lungul membranei bazale. Membrana bazal a tubilor seminiferi este ngroat i nu exist spermatogenez. Tumorile invazive se pot clasifica astfel: 1. Tumori cu celule germinale :

seminoame non-seminoame : carcinom embrional, coriocarcinom, tumor de sac Yolk, teratom tumori mixte : seminom + non-seminom

2. Tumori ale cordoanelor sexuale : 71

tumori cu celule Sertoli tumori cu celule Leydig

3. Tumori stromale :

liposarcoame rabdomiosarcoame (frecvent copii si adolescenti)

Din punct de vedere imunohistochimic, seminomul exprim PLAP (fosfataza alcalin placentar), coriocarcinomul exprim beta-HCG (beta-gonadotropina corionica umana), tumora de sac Yolk exprim alfa-FP (alfa-fetoproteina), iar carcinomul embrionar exprim KL1 (pancito-keratina), CD30, hPL (hormonul lactogen placentar). De asemenea, tumorile cu celule germinale prezint un izocromozom i(12p) n ~ 90% din cazuri. Celulele embrionice stem n absena factorului inhibitor leucemic (LIF = leukemia inhibitory factor) se agreg formnd corpi embrioizi; acetia grefai la adult determin teratocarcinom, iar la blastocist dau natere unui embrion uman normal ! In testicul, pot da metastaze cancerul de colon sau prostatic la adult, iar la copil pot aparea determinri secundare unui limfom non-Hodgkin limfoblastic cu celule B (infiltrate limfocitare interstiiale).

Seminom Seminomul este cea mai frecvent tumor testicular (~ 50%), la brbai cu vrsta medie de 30-45 de ani, i se prezint macroscopic ca o tumor alb-cremoas, omogen, circumscris, cu pattern lobular; d metastaze n ganglionii iliaci i paraaortici. Histologic se descriu 3 forme: seminom spermatogonic (clasic), spermatocitic i anaplazic. Seminomul spermatogonic clasic se caracterizeaz printr-o populaie celular monomorf, cu nuclei mari, veziculoi; celulele sunt rotunde, cu citoplasm clar (glicogen) i limite celulare distincte. Celulele sunt grupate n insule compacte, nconjurate de septe conjunctive, pline cu limfocite (tip T UCHL1+). Tumora de sac Yolk

72

Tumora de sac Yolk (sac vitelin) apare frecvent la copii < 5 ani i este compus din structuri glandulare, papilare i chistice. Se descriu 3 forme histologice : reticular (cea mai frecvent), microglandular i polichistic. Tumora are celule rotunde, conine globule eozinofilice extracelulare PAS pozitive i imunohistochimic exprim alfa 1 antitripsina i alfa fetoproteina. Caracteristic pentru tumora de sac Yolk sunt corpii glomeruloizi ai lui Schiller-Duval. Ei sunt compui dintr-o papil cu un ax conjunctivo-vascular, delimitat de celule rotunde; papila proemin n interiorul unui chist delimitat de celule tumorale embrionale.

Coriocarcinom Coriocarcinomul este o tumor agresiv, invaziv, ce erodeaz vasele sangvine i d hemoragii i metastaze; exprim beta-HCG (hormon corio-gonadotrop). Tumora este compus din celule mononucleate, cu citoplasm clar asemnatoare citotrofoblastului i celule gigante multinucleate asemntoare sinciiotrofoblastului. Tumora cu celule Sertoli Tumora cu celule Sertoli (adenomul tubular al lui Pick) este compus din celule columnare (citoplasm eozinofil, nuclei rotunzi, mici, albatri, la polul bazal) cu aranjament tubular (forma bine difereniat) sau n cordoane (forma slab difereniat), nconjurate de o reea fibroas trabecular, ce dau n ansamblu un aspect retiform. Tumora cu celule Leydig Tumora cu celule Leydig este compus din celule poligonale, cu nucleu rotund central, citoplasm eozinofil abundent i cristale Reincke intracito-plasmatice (incluzii rectangulare, perinucleare, n ~ 50% din cazuri). Celulele sunt aranjate n mase solide, nu prezint mitoze i relativ caracteristic, printre celule se gsesc vase fine, cu perei subiri. Carcinom embrionar Carcinomul embrionar este o tumor malign, ce apare la brbai tineri (20-30 de ani) i invadeaz tunica albuginee, n epididim.

73

Este compus din celule rotunde, monomorfe, ntunecate, uneori anaplazice, cu dispoziie n plaje ntinse, rar n tubi sau glande (prezena tubilor neurali arat diferenierea spre un teratom imatur). Nucleii sunt veziculoi, suprapui, cu nucleoli vizibili. Tumora exprim KL1 (pancito-keratin), hPL (hormonul lactogen placentar) i CD30. Carcinomul embrionar se poate combina cu elemente de teratom (tumor disembrioplazic), i atunci tumora se numete teratocarcinom

Tumori ale prostatei

Adenomul de prostata Adenomul de prostat apare frecvent la brbai de peste 50-60 de ani, cu punct de plecare n glandele periuretrale; prin compresia uretrei prostatice, determin dificulti de miciune, cu apariia globului vezical i infecii ale tractului urinar sau formarea de calculi urinari prin staza urinar. Tumora este benign, compus din celule columnare clare, cu nuclei mici, bazali; celulele sunt aezate pe 2 rnduri sau pseudostratificat, uneori cu proiecii papilare i simpexioni. Proliferarea epitelial este nsoit i de o proliferare conjunctiv i muscular (adenoleiomiofibrom). Carcinomul de prostata Carcinomul de prostat apare n glandele periferice prostatice i este compus din tubi delimitai de 1 rnd de celule cubice, cu nuclei de dimensiuni mici, neregulai, neuniformi; glandele maligne nu au stratul de celule bazale (care se mai pstreaz n adenom). Carcinomul prostatic d metastaze n vertebrele lombare i n pelvis de tip osteoblastic (osteoformator). Clinico-biologic, carcinomul de prostat se mparte n 3 tipuri :

carcinom prostatic invaziv, carcinom prostatic latent carcinom prostatic ocult.

Testosteronul n prezena 5 alfa-reductazei se transform in dihidroxi-testosteron (DHT), ce acioneaz pe receptori nucleari, crescnd activitatea mitotic glandular i stromal i determinnd astfel apariia unui adenom de prostat. In evoluia de la adenom la carcinom de prostat apar o serie de rearanjamente ale genei PTEN (pseudogena ce codifica fosfotensina). 74

Gradarea histologic a carcinomului de prostat se face dup gradul Gleason ce reprezint o sum ntre pattern-ul dominant gradul principal (scor : 1-5) i pattern-ul subdominant gradul secundar (scor : 1-5): Scor 1: glande regulate, omogene, aglomerate Scor 2: glande neregulate, dispersate Scor 3: fuziunea glandulara cu formare de microacini Scor 4: insule compacte sau cu aspect cribriform Scor 5: necroza centrala (comedo) sau celule izolate sau in sir indian in stroma Gradul Gleason minim este 2 (tumori bine difereniate), iar gradul Gleason maxim este 10 (tumori slab difereniate sau nedifereniate). Imunohistochimic exprim PSA (antigenul specific prostatic), PAP (fosfataza acid prostatic) i citokeratina 14

Patologia aparatului genital feminin Leziuni vulvare

La nivel vulvar se ntlnete frecvent o afeciune numit distrofia vulvar, ce se prezint clinic cu prurit i eritem, iar histopatologic poate avea 2 forme :

forma atrofic (lichenul scleros i atrofic) i forma hiperplazic (hiperplazia scuamoas), care se pot combina dnd forme mixte

La nivelul mucoasei vulvo-vaginale poate apare un proces displazic numit neoplazia intraepitelial vulvar / vaginal (VAIN), ce poate fi de la displazie simpl (VAIN1), pn la displazie sever (VAIN 3). Carcinomul in situ vulvar (carcinom intraepitelial) se numete boala Bowen i se poate prezenta sub forma unui papilom hiperkeratozic sau sub forma unor leziuni epiteliale plane (bazaloide).

Infectii
Vaginitele (infecia mucoasei vaginale) apar prin transmisie sexual, cel mai frecvent infecia fcndu-se cu 3 microorganisme : Gardnerella, Trichomonas i Candida Albicans. Gardnerella este un cocobacil, ce produce vaginoza bacteriana (o inflamaie acut cu polimorfonucleare si celule epiteliale, cu aspect de cer nnorat clue cells pe un fond cetos al frotiului filmy background)

75

Trichomonas Vaginalis este un protozoar, cu aspect de par, sau de lmie flagelat, cu citoplasm palid i nucleu central. Pe frotiu apare falsa eozinofilie, agregate nodulare de polimorfonucleare (canon-balls) si asocierea cu Leptothrix Candida Albicans este un fung, ce se poate prezenta sub form vegetativ de bastona (hife pseudoseptate) sau sub form de spori. Alte vulvo-vaginite apar prin infecia cu virusul Herpes Simplex 2, ce produce o serie de vezicule intraepiteliale, pline cu un lichid seros i cu celule epiteliale cu nucleu n teanc de farfurii aspect morular (molding) pe frotiu Infecia cu Treponema Pallidum, duce la apariia sifilisului primar manifestat prin ancrul dur i adenopatia satelit inghinal. O alt infecie poate fi cea cu Chlamydia, caracterizat histologic prin infiltrate limfocitare nodulare stromale. Condilomul este o infecie cu HPV (human papilloma virus), transmis pe cale sexual (tipurile 16 i 18 au potential oncogen). HPV d un efect citopatic nuclear incluzionar la nivelul celulelor epiteliale superficiale si intermediare Macroscopic poate fi plan sau acuminat - sub forma unor vegetaii, cu aspect de fire de iarb sau creast de coco, pe vulv, vagin sau col uterin. Microscopic se caracterizeaz prin:

akantoz, parakeratoz, infiltrat inflamator cronic limfo-plasmocitar i prezena koilocitelor (celule epiteliale infectate cu HPV, care au un nucleu mare, neregulat, n stafid, cu halou clar perinuclear)

Inflamatii
Cervicitele sunt inflamaii ale mucoasei colului uterin i pot fi acute sau cronice. Cervicitele cronice sunt obinuite i se caracterizeaz printr-un infiltrat inflamator limfoplasmocitar nespecific i metaplazia scuamoas a epiteliului endocolului; se poate asocia cu dilatarea chistic a glandelor endocervicale (ou Naboth) sau cu apariia unor polipi hiperplazici microglandulari endocervicali. Hiperplazia endocervical microglandular mai apare n sarcin i n tratamentul cu pilule contraceptive pe baz de progesteron

Cancer de col uterin

Generalitati Carcinomul de col uterin se asociaz din punct de vedere epidemiologic cu :

infecia cu HPV (human papilloma virus) 16, 18 i HSV (herpex simplex virus) 2 contacte sexuale cu parteneri multipli (> 6) i via sexual nceput la vrst mic (~16 ani) igien local deficitar multiparitate

76

Studiile cu G-6Pdeh (glucozo-6 fosfat dehidrogenaz) au artat c ~ 95% din carcinoamele cervicale sunt originare ntr-o singur celul su, cu punct de plecare n jonciunea scuamo-cilindric (teoria clonal). Clinic se manifest prin triada : hemoragie + leucoree + durere la contact sexual (dispareunie). HPV capsida eicosaedrica, genom DNA d.c. Genele E6 si E7 inactiveaza anti-oncogenele p53 si Rb, ducand la anomalii ale ciclului celular si promovarea proliferarii celulare Apariia carcinomului de col uterin se face prin transformarea neoplazic a celulelor epiteliale cervicale, i trecerea prin stadiul de CIN (neoplazie intraepitelial cervical). Evoluia de la CIN la CIS (carcinom in situ) se face n ~ 12-15 ani. Carcinoamele invazive de col uterin pot fi: carcinoame epidermoide (~ 90%), adenocarcinoame sau carcinoame cu celule clare (mezonefroide). Stadializare

Stadiul Extensie I II

Limitat la cervix Invazia vaginului superior sau parametre Invazia vaginului inferior, uretere sau perete III 30% pelvin Invazia rectului, vezicii urinare sau dincolo IV 10% de pelvis Neoplazia intraepiteliala cervicala Neoplazia intraepitelial cervical (CIN) se caracterizeaz histologic prin:

Supravietuire la 5 ani 90% 75%

atipii nucleare hipercelularitate focal pierderea polaritii celulare

Evoluia de la CIN1 la carcinom invaziv se face dup schema: CIN1 -> CIN2 -> CIN3 -> CIS -> carcinom microinvaziv -> carcinom invaziv

Caractere histologice Koilocite + atipie uoar Displazie limitat la 1/3 inferioar a

Sistemul tradiional Infecie HPV Displazie uoar 77

OMS Infecie HPV CIN1

Besthesda L-SIL L-SIL

epiteliului Displazie limitat la 2/3 ale epiteliului Displazie moderat CIN 2 H-SIL Displazie extins la 1/3 superioar a Displazie sever CIN 3 H-SIL epiteliului Displazia ntregii grosimi a epiteliului Carcinom in situ CIS H-SIL Carcinom in situ Carcinomul in situ este o leziune malign n care celulele neoplazice nu au depit membrana bazal. Histopatologic se prezint sub 3 forme :

CIS cu celule mici : celule rotund-ovalare, dispuse n ir indian, bazofile cu raport nucleu:citoplasma -> 1; ocazional exist saci de polimorfonucleare (celule maligne ce au fagocitat polimorfonucleare = canibalism celular) CIS keratinizat : grupuri neregulate, de celule maligne, cu aspect nodular, cu perle keratozice CIS non-keratinizat : grupuri rotunde, regulate de celule, fr perle keratozice; celulele din acest tip pot fi celule fibr (spindle-cell), celule mormoloc (tadpole cell) sau celule intermediare (din altreilea grup)

- Carcinom invaziv Carcinoamele invazive de col uterin pot fi: carcinoame epidermoide (~ 90%), adenocarcinoame sau carcinoame cu celule clare (mezonefroide). Carcinomul epidermoid microinvaziv depete membrana bazal, cu invazie minim (3 mm n profunzime i 7 mm n lateral, dup FIGO = Federaia Internaional de Obstetric i Ginecologie); extensia se face n model spray-like i prinde ~ 3 ganglioni regionali. Carcinomul epidermoid invaziv se prezint macroscopic cu aspect vegetant, ulcerat sau infiltrativ, cu hemoragii i necroze, n apropierea orificiului extern al colului. Microscopic, celulele pleac din jonciunea scuamo-cilindric, ptrund n strom i pot keratiniza, ducnd la apariia unor forme bine, mediu sau slab difereniate de cancer. Prezena perlelelor orto- sau parakeratozice arat dezvoltarea unui carcinom scuamos bine difereniat, iar lipsa keratinizrii, evoluia spre un carcinom slab difereniat. Adenocarcinomul apare post-menopauz, frecvent la femei obeze, cu hipertensiune arteriala, diabet sau nulipare. Poate avea forme de la bine difereniat (cu formare de glande) la slab difereniat (cu formare de plaje solide). Poate prezenta zone mucinoase sau poate avea diferentiere scuamoasa (carcinom adenoscuamos i adenoachantom). Carcinomul cu celule clare (mezonefroid) apare ~ 1% din cazuri, cu supravieuire de ~ 40% la 5 ani. Se caracterizeaz prin formarea de glande i papile tapetate de celule clare, cu citoplasma abundent (celule hobnail n int de pantof). Diseminarea cancerului de col uterin se poate face prin extensie prin contiguitate n vagin, parametre, rect, vezic urinar, prin extensie hematogen (cu metastaze pulmonare i hepatice) sau prin extensie limfatic n ganglionii iliaci interni, externi, sacrai i lombo-aortici

Endometrioza
Endometrioza 78

Definete prezena unui esut endometrial ectopic (care nu este la locul lui) compus din glande endometriale i strom. Endometrioza poate fi de 2 tipuri :

endometrioz intern (localizat n miometru; poate asocia proliferarea musculaturii netede miometriale i atunci poart denumirea de adenomioz nodular) endometrioza extern (n afara uterului) care poate fi intraperitoneal sau extraperitoneal.

Se descriu 3 mecanisme n apariia endometriozei:

menstruaia retrograd, metaplazia mezoteliului peritoneal diseminarea metastatic endometrial.

Apare n ovare, pe suprafaa peritoneal, pe cicatrici laparoscopice, ombilic, vagin, vulv i apendice In ovar are ca rezultat hemoragia i producerea aa numitelor chiste ciocolatii

Hiperplazie endometriala
Hiperplazie endometriala Hiperplazia endometrial reprezint o proliferare glandular a endometrului ce poate fi simpl sau complex. Fiecare la randul ei poate fi tipica sau atipica. Hiperplazia endometrial tipica simpl (glandulo-chistic) se caracterizeaz prin prezena unor glande endometriale dilatate chistic, cu forme i mrimi variate, tapetate de un epiteliu cubo-cilindric, ce dau n ansamblu un aspect de vaier. Hiperplazia complex (adenomatoas) poate fi tipic sau atipic. Cea tipic se caracterizeaz prin proliferarea unor glande aglomerate, cu pattern budding and tufting (nmugurite), tapetate de celule cilindrice nalte, cu strom prezent. Hiperplazia complexa atipic (adenomatoas) se prezint ca o proliferare de glande spate n spate, cu pleomorfism celular, nuclei hipercomatici i uneori atipici, i strom puin (diagnostic diferenial cu adenocarcinomul bine difereniat).

Neoplasme de corp uterin

Cancerul endometrial Tumora stromal endometrial Tumora mullerian mixt (carcinosarcom) Adenosarcomul Leiomiomul Leiomiosarcomul Cancerul endometrial

79

Adenocarcinomul endometrial se prezint ca o proliferare glandular neoplazic, cu glande spate n spate, fr strom, cu invaginri epiteliale ce dau aspectul de gland n gland. Supravieuirea n stadiul I este de 75% la 5 ani. Adenocarcinomul endometrial se mparte clinico-biologic n 2 grupe :

grupa cu prognostic favorabil: la femei perimenopauz cu hiperestrogenism i hiperplazie glandular endometrial grupa cu prognostic defavorabil: la femei postmenopauz, fr stimuli estrogenici i fr hiperplazie glandular endometrial

Histopatologic sunt recunoscute 3 mari categorii:

Adenocarcinom endometrioid (~ 60%) format din celule cubo-cilindrice cu nuclei veziculosi, cu dispozitie in tubi; poate avea diferentiere scuamoasa (adenoscuamos, adenoachantom) sau poate avea secretie PAS (+) Adenocarcinom papilar seros celule cilindrice cu nuclei omogeni, bazofili, la polul bazal, ce tapeteaza axe conjunctivo-vasculare, cu formare de papile, uneori secundare sau tertiare, dand un aspect arborescent Adenocarcinom cu celule clare celule hobnail in plaje

Diseminarea se poate face prin:

Invazie directa in miometru, parametre vezica urinara, rect (prin continuitate) Diseminare pe calea trompei uterine ovare Diseminare limfatica ggl. paraaortici Diseminare vasculara plaman (in special adenocarcinom papilar si cu celule clare, care au prognosticul cel mai rezervat) Extensia Limitat la corpul uterin Prinde corpul si colul uterin Limitat la pelvis Invazie in vezica urinara, rect sau dincolo de pelvis Supravietuirea la 5 ani 75% 52% 30% 10%

Stadiul I II III IV

Tumora stromala endometriala Tumora stromal endometrial cuprinde 3 entiti :

stromatoza nodular : celule fusiforme, dispuse concentric perivascular, ce formeaz noduli, fr mitoze mioza stromal endolimfatic : celule alungite, fusiforme, dispuse n fascicule, cu tendina de invazie n limfatice, fr mitoze sarcomul stromal endometrial (celule fusiforme ce prezint mitoze numeroase). Imunohistochimic (+): vimentina, CD10, ER, PgR 80

Tumora Mulleriana mixta Tumora mullerian mixt (carcinosarcomul) / tumora mixta mezodermala) este o tumor bifazic cu proliferare att epitelial (tubulara) ct i mezenchimal, cu celule fusiforme dispuse in fascicule (uneori cu elemente heterologe, cum ar fi prezena cartilajului sau muschi striati). Adenosarcomul Adenosarcomul este o tumora caracterizata prin proliferarea adenomatoasa benigna a componentei epiteliale insotita de proliferarea maligna a componentei stromale. Leiomiofibromul Leiomiomul se prezint ca un nodul ncapsulat, bine delimitat, cu localizare submucoas, intramural sau subseroas; microscopic se caracterizeaz prin proliferarea unor fibre musculare netede dispuse n vrtejuri, incluse ntr-o strom conjunctiv. Leiomiosarcom Tumora maligna compusa din celule alungite, eozinofile, cu citoplasm fibrilar, dispuse n benzi i fascicule, care uneori se intersecteaz n unghi drept. Se descriu mai multe tipuri histologice : bine difereniat, epitelioid, mixoid, pleomorf sau dedifereniat. D frecvent metastaze sangvine n plmn i ficat; prognosticul este defavorabil cnd diametrul tumorii este mai mare de 6 cm, cnd exist hemoragii i necroze sau mai mult de 5 mitoze / HPF (cmp cu obiectiv mare - 40x). Imunohistochimic este pozitiv la alfa actina muchiului neted, desmin, caldesmona.

Chiste ovariene
Chistul mezotelial de incluzie tapetat de epiteliu cubic de invelis ovarian, cu continut seros Chistul folicular tapetat de celule granuloase, cu secretie de estrogeni Chistul luteal tapetat de celule granuloase luteinizate, cu secretie de progesteron Chistul tecal luteinizat tapetat de celule tecale, multiple, bilaterale, pline cu lichid seros cauzat de nivele crescute de gonadotrofine Sindromul Stein-Leventhal:

Histopatologic: chiste multiple subcapsulare mici + fibroza intensa subcapsulara + hiperplazie stromala Clinic: obezitate + hirsutism + acnee + cicluri anovulatorii neregulate Pacientele au niveluri scazute de FSH (hormon foliculostimulant) si PgR (receptor pentru progesteron) si niveluri crescute de LH (hormon luteinizant) si ER (receptor pentru estrogen), cu risc de hiperplazie endometriala si evolutie spre un carcinom endometrioid

Tumori ovariene
Tumori ovariene

81

Apariia tumorilor epiteliale ovariene se face dup urmtoarea schem : Epiteliu celomic embrionar epiteliu de nveli ovarian tumor epitelial difereniere endocervical tumor mucinoas difereniere tubar tumor seroas difereniere tranziional tumor Brenner difereniere endometrial carcinom endometrioid / mezonefroid Tumori epiteliale Seroase: chistadenom, tumor border-line, chistadenocarcinom Mucinoase: chistadenom, tumor border-line, chistadenocarcinom Carcinom endometrioid Tumora Brenner Carcinom mezonefroid Tumori germinale Tumori stromale Metastaze

Teratom matur (chistul dermoid de ovar); Fibrom teratomul imatur Disgerminomul Tumor de sac Yolk Coriocarcinomul Fibrotecom Tumor de granuloas Arenoblastom Din adenocarcinoame primitive gastrointestinale mucinoase (tumori Krukenberg), cancere de sn, uter sau limfoame (in particular, limfomul Burkitt)

Chistadenoame Chistadenomul seros se prezint ca o tumor benign, sub forma unei proliferri adenomatoase, cu formare de chiste tapetate de 1 singur rnd de celule cubice aezate pe o membran bazal i cu secreia unui lichid seros. In chistadenomul mucinos prolifereaz celule cilindrice nalte aezate pe 1 singur rnd, cu secreie de mucus; prin rupere poate da pseudomixoma peritonei (nsmnarea tumoral a cavitii peritoneale). Se descrie i varianta papilifer (chistadenoame papilifere ovariene) n care apar proliferri papilare sub forma unor papile cu un ax conjunctivo-vascular tapetat de celule cubo-cilindrice i prezena n strom a corpilor psamomatoi (concreiuni laminare proteo-calcare). Chistadenocarcinoame Tumorile seroase / mucinoase border-line sunt tumori la limita malignitii, caracterizate prin proliferarea n straturi (< 4 straturi) a unor celule cubo-cilindrice, ce pot prezenta atipii i mitoze, care nu depesc membrana bazal, dar pot prezenta proliferri papilifere intrachistice. Tumorile pot prezenta axe papilare conjunctivo-vasculare cu ramificatii arborescente ierarhice (papile secundare sau tertiare) sau non-ierarhice (papile filiforme cu aspect in filigran) Corespondentul malign al chistadenomului seros / mucinos ovarian este chistadenocarcinomul seros sau mucinos.

82

Carcinomul endometrioid este un adenocarcinom asemntor cu cel endometrial : proliferare glandular spate n spate, cu forme de la bine difereniat (formare de tubi) pn la slab difereniat (formare de plaje solide). Carcinomul mezonefroid este un carcinom cu celule clare, cu citoplasma abundent (celule hobnail). Tumora Brenner Tumora Brenner este o tumor cu celule tranziionale, clare, cu nuclei n bob de cafea, dispuse n insule nconjurate de o strom dens Poate fi benign, border-line (tumora Brenner proliferanta) sau malign (axe conjunctive tapetate de un epiteliu tranzitional stratificat, cu pleomorfism si mitoze atipice). Uneori poate avea degenerescen chistic central. Tumora Brenner benigna:

Metaplazie uroteliala a epiteliului coelomic de invelis ovarian Varianta de adenofibrom: epiteliu tranzitional + stroma fibroasa abundenta

Tumora Brenner border-line:

Axe papilare conjunctive tapetate de un epiteliu tranzitional

Tumora Brenner maligna:

Carcinom tranzitional cu componenta de tumora Brenner benigna sau border-line Imunohistochimic: citokeratina 7, uroplakina, trombo-modulina

Formele border-line exprima p63 ! Carcinomul tranzitional:

Nu are componenta de tumora Brenner Diagnostic diferential: metastaze carcinom tranzitional de vezica urinara, forme nediferentiate de carcinoame seroase Imunohistochimic: citokeratina 7, antigenul cancer-125 (CA-125), mezotelina.

Tumorile ovariene cu celule tranzitionale reprezinta ~ 2 - 3% din totalul tumorilor ovariene Teratoame Teratomul este o tumor disembrioplazic, cu punct de plecare n toate cele 3 foie embrionare (endoderm, mezoderm, ectoderm) i conine esuturi variate cu dispoziie dezorganizat . Teratomul histioid deriv dintr-o singur foi embrionar (teratom monodermic; ex.: struma ovarii proliferare exuberanta a unui tesut tiroidian) Teratomul organoid deriv din 2 foie embrionare (teratom didermic) Teratomul organismoid deriv din toate cele 3 foie embrionare (teratom tridermic; ex.: chistul dermoid ovarian).

83

Teratoamele mature sunt benigne i se pot prezenta macroscopic sub form solid, chistic sau mixt. Cel mai tipic exemplu l constituie chistul dermoid ovarian, care se prezint macroscopic sub forma unui chist unilocular, cu perete fibros, cu o proeminen central (protuberana cefalic a lui Rokitansky) i cu coninut variat : pr, dini, ochi, epitelii etc. (organism caricatural). Microscopic este compus din epitelii cilindrice, scuamoase, tesut conjunctivo-adipos, cartilaj, muschi neted Teratoamele imature sunt maligne i sunt compuse din esut embrionar nedifereniat, sub forma unui esut neural imatur cu dispoziie n rozete sau tubi neurali. Pot avea cteva tipuri histologice:

poliembriomul (cu formare de corpi embrioizi resturi alantoide dezvoltate intr-o stroma densa) teratomul intermediar teratomul trofoblastic. Disgerminomul

Disgerminomul este echivalentul seminomului testicular i este compus din celule clare, rotunde sau poligonale, cu nucleu rotund mare, grupate n insule, ncojurate de septe conjunctive infiltrate cu limfocite T (UCHL1+) Tumora de sac Yolk Tumora de sac Yolk (sac vitelin) are caracteristic corpii glomeruloizi ai lui SchillerDuval. Ei sunt compui dintr-o papil cu un ax conjunctivo - vascular, delimitat de celule rotunde; papila proemin n interiorul unui chist delimitat de celule tumorale embrionale Tumori stromale Tumora de granuloas prezint o proliferare de celule poligonale cu nuclei n bob de cafea, sub forma unor foliculi numii corpi Call-Exner (sunt corpi graafieni atretici). Poate fi de tip juvenil sau de tip adult. Sunt descrise 3 forme histologice: forma folicular, forma trabecular (cu celule dispuse n cordoane) i forma difuz (cu celule dispuse n plaje solide). Imunohistochimic este pozitiva la inhibina, actina (granula paranucleara), S-100 Arenoblastoamele (androblastoame) sunt tumori rare, cu celule Sertoli-Leydig, dispuse n tubi sau cuiburi. Pot fi cu structura tubulara simpla sau tubulara complexa (celule cilindrice dispuse in jurul unor corpi hialini = tumora de cordoane sexuale cu tubi anulari). Coexistenta unei tumori de granuloasa cu elemente de arenoblastom atrage denumirea de ginandroblastom.

84

Fibrotecomul este o tumor stromal benign, ce se caracterizeaz prin proliferarea unor celule alungite, clare, bombate, (plump cells), cu lipide intracitoplasmatic (evideniabile prin coloraia Sudan), cu dispoziie n buchete laxe sau vrtejuri. Uneori celulele pot fi clare (celule luteinizante) Fibromul este o tumora benigna, caracterizat prin proliferarea in fascicule si vartejuri a unor celule fusiforme stromale; sindromul Demon Meigs: fibroame ovariene bilaterale asociate cu ascita sau pleurezie.

Patologia trompelor

Endometrioza Sterilitate secundara infectiei cu Chlamydia Infectii acute gonococ, cronice tuberculoza, sifilis Sarcina ectopica tubara Hiperplazia pseudo-epiteliomatoasa (dg. dif. adenocarcinom salpinge) Cancerul tubar

Sarcina tubar const ntr-o grefare i dezvoltare a oului la nivelul trompelor uterine (evolueaza max. 2 luni). Apare datorit aderenelor secundare salpingitelor, a mobilitii sczute a trompelor, a existenei unor malformaii sau datorita unei endometrioze. Trompa apare crescut n dimensiuni, acoperit de cheaguri i fibrin, cu existena unui orificiu de perforare. Lumenul este ngustat, remarcndu-se prezena unui cheag hematic cu resturi embrionare. Aspectul microscopic relev lumenul trompei plin cu cheaguri fibrino-hematice n care se gsesc viloziti coriale. Se observ de asemenea i transformarea decidual a mucoasei cu secreie crescut. Apar de asemenea modificri de tip Arias-Stella la nivelul endometrului.

Patologia sarcinii
Diagnosticul de sarcin se pune pe prezena vilozitilor coriale placentare ! Ele sunt compuse dintr-un ax conjunctivo-vascular tapetat de trofoblast (cito- si sincitiotrofoblast) Cauzele de hemoragie ante-partum pot fi :

abruptio placentae = decolarea prematur a placentei de pe peretele uterului placenta praevia = placenta jos inserat ctre orificiul intern al colului

Sarcina extrauterina(tubara) Sarcina tubar const ntr-o grefare i dezvoltare a oului la nivelul trompelor uterine (evolueaza max. 2 luni). Apare datorit aderenelor secundare salpingitelor, a mobilitii sczute a trompelor, a existenei unor malformaii sau datorita unei endometrioze. Trompa apare crescut n dimensiuni, acoperit de cheaguri i fibrin, cu existena unui orificiu de perforare. 85

Lumenul este ngustat, remarcndu-se prezena unui cheag hematic cu resturi embrionare. Aspectul microscopic relev lumenul trompei plin cu cheaguri fibrino-hematice n care se gsesc viloziti coriale. Se observ de asemenea i transformarea decidual a mucoasei cu secreie crescut. Apar de asemenea modificri de tip Arias-Stella la nivelul endometrului Mola hidatiforma Mola hidatiform apare prin moartea embrionului i proliferarea trofoblastului gestaional, prezentndu-se macroscopic sub forma unor vezicule pline cu un lichid seros, ce au n ansamblu aspect de ciorchine de strugure; Microscopic are 3 caractere :

distrofia hidropic a vilozitilor coriale absena vascularizaiei proliferarea citotrofoblastului i sinciiotrofoblastului

Mola hidatiform poate fi complet (diploid) sau incomplet (triploid). Mola complet are cariotip 46XX (~ 80% din cazuri) sau 46 XY, n timp ce mola incomplet are cariotip 69XXY. Pentru mola complet ntotdeauna este penetrat un ovul gol, fr material cromozomial. Cnd cariotipul este 46xx este penetrat un ovul gol de un spermatozoid care se duplic; cnd cariotipul este 46xy este penetrat un ovul gol de 2 spermatozoizi. In cazul molei incomplete este penetrat un ovul normal de ctre 2 spermatozoizi. Mola hidatiform poate evolua spre un corioadenom destruens (mol invaziv) i mai departe spre un coriocarcinom. Coriocarcinomul Coriocarcinomul are punct de plecare la nivelul vilozitilor coriale placentare. Este o tumor agresiv, invaziv, ce erodeaz vasele sangvine i d hemoragii i metastaze pulmonare; exprim beta-HCG (hormon corio-gonadotrop). Tumora este compus din celule mononucleare, cu citoplasm clar asemnatoare citotrofoblastului i celule gigante multinucleate asemntoare sinciio-trofoblastului.

Patologia glandei mamare

Mastite
Sunt infecii ale snului i pot fi acute, cronice sau leziuni reactive. Mastita acut supurativ apare prin fisuri ale mamelonului i infecia cu Stafilococ Auriu sau Streptococ n lactaie i poate evolua spre un abces mamar, ce necesit drenare chirurgical. Mastita cronic cu plasmocite apare frecvent la femei multipare, n decadele 5-6 de via i se caracterizeaz prin infiltrate plasmocitare periductale i n pereii ductelor, i se asociaz cu ectazii ductale (dilataii ale ductelor ce sunt pline cu secreie lactat uscat) i fibroz periductal. Se mai poate asocia cu adenoame hipofizare i un nivel crescut de prolactin.

86

Leziunile reactive apar n traumatisme ale snului, cu necroz grsoas sau n implanturi cu silicon, ce pot produce granuloame de corp strin (pe seciune, siliconul are aspect de fagure de miere).

Mastite fibrochistice
Sunt o form de hiperplazie ce implic elemente epiteliale i stromale, ca urmare a rspunsului anormal al snului la hormonii ovarieni (hiperestrogenism) Frecvent la femei mature, cu varsta mai mare de 25-30 de ani. Caracterele histologice principale sunt 3 :

hiperplazie epitelial ductal i acinar (adenoz) fibroza dilataii chistice ductale, cu metaplazie apocrin

Asocierea adenozei cu o fibroz intens produce adenoza sclerozant, ce poate fi confundat clinico-radiologic cu un cancer mamar (histopatologic, diagnostic diferenial cu carcinomul tubular). Se descriu 2 forme histologice : 1. forma simpl, non-proliferativ, ce ntrunete cele 3 criterii de diagnostic i 2. forma proliferativ, ce are caracteristic o proliferare epitelial hiperplazic, intraductal, cu model cribriform sau papilar (> 2 straturi de celule, cu pattern n vrtej). Hiperplazia ductal atipic crete riscul dezvoltrii unui carcinom mamar. Criterii de difereniere ntre hiperplazia ductal i carcinomul ductal in situ:

Hiperplazia ductal > 1 populaie celular Nuclei paraleli cu lumenele secundare Axe conjunctivo-vasculare prezente Puni celulare ncurbate (streaming) Celule mioepiteliale prezente

Carcinomul ductal in situ 1 populaie celular Nuclei perpendiculari pe lumenele secundare Axe conjunctivo-vasculare absente Puni celulare rigide (roman bridges) Celule mioepiteliale absente

Tumori benigne
Fibroadenomul

87

Fibroadenomul este cea mai frecvent tumor benign mamar, ce apare la femei tinere (20-30 ani) sub forma unei proliferri hiperplazice nodulare hormono-dependent. Macroscopic se prezint sub forma unui nodul unic, mobil, ferm, bine delimitat, cu un diametru ~ 1-4 cm. Microscopic are 2 componente histologice:

una epitelial, sub forma unor structuri glandulare delimitate de epiteliul ductal o component stromal, reprezentat de esut conjunctiv lax n jurul zonelor canaliculare.

In funcie de predominana uneia din cele 2 componente, fibroadenomul poate fi:

pericanalicular intracanalicular (stroma fibroas este abundent i comprim ductele, dnd aspectul de coarne de cerb) Tumora Phyllodes

Tumora phyllodes a fost descris prima oar ca cystosarcoma phyllodes, n 1838 de Johannes Muller (tumora n frunz de ferig). Macroscopic se prezint ca un nodul rotund, solid, alb-cenuiu, uneori cu degenerescen chistic sau infarcte hemoragice, la femei n jurul vrstei de 40-45 de ani. Microscopic se urmresc 2 elemente de diagnostic: hipercelularitatea stromal i elemente glandulare benigne, cu aspect de fante nguste, tapetate de un epiteliu turtit. Imunohistochimic, tumora phyllodes arat pozitivitate la CD34 i bcl-2 (varianta maligna este CD117+). Componenta stromal are aspect fibroblastic, uneori cu focare de esut adipos matur. Varianta malign prezint atipii nucleare, mitoze, hiperproliferarea stromei sarcomatoase, cu dedifereniere liposarcomatoas, fibrosarcomatoas sau de tip histiocitom fibros malign, uneori cu metaplazie cartilaginoas sau osoas. Metastazele sunt pe cale sangvin n plmn i oase, cu elemente stromale, excepional pe cale limfatic n ganglionii axilari. Papilomatoza intraductala Papilomul intraductal apare n ductele lactifere mari, ca o mas polipoid < 3 cm, palpabil subareolar, la femei cu vrsta medie de 48 de ani. Microscopic se observ 2 elemente de diagnostic :

arhitectur arborescent cu papile cu strom abundent papilele sunt delimitate de 2 rnduri celulare : 1 rnd bazal de celule mioepiteliale i 1 rnd de celule cubo-cilindrice spre lumen.

Carcinoame mamare
n cancerul mamar familial, pacientele au istoric familial de cancer mamar (predispoziie genetic), tumori la ambii sni, asocierea tumorilor mamare cu tumori ovariene sau 88

antecedente familiale cu tumori multiple metacrone sau sincrone de sn, ovar, endometru, colon sau sarcoame. Din punct de vedere molecular apar mutaii ale genei BRCA1 de pe Cz 17 (asociate i cu dezvoltarea carcinoamelor ovariene), mutaii ale genei BRCA2 de pe Cz 13, iar n 5% din cazuri apar pierderi ale heterozigozitii (LOH) ale genei p53 de pe Cz 17. Carcinomul ductal invaziv: Imunohistochimic, carcinoamele mamare pot fi pozitive pentru receptori hormonali (estrogen, progesteron), la c-erbB2 (factor de agresivitate), catepsina D si bcl-2 (factori de invazivitate), PCNA-antigenul nuclear al proliferarii celulare, Ki-67 (factori de proliferare), EGFR- receptor al factorului de crestere epidermal (factor angiogenic) Pozitivitatea tumorii pentru receptorii de estrogen i progesteron arat un prognostic favorabil (cu posibilitatea de raspuns la tratamentul cu Tamoxifen), c-erb B2 intens pozitiv (+++) corelat cu p53 crescut arat un prognostic defavorabil, iar EGFR evalueaz densitatea microvascular a tumorii. In cancerele sporadice apare amplificarea genei c-erb B2 (her2 / neu) de pe Cz 17p, printr-o translocaie cu juxtapoziie genic (identificabil prin FISH = hibridizare in situ cu fluorescen), exprimat prin supraexpresia membranar a proteinei genei c-erb B2, identificabil imunohistochimic) Pozitivitatea la c-erbB2 (+++) arata indicatia pentru tratamentul cu Herceptin, iar TOP2a (+) se asociaza cu rezistenta la citostatice (in particular la antracicline)

Carcinomul lobular Carcinomul lobular in situ este multifocal i este compus din mase compacte insulare de celule mici, cu nuclei rotunzi, uniforme. Carcinomul lobular invaziv se caracterizeaz prin prezena unor celule dispuse n ir indian, ce pot avea ocazional o vacuol de mucus perinuclear i o reacie desmoplazic sever (fibroz intens). Carcinomul ductal in situ (CDIS) Carcinomul ductal in situ (intraductal) nu a depasit membrana bazala Poate avea mai multe forme :

pattern cribriform (spaii chistice mici, ntre celulele tumorale, cu aspect ciuruit) comedocarcinom (prezint necroz central tumoral) pattern micropapilar pattern solid.

Boala Paget mamara Apare la nivelul mamelonului, prin invazia epidermal (din aproape n aproape de-a lungul ductelor mamare) a celulelor tumorale dintr-un carcinom ductal in situ i conine celule Paget (mari, poligonale, eozinofile, uneori clare, cu nucleu central, veziculos).

Patologia pielii
Leziuni comune
89

Macula este o hiperpigmentare focal, plat a pielii. Papula este o proeminen cutanat datorit unei inflamaii dermice acompaniat de akantoz; mai multe papule formeaz placarde. Nodulul este o leziune elevat, cu infiltrat dermic inflamator sau tumoral. Vezicula este o cavitate plin cu lichid de edem. Chistul este o cavitate cu material sebaceu sau keratin. Pustula este o vezicul plin cu puroi. Crusta este o coaj format din snge coagulat sau exsudat uscat. Ulceraia reprezint o pierdere de substan la nivelul pielii.

Leziuni autoimune si infectioase

Dermatita acut (forma cea mai obinuit este eczema) se caracterizeaz prin :

spongioz (edem intraepidermic), vezicule intraepidermice i infiltrat inflamator mixt dermic;

Dermatita cronic se caracterizeaz prin :

akantoz (ngroarea stratului spinos), hiperkeratoz (ngroarea stratului cornos) i infiltrat inflamator cronic difuz dermic.

Forma cea mai obinuit este lichenul simplu nespecific, cu localizare frecvent la nivelul cavitii orale i vulv (microscopic apare atrofia epidermului cu infiltrat inflamator limfo-plasmocitar in banda in dermul superficial) In lichenul plan apare akantoz i hiperkeratoz, nsoit de distrugerea stratului bazal prin degenerescen hidropic i corpi apoptotici Civatte. Psoriazisul se caracterizeaz prin :

ngroarea epidermului cu parakeratoz, elongarea papilelor dermice, ce conin vase dilatate (venulizarea capilarelor = semnul Auspitz) i infiltrate inflamatorii dermice i sub form de agregate n epiderm (abcesul Munro).

Granulomul piogen este un esut de granulaie, cu cretere aberant, bogat vascularizat, ce apare pe hemangioame traumatizate sau traumatisme minore (nepturi). Are

90

caracteristic un gulera de proliferare epidermal la marginea leziunii, cu ulceraie n suprafa i exsudat. Chistul sebaceu (termen clinic inadecvat) este un chist epidermic caracterizat printr-o cavitate plin cu keratin, delimitat de un epiteliu pavimentos atrofic. In infecia cu virusul Herpes Simplex 1 apar:

vezicule intraepidermice pline cu fluid i akantoliz; celulele epiteliale au nuclei polizati (steel-gray), cu aspect n teanc de farfurii, ocazional pot apare celule gigante multinucleate.

Molluscum Contagiosum este o inflamaie proliferativ de tip epitelial produs de infecia cu virusul Pox; histologic, celulele epiteliale au aspect piriform, coninnd o serie de agregate virale proeminente rou-albastre (corpii molluscum). Veruca vulgar este o inflamaie proliferativ de tip epitelial, dat de infecia cu virusul Papilloma i are toate caracterele unui papilom (akantoz, hiperkeratoz i papilomatoz), dar are n plus, celule clare dispuse n grupuri mici la jonciunea strat granular-strat spinos. Furunculul este o acumulare de puroi n jurul rdcinei firului de pr, cu necroz central, dat de Stafilococul Auriu; un buchet de furuncule formeaz carbunculul, frecvent la nivel interscapulo-vertebral i sacro-coccigean. Infecia supurativ a dermului i hipodermului se numete celulit. Impetigo este o pustul intraepidermic determinat de infecia cu Streptococ. Pemfigusul vulgar se caracterizeaz prin apariia unor vezicule intraepidermice suprabazale i akantoliz (leziunea este diferit de cea din pemfigusul bulos n care veziculele apar n stratul bazal). In lupusul eritematos sistemic apare :

degenerarea cu lichefacie a stratului bazal (balonizare), depunerea de complexe imune la jonciunea dermo-epidermic = banda lupica vizibila in imunofluorescenta (tipic); necroz fibrinoid i infiltrat inflamator limfo-plasmocitar n derm, n jurul vaselor sangvine i a firelor de pr.

Tumorile pielii
Papiloame Papilomul este o tumor epitelial benign caracterizat prin

akantoz (ngroarea stratului spinos), hiperkeratoz (ngroarea stratului cornos) i ngroarea i nmulirea papilelor dermice prin hiperplazia corionului dermic

Keratoza seboreic este un papilom bazocelular, caracterizat prin prezena unor cuiburi de keratin ntr-o mas de celule bazale, aezate n plaje; se mai numete i keratoza senil; papilomul hiperkeratozic este un papilom spinocelular ce poate evolua spre un carcinom scuamos. 91

Boala Bowen Boala Bowen este un carcinom intraepidermal (in situ), n care celulele tumorale nu au depit membrana bazal; cnd displazia implic numai nivelul inferior al epidermului (1/3 ) se numete keratoz actinic (solar). Carcinomul bazocelular Carcinomul bazocelular prezint insule de celule cubice, cu nuclei rotunzi n centru, delimitate la periferie de celule cilindrice, aezate n palisad; poate apare degenerescenta chistica a tumorii. Macroscopic apare ca un nodul cu o depresiune centrala, cu margini delimitate; uneori poate fi plan, rosietic, ulcerat central 3 tipuri principale:

Tipul nodular (nodul bine delimitat de celule bazale, in dermul profund, cu celule cilindrice in palisada la periferie si celule cubice, in centru) Tipul morpheiform (cordoane de celule bazale incluse intr-o stroma conjunctiva densa) Tipul superficial (multicentric, cuiburi de celule bazale in dermul superficial)

Apare frecvent la fata (1/3 superioara: zigomatic, aripile nazale, frunte, scalp), pe zone expuse la soare, are potential local invaziv si distructiv, mai ales in tesuturile moi ce vin in raport cu oase ulcus rhodens; nu da metastaze Carcinom spinocelular Carcinomul spinocelular are punct de plecare n stratul spinos al epidermului, cu proliferarea unor celule poligonale n plaje ce pot forma perle orto- sau parakeratozice (diagnostic diferenial cu hiperplazia pseudo-epiteliomatoas globi pseudokeratozici, cu insule de celule epiteliale, fr atipii i mitoze, i infiltrat inflamator limfo-plasmocitar). Keratoachantomul se caracterizeaz prin akantoz, hiperkeratoz, prezena unui dop keratozic cu invaginaia epidermului (caracteristic), uneori cu perle keratozice, nsoite de un infiltrat inflamator limfo-plasmocitar (diagnostic diferenial cu carcinomul spinocelular). Tumorile anexelor Cu punct de plecare in firul de par:

Trichoepiteliomul Trichofoliculomul Trichilemomul Pilomatrixomul

Cu punct de plecare in glandele sudoripare:

Siringomul condroid Cilindromul Poromul eccrin Hidroachantoma simplex

92

Achantomul cu celule clare Hidradenomul eccrin cu celule clare

Cu punct de plecare in glanda sebacee:

Adenomul sebaceu Carcinomul sebaceu

Trichoepiteliomul este o leziune simetric, compus din 3 elemente, toate incluse ntr-o strom fibroas :

celule bazaloide cu punct de plecare n firul de pr, corpi mezenchimali papilari (papile foliculare) i chiste cornoase

Pilomatrixomul ( epiteliomul calcificat de tip Malherbe) este o tumor benign de foliculi piloi, cu celule bazale periferice i celule necrozate mumificate (ghost cells), cu contur ters i urme nucleare, n centru, ce pot prezenta calcificri; n jurul masivelor de celule fantom poate apare o reacie granulomatoas de corp strin. Siringomul condroid este o tumor mixt de glande sudoripare, caracterizat prin proliferarea unor structuri tubulare adenomatoase cu perete bistratificat, nsoite de o strom cu metaplazie condroid, cordoane celulare i esut conjunctiv remaniat.

Nevii
Nevul congenital prezent de la nastere; formele extinse au risc de malignizare. Are model de crestere intradermica in jurul anexelor, fasciculelor nervoase si a vaselor sangvine Nevul albastru nodul negru-albastrui, confundat clinic cu melanomul. Histologic apare o infiltrare dermica cu celule dendritice, puternic pigmentate, fara formare de cuiburi, cu fibroza asociata Nevul Spitz frecvent la copii, confundat cu melanomul; aspect bifazic: celule epitelioide, bombate (plump cells) + celule fusiforme (spindle cells), cu aspect in ploaie, la jonctiunea derm epiderm, ce formeaza fascicule si corpi eozinofilici Kamino Nevul halo caracterizat prin infiltrate limfocitare in jurul cuiburilor nevice (reactie imuna impotriva structurilor nevice) Descrisi inca din 1730; prima caracterizare facuta de Clark et al. in 1978, pe 2 familii studiate, descrisi ca mole BK Macroscopic:

> 5 mm, leziune cu s uprafata grunjoasa (pebbly), aspect targetoid: un centru intunecat, elevat si o periferie plana, neregulata, depigmentata

Microscopic:

93

Punti celulare intre cuiburile nevice (coalescenta cuiburilor nevice) Fibroza liniara, lamelara in jurul cuiburilor nevice Prezenta melanofagelor (macrofage ce au fagocitat melanina din celulele nevice distruse) Elemente secundare: hiperplazia lentiginoasa nevica, atipii nucleare si hipercromazie celulara

Melanomul malign
Este o tumor malign agresiv cu punct de plecare n melanocite, celule aflate la jonciunea derm-epiderm, ce deriv din creasta neuroectodermal. Poate apare pe piele, mucoasa orala, ano-genitala, esofag, meninge si ochi Localizare: femei frecvent pe coapse, barbati frecvent pe spate Factori de risc: nevi displazici, indivizii hipo-pigmentati cu expunere la RUV, nevi traumatizati repetat Clinic: A = asimetry (asimetria leziunii) B = border (margini neregulate, estompate) C = color (variatii de culoare) D = dimension (> 10 mm) E = elevation (proeminenta in suprafata) Cresterea in dimensiuni a unui nev, cu prurit sau usturime, cu neregularitatea marginilor, cu variatii de culoare si hemoragii sunt semne de avertizare Prognostic favorabil:

invazie < 1.7 mm sex feminin mitoze putine / absente prezenta infiltratului limfocitar intratumoral (TIL) localizare la extremitati

Se descriu 4 tipuri histogenetice (dup Clark, 1982): tipul superficial - extensiv, tipul lentiginos, tipul acral i tipul nodular (cu varianta acromic). Histologic poate avea 2 tipuri celulare : epitelioide sau fusiforme; Diseminarea local se face pe orizontal (radial n derm), apoi vertical, invadnd hipodermul, cu metastaze n ganglionii limfatici regionali. 1. Metastaze in tranzit = noduli sateliti pe traiectul limfaticelor dintre tumora si ggl. regionali 2. Ganglionul santinela 3. Metastaze in cord (notoriu) si gastro-intestinal Faza de crestere radiala pe orizontala, intre epiderm si dermul superficial, timp indelungat, fara capacitate de metastazare. Tipurile histologice specifice acestei faze sunt:

Lentigo malign 94

Superficial extensiv Lentiginos acral (mucosal)

Celulele cresc in cuiburi slab delimitate sau sunt izolate in timpul fazei radiale, asociate cu un infiltrat limfo-plasmocitar abundent Faza de crestere verticala cu patrundere in dermul profund, cu lipsa de maturare celulara si formarea unui nodul (celulele capata capacitatea de metastazare). Celulele melanice de melanom sunt rotund poligonale, au nucleu mare, cu contur neregulat, cu cromatina dispusa in gramezi sub membrana nucleara si cu nucleol vizibil. Celulele au un model de crestere nodular (balloon-like), cu dispozitie in plaje, ce invadeaza hipodermul, in faza verticala Funcie de invazie exist 5 tipuri de nivele de invazie Clark :

Nivelul I melanom in situ Nivelul II melanocite extinse n papilele dermice Nivelul III invadarea dermului papilar Nivelul IV invadarea dermului reticular Nivel V invadarea hipodermului

Grosimea tumorii (fost indice Breslow) se apreciaz, tradiional, cu micrometrul ocular n milimetri :

Grupa I < 1 mm Grupa II 1 2 mm Grupa III 2 4 mm Grupa IV > 4 mm

Activitatea mitotic se apreciaz astfel :

G1 - < 1 mitoz / 5 cmpuri G2 - > 1 mitoz / 5 cmpuri G3 - > 1 mitoz / cmp.

Indicele de proliferare se calculeaz dup formula : I.P. = (Nr.mitoze / mm2) x H, unde H = grosimea tumorii. Alte elemente ce pot sugera prognosticul tumorii pot fi :

existena unei ulceraii pe trana de parafin invadarea vascular prezena unui infiltrat inflamator limfo-plasmocitar existena unor semne de regresie tumoral prezena melaninei (col. Masson-Fontana)

Imunohistochimic, melanomul malign arat pozitivitate la vimentin, proteina S-100, HMB45, Melan A, MAGE.

95

Sarcomul Kaposi
Sarcomul Kaposi este o angiosarcomatoz multicentric, ce asociaz infecia cu virusul Human Herpes tip 8. Se descriu 4 forme clinice :

endemic (african), epidemic (n cadrul infeciei cu HIV), clasic (european) i forma post-transplant.

Macroscopic pot apare macule, plci sau noduli, frecvent la gambe Microscopic se observ 3 elemente :

proliferare vascular cu 2 categorii de vase : vase adulte, delimitate de endoteliu i vase capilare, delimitate de celule fusiforme proliferare de celule fusiforme dispuse n fascicule granule de hemosiderin intra- i extracelular, hematii extravazate i o reea de reticulin perivasculara

Histologic se descriu 3 tipuri :

tipul angiomatos (diagnostic diferenial cu angiosarcomul bine difereniat) tipul fibroblastic (diagnostic diferenial cu fibrosarcomul bine difereniat) tipul mixt.

Alte tumori
Dermatofibromul se caracterizeaz printr-o proliferare fibroblasto-histiocitar, cu celule fusiforme n vrtejuri scurte, celule xantomatoase (macrofage ce au fagocitat esteri de colesterol), uneori celule Touton (celule gigante, cu nuclei n coroan).

Benigna, localizare frecvent subunghiala Dureroasa

Glomangiomul deriva din celule musculare netede ale corpului glomic (anastomoza arterio-venoasa specializata in termoreglare) Histologic: vase capilare, uneori ramificate, separate de stroma conjunctiva densa ce contine plaje sau cuiburi de celule cubice / rotunde (celule glomice) Tumora Merkel: Tumora neuroendocrina subcutanata, cu celule mici, rotunde, albastre, dispuse in cuiburi si plaje.

Patologia glandelor endocrine

Hipofiza

96

Adenoame Adenoamele hipofizare sunt compuse din celule eozinofile sau bazofile dispuse n cuiburi, ce pot fi depistate imunohistochimic. Manifestri clinice Femei : amenoree-galactoree, Prolactinom (~ 30%) Prolactina infertilitate microadenoame Brbai : impoten, scderea libidoului Somatotropic ~ 20% STH Acromegalie la adult, gigantism la copil Corticotropic ~ 15% ACTH Sindrom Cushing Gonadotropic ~ 15% FSH/LH Cicluri neregulate Tireotropic ~ 1% TSH Hipertiroidism Multihormonal ~ 10% STH+prolactin Simptome locale : cefalee, tulburri de Nefuncional ~ 25% vedere, hipopituitarism, disfuncii de nervi cranieni Tumora Hormonul

Craniofaringiom Craniofaringiomul este o tumor ce se dezvolt din punga lui Rathcke i este compus din 2 zone:

o zon central cu celule epiteliale scuamoase keratinizate clare sau opace, aezate n cuiburi i o zon periferic cu celule tumorale rotund-ovalare, aezate n palisad. Uneori poate avea aspect de adamantinom (ameloblastom). Hipopituitarism

Hipopituitarismul reprezint atrofia hipofizei, consecutiv urmtoarelor cauze :

sindromul Sheehan = infarct hipofizar post-partum (hipotensiv) inflamaii (sarcoidoza, meningo-encefalita) tumori (craniofaringiomul, adenoame, histiocitoza X, glioame)

Tiroida
Boala Basedow Boala Basedow-Graves:

97

Reprezint o form de hipertiroidie prin hiperplazia foliculilor tiroidieni (gua exoftalmic). Este o boal autoimun, ce apare frecvent la femei tinere, caracterizat prin prezena unor auto-anticorpi anti receptor TSH de tip IgG si anti- tireoglobulina; asociaza haplotipul HLA-DR3. Histopatologic se remarc foliculi hiperplazici cu celule cubice nalte, cu citoplasm palid, vacuolar i nuclei veziculoi, cu excrescente papilifere in lumen. Coloidul are un aspect mucat (dantelat) prin proteoliz (vezicule de resorbtie), iar n strom se gsete un infiltrat limfo-plasmocitar nespecific, ce poate lua uneori aspecte nodulare. Tiroidita Hashimoto Tiroidita Hashimoto: Este o boal autoimun, frecvent la femei tinere sau de vrst mijlocie, caracterizat prin:

Imunologic: prezena unor auto-anticorpi anti tireoglobulin i anti-microzomiali (peroxidaze); Limfocitele T citotoxice au activitate crescuta, Limfocitele T supresoare au activitate diminuata. Genetic: asociaza haplotipul HLA-DR5. In ser: T3 si T4 sunt scazuti, iar TSH este crescut.

Histopatologic:

Forma hipertrofica: infiltrat limfo-plasmocitar difuz, cu formare de foliculi limfoizi cu centri germinativi si foliculi tiroidieni izolati, distorsionati cu celule Hurthle (celule degenerate din epiteliul folicular cu multe mitocondrii). Forma atrofica: fibroza extinsa, atrofie glandulara si putin infiltrat limfoplasmocitar. Tiroidita de Quervain

Tiroidita de Quervain : Apare frecvent la femei tinere, cu febra si largirea dureroasa a glandei. Este o tiroidit de etiologie viral (v. urlian, v. rujeolei). Histopatologic:

98

Faza acuta: ruptura foliculilor tiroidieni + microabcese cu polimorfonucleare. Faza cronica: reactie inflamatorie granulomatoasa, cu celule gigante multinucleate, ce inconjoara foliculii restanti.

Tiroidita Riedl Tiroidita Riedel fibroasa (de lemn) : Este o atrofie tiroidiana, cu hipotiroidism, de etiologie necunoscuta. Se caracterizeaz prin nlocuirea esutului folicular, cu fibroz intensa i atrofia foliculilor (struma), ce apar distorsionati (dg. dif. metastaze de carcinom). Asociaz fibroz retroperitoneal i mediastinal.

Adenoame tiroidiene Macroscopic: Incapsulate, bine delimitate, cu arhitectura omogena, extensie prin expansiune (by pushing), gri-cenusii, moi; nodul cald. Microscopic:

Tipul embrionar Tipul fetal celule dispuse in trabecule, cu foliculi abortivi, despartite de o stroma laxa, mixoida Tipul simplu (microfolicular) microacini formati din celule cubice cu nuclei centrali, rotunzi Tipul coloid (macrofolicular) foliculi de marimi variate, cu epiteliu turtit si coloid abundent

Ocazional pot apare focare de hemoragie, fibroza si calcificari; rar zone de necroza cu transformare chistica. Se mai descriu varianta papilara si varianta cu celule Hurthle. Tumori epiteliale

99

Carcinomul papilar (~ 75%) este caracterizat prin: nuclei Orphan Annie eyes, corpi psamomatosi (concretiuni laminare proteo-calcare), incluzii intranucleare eozinofile (invaginatii citoplasmatice), papile cu celule cubo-cilindrice; invazia are loc prin intermediul vaselor limfatice in ggl. laterocervicali. I se descriu 3 variante histopatologice:

Forma incapsulata (prognosticul cel mai favorabil) Forma foliculara Forma cu celule inalte (prognosticul cel mai defavorabil)

Carcinomul folicular arhitectura microfoliculara, uneori incapsulata; poate avea celule poligonale sau Hurthle-like cu dispozitie in trabecule sau plaje solide, cu foliculi abortivi; Invazia capsulara si vasculara sunt singurele elemente care il diferentiaza de adenom. Da metastaze pe cale vasculara in oase, plaman si ficat. Carcinomul anaplazic poate fi:

Cu celule fusiforme (dg. dif. cu un sarcom) Cu celule gigante multinucleate (cel mai agresiv) Cu celule mici (dg. dif. cu limfom malign non-Hodgkinian sau metastaze de carcinom pulmonar cu celule mici) Tumori medulare

Punct de plecare in celulele interfoliculare C (secretoare de calcitonina). Histopatologic: cuiburi de celule rotund-poligonale cu pattern organoid, incluse intr-o stroma amiloida. Poate apare in asociere cu neoplazie endocrina multipla tip II. Imunohistochimic: calcitonina, chromogranina, S-100. Mai secreta nespecific: somatostatina, ACTH, CEA (antigen carcinoembrionar), enolaza neuronala specifica (NSE), serotonina. Macroscopic 2 pattern-uri:

Implicarea unui lob de catre un nodul (forma sporadica) Implicarea ambilor lobi, de catre mai multi noduli (forma familiala)

100

Microscopic se mai descriu variante cu celule carcinoid-like, ce contin granule neurosecretorii, cu miez dens si membrana vizibile la TEM; uneori celulele tumorale se pot dispune in trabecule.

Suprarenalele
Insuficienta corticosuprarenalei Insuficienta corticosuprarenaliana poate fi acut sau cronic. Cea acut apare n sindromul Waterhouse-Friederichsen care reprezint necroza hemoragic bilateral cortico-suprarenalian n cadrul septicemiei cu meningococ, asociat cu peteii cutanate ntinse. Cea cronic apare n tuberculoza, boala Addison, sau boli autoimune (sindromul Schmidt)

Corticosuprarenala: tumori Sunt reprezentate de hiperplazia cortico-suprarenalian (nodular sau difuz), adenomul cortico-suprarenalian (cu celule eozinofile, poligonale, dispuse n plaje) sau carcinomul cortico-suprarenalian. O variant de carcinom cortico-suprarenalian este oncocitomul adrenocortical (tumor cu celule poligonale mari cu citoplasma fin granular i nuclei veziculoi, pozitiv imunohistochimic la anticorpi anti-mitocondriali). Funcie de originea lor celular aceste proliferri pot produce :

sindromul Conn : hiperaldosteronismul primar, prin afectarea celulelor zonei glomerulare, cu creterea secreiei de aldosteron i hipertensiune arteriala. sindromul Cushing : hipercorticismul, prin afectarea celulelor zonei fasciculate i creterea nivelului glucocorticoizilor (bolnavi hiperponderali, cu facies n lun plin i vergeturi cutanate) sindromul adreno-genital, prin afectarea celulelor zonei reticulate, cu creterea nivelului sexosteroizilor Medulosuprarenala: tumori

Feocromocitomul este o tumor malign secretant de catecolamine (adrenalin i noradrenalin), caracterizat prin prezena unor celule mari, cu nucleu rotund, central, i citoplasm fin granular, cu dispoziie n cuiburi (Zellballen), nconjurate de septuri conjunctive bogate n vase sangvine mici. Pot fi prezenti corpi hialini globulari. Poate fi :

Simplu - cu 3 forme : alveolar, trabecular sau solid Compus : cu component de ganglioneurom sau neuroblastom

101

Clinico-biologic, feocromocitomul se caracterizeaz prin crize de hipertensiune arteriala (nsoite de tahicardie, transpiraii, tremor, agitaie psihomotorie) i creterea nivelului de acid vanil mandelic si homovanilic (produsi de degradare ai catecolaminelor) n urin. Neuroblastomul este o tumor embrionar compus din plaje solide de neuroblaste (celule mici, rotunde i albastre) cu dispoziie n rozete perifibrilare, de tip Homer -Wright. Imunohistochimic, este pozitiv la NSE (enolaza neuron specific) i NFT (neurofilamente totale). Ganglioneuroblastomul este compus din neuroblaste, celule ganglionare i fibre neurale (neuropili). Ganglioneuromul este alctuit din celule ganglionare, esut nervos mielinizat, esut conjunctiv i neurofibroblaste. Neuroblastomul Este o tumor embrionar cu celule mici, rotunde i albastre, ce apare la copii mai mici de 4 ani cu localizare n lanul ganglionar simpatic paravertebral i suprarenal (70%). ganglioneurom. ganglioneuroblastom Tumora poate avea o regresie spontan (60% din cazuri) prin difereniere : neuroblastom Histopatologic se constat celule mici, rotunde, albastre n plaje, cu un pattern vag lobular sau n cuiburi incluse ntr-un matrix neurofibrilar (procese neuritice); uneori pot apare rozete perifibrilare (Homer-Wright) sau un pattern marcat lobular (aspect organoid - prognostic favorabil). Imunohistochimic poate fi (+) la NSE(enolaza neuron specifica), S-100 (+), nbl (+) Molecular apar amplificarea genei n-myc i corpusculi double minute.

Patologia SNC si SNP

Modificari in afectiunile cerebreal
Leziuni neuronale : balonizarea citoplasmei i cromatoliza (pierderea bazofiliei dat de corpii Nissl) Degenerescena wallerian : prin transecia axonal, apare degenerescena segmentului distal al axonului Glioza reactiva: creterea numrului de astrocite, nsoite de modificri reactive ale astrocitelor, cu formarea unei cicatrici gliale (ex.: n insuficiena hepatic cu encefalopatie portal apar celulele Alzheimer II astrocite cu nuclei vacuolari, cu

102

glicogen intracitoplasmatic); astrocitele protoplasmatice sufer modificri reactive i se transform n celule gemistocitice (cu citoplasm abundent, eozinofil) Satelitoza (dispunerea nevrogliilor n jurul neuronilor lezai) i neuronofagia (microglii care fagociteaz mielina din zonele de infarct sau abcese i se transform n celule cu citoplasma spumoas (gitter cells)

Tulburari vasculare cerebrale

Accidentul vascular cerebral (AVC) poate fi de tip ischemic (infarct cerebral) sau hemoragic; manifestrile clinice ale ambelor tipuri de AVC sunt reunite sub denumirea clinica de stroke (apoplexie). Hemoragia extradural apare prin prin ruptura arterei meningee medii, ramur din artera maxilar, ramura din artera carotida externa Hemoragia subdural apare frecvent prin ruperea venelor subarahnoidiene i formarea unui hematom subdural AVC Ischemic 6-9 AVC Ischemic AVC ischemic determin necroz de lichefacie i ramolisment cerebral cu apariia unor caviti chistice. Cauzele cele mai frecvente sunt 2 :

tromboza pe o plac de aterom fisurat din teritoriul vertebro-bazilar sau carotidian embolie prin fragmentarea unui tromb mural, dup un infarct miocardic al ventriculului stng, a unui tromb atrial prin fibrilaie, sau a unor vegetaii trombotice aortice sau mitrale

Ateroscleroza progresiv aprut pe vasele mici duce la microinfarcte insidioase i apariia demenei multi-infarct. Obstructia vaselor mari infarct cerebral regional:

Embolia aa. cerebrale anterioara si medie Tromboza in sistemul vertebro-bazilar sau carotidian (la bifurcatia a. carotide comune)

Arterioloscleroza hialina a vaselor mici microinfarcte lacunare in nucleii bazali, punte, talamus, capsula alba interna Apare in hipertensiune arteriala si diabet zaharat si se manifesta clinic prin: monopareze, pseudo-parkinsonism, dementa 103

Cei cu hipertensiune arteriala fac micro-anevrisme (Charcot-Bouchard) pe vasele mici predispuse la rupturi, iar indivizii mai in varsta de 70 ani au depuneri de A- amiloid in peretii vaselor, asemanator cu boala Alzheimer Ischemia globala necroza laminara corticala Apare in soc, hipoglicemie, intoxicatia cu monoxid de carbon, iar pacientii sunt intr-o stare vegetativa Morfologic se constata o banda de tesut glial galbui pe convexitatea creierului, care apare turtit Tromboza sinusului cavernos infarcte venoase In infarctul cerebral se descriu 3 zone :

zona de necroz de lichefacie zona cu macrofage spumoase, care au fagocitat mielina = gitter cells zona de glioz (proliferare astrocitar reactiv, echivalent esutului de granulaie) AVC Hemoragic

AVC hemoragic poate fi de 4 tipuri : Intraparenchimatos frecvent n nucleii bazali, punte i cerebel, n hipertensiune arteriala, datorit unor vase cu perei subiri, colagenizai, predispuse la rupturi Subarahnoidian apare prin ruptura unor anevrisme berry (mur) sau a unor malformaii arterio-venoase, frecvent n poligonul lui Willis Subdural prin rupere venoas, frecvent la btrni, prin traumatisme sau hipertensiune arteriala Extradural prin ruptura arterei meningee medii, exclusiv traumatic (fracturi de baz de craniu) Hematoamele cerebrale, edemul cerebral si procesele expansive intracerebrale pot determina 4 tipuri de hernii: 1) Hernie subfalciala a girusului cyngulat 2) Hernie transtentoriala a girusului parahipo-campic 3) Hernia amigdalei cerebeloase prin foramen magnum (atentie la punctia lombara !) 4) Hernia diencefalului

104

Sindromul de hipertensiune intracraniana = cefalee + voma + edem papilar

Infectii si inflamatii
Meningita Meningitele virale sunt frecvente cu enterovirusuri, tranzitorii i nefatale. Cele bacteriene sunt frecvente cu meningococ si Haemophilus Influenzae (la copil), cu meningococ si pneumococ tip 3 (la adulti), cu pneumococ tip 3 si Lysteria monocytogenes (la varstnici). Meningitele fungice sunt cu criptococ i apar n SIDA. Consecintele meningitei bacteriene:

tromboza sinusurilor cavernoase hidrocefalie aparitia unui abces cerebral cronicizare cu fibroza meningeala difuza

Histopatologic, meningita bacteriana se caracterizeaz printr-un exsudat purulent cu polimorfonucleare in spatiul subarahnoidian. Leptomeningita definete inflamaia spaiului subarahnoidian la nivelul convexitii calotei craniene in infectia cu meningococ, sau la nivelul bazei creierulul in infectia cu Haemophilus sau tuberculoza. Poate fi bacterian, caracterizat printr-un infiltrat purulent cu polimorfonucleare, viral (caracterizat printr-un infiltrat limfo-plasmocitar) sau granulomatoas n tuberculoza. In leptomeningita viral, lichidul cefalorahidian conine numeroase limfocite, glucoza este normal, iar reacia Pandy este pozitiv; n leptomeningita tuberculoasa, lichidul cefalorahidian conine numeroase limfocite, glucoza este sczut, iar reacia Pandy este pozitiv. In leptomeningita bacteriana lichidul cefalorahidian are numeroase polimorfonucleare si glucoza scazuta. Encefalite Encefalitele virale au 3 caractere histologice, indiferent de virus:

satelitoz cu neuronofagia neuronilor distrui infiltrate limfocitare perivasculare n manoane glioza cerebral

Arbovirusurile produc acumularea limfocitelor perivascular n spaiile Virchow-Robin (n encefalite), asociat cu degenerare neuronal. Virusul Herpes Simplex 1 (ce produce cea mai frecvent form de encefalit), determin necroz extins a lobului temporal, microhemoragii, infiltrate limfocitare i 105

produce un efect citopatic incluzionar nuclear, producnd nuclei ground-glass (sticl mat), sub forma corpilor Cowdry A. Virusul Herpes Zoster produce zona zoster prin cantonarea la nivelul celulelor ganglionare din radacinile nn. spinali si vasculita cerebrala Virusul rabic produce meningoencefalita fatala, prin diseminarea de-a lungul nervilor periferici (neuroni cu corpii Babes Negri intracitoplasmatici) Rujeola produce panencefalita sclerozant subacut, iar virusul vJC papova produce leukencefalopatia progresiv multifocal la imunosupresati, forme rare de encefalit. In infecia cu HIV, apar caracteristic celule gigante multinucleate perivascular. Citomegalovirusul determina encefalita cu microcefalie si calcificari cerebrale la fat in utero Abcese cerebrale Encefalitele bacteriene pot produce abcese cerebrale. Abcesele pot apare prin contiguitate (de la o meningit, de la o otit medie purulent) sau prin diseminare sangvin de la un focar septic, cel mai frecvent din plmn. Histopatologic se caracterizeaz printr-o cavitate plin cu puroi, delimitat de un perete fibros, cu reacie astrocitar n jur. La imunosupresai apar abcese fungice cu Aspergillus, Criptococus, Zygomices sau cu Toxoplasma. Otitele medii purulente abcese temporale Infectiile sinusurilor nazale abcese frontale Infectiile tuberculoase pulmonare abcese cerebeloase Septicemiile abcese parietale Encefalopatia spongiforma Encefalopatia spongiform este o boal dat de infecia cu prioni, se caracterizeaz histopatologic prin prezena unor microchiste numeroase n substana cerebral sub form de bule (bubbles), iar clinic se manifest prin demen.

106

Prionii sunt proteine infecioase, aprui prin modificarea unei proteine numit PrP, care este asociat membranei celulare i care-i schimb configuraia tridimensional, devenind rezistent la degradare i cu potenial infecios. Encefalopatia spongiform cuprinde 3 entiti :

boala Creutzfeld-Jacob boala Kuru boala Gerstmann-Straussler.

Boli demielinizante
Scleroza multipl (n plci) este produs de o infecie viral cu virusuri neurotropi, ce declaneaz o reacie autoimun mpotriva neuronilor afectai, frecvent la femei (20-40 ani), caracterizata prin demielinizare focala in pedunculii cerebelosi si periventricular. Asociaza HLA-DR2, iar celulele microgliale au supraexprimat complexul major de histocompatibilitate II (MHC II); infiltratul contine numeroase celule CD4+ si limfocite B Histopatologic, iniial apare un infiltrat limfo-plasmocitar i macrofagic, in mansoane perivascular, cu demielinizare focal (n plci), periventricular, tipic. In final, demielinizarea este ntins, cu conservare axonal, fr infiltrat limfocitar. Boala Krabbe (leukodistrofia globoid) se caracterizeaz prin acumularea n jurul vaselor sangvine a unor macrofage globoide cu citoplasma ncrcat cu galactocerebrozide.

Boli neurodegenerative
Scleroza laterala amiotrofica Scleroza laterala amiotrofica la adulti, se cararcterizeaza prin paralizie progresiva cu insuficienta respiratorie si deces; histopatologic se constata: pierderea neuronilor motori corticali si spinali + glioza reactiva + corpi incluzionari ce contin ubiquitina Boala Huntington Boala Huntington autosomal dominanta, caracterizata clinic prin coree si dementa, morfologic prin atrofia nucleului caudat si a putamenului, iar molecular prin expansiunea unor secvente trinucleotidice repetitive (Citozina-Adenina-Guanina) ce codifica huntingtina Boala Alzheimer

107

Boala Alzheimer se manifest clinic prin sindromul afazo-agnozo-apraxic (deteriorare cognitiv i de integrare a informaiilor, pn la demen), iar macroscopic apare atrofia lobilor temporali (girusul parahipocampic) i frontali. Microscopic, caracteristic sunt plcile senile i ghemurile neurofibrilare neuronale. Placa senil este format la periferie din neurofibrile dispuse n grmezi de ace, iar n centru se gsete o matrice amiloid, ce conine o protein numit beta-amiloid peptidul. Ghemurile neurofibrilare (neurofibrilary tangles) sunt formate din neurofilamente rsucite, n ghem, ce conin proteina tau asociat microtubulilor, n neuroni. Se mai descriu: atrofie neuronal, glioz, amiloid perivascular (tipic), distrofie granulovacuolar neuronal i incluzii eozinofilice sticloase n citoplasma neuronilor piramidali din hipocamp (corpii Hirano). Cile amiloidogene n boala Alzheimer sunt 2 i sunt nfiate n schema de mai jos :

beta-secretaze A beta 42 (ABP = amiloid beta peptidul) n placa senil gamma-secretaze (preseniline) clivaj poziia 40 APP clivaj poziia 42 APP A beta 42

APP=amyloid precursor protein Boala Parkinson Boala Parkinson se caracterizeaz prin apariia unui sindrom extrapiramidal, datorit lipsei dopaminei la nivelul sistemului nervos central. Clinic bolnavul prezint un tremor involuntar, n repaus, repetitiv (pare mereu c numr bani), are un facies imobil (ca de cear) i are tendina de accelerare la deplasare (fuge dup centrul de greutate). Histopatologic se caracterizeaz prin pierderea neuronilor din substana neagr i din locus coeruleus (din mezencefal), cu lipsa pigmentului i apariia corpilor Lewy (caracteristic). Corpii Lewy sunt incluzii rotunde, eozinofile, citoplasmatice ce conin proteina alfasynucleina si NFT (neurofilamente totale).

Tumori cerebrale
Caractere generale

108

Structuri primare : Rozetele sunt formate din celule ce delimiteaz un lumen i pot fi de 3 tipuri :

tip Flexner Wintersteiner (propriu-zise), n retinoblastoame tip ependimal tip tubulo-canalicular (cu celule cilindrice)

Pseudo-rozete sunt formate din celule ce nu delimiteaz lumene, dar sunt agregate n jurul unor structuri, i sunt de 3 tipuri:

tip Homer-Wright (perifibrilare), n neuroblastoame i meduloblastoame perivasculare, n ependimoame perinecrotice, n glioblastoamele multiforme

Structuri n palisad apar n meduloblastom i schwannom Structuri secundare :

Satelitoz i neuronofagie Infiltrat leucocitar perivascular

Structuri teriare :

Proliferare mezenchimo-vascular Organizare glial (glioz) = distrofia nevroglic a lui Seitelberger (proliferare hiperplazic astrocitar reactiv)

Clasificare Tumori neuroectodermale :

astrocitom : protoplasmatic, fibrilar, gemistocitic, pilocitic ependimom : celular, mixo-papilar, cu celule clare oligodendrogliom tumori de plex coroid (papiloame / carcinoame) tumori embrionare : meduloblastomul, meduloepiteliom, ependimoblastom, neuroblastom glioblastoame multiforme pot proveni din astrocit, oligodendroglie, celule ependimare i pot fi gigantocelulare sau gliosarcoame

Tumori meningo-vasculare :

109

meningiom : meningotelial, fibromatos, angiomatos sarcom meningeal hemangioblastom

Tumori de nervi periferici :

schwannom : celular, plexiform, melanocitic neurofibrom : circumscris, plexiform neurofibrosarcomul : tumora malign de teac de nerv periferic

Astrocitoamele sunt caracterizate prin proliferarea astrocitelor de tip proto-plasmatic sau fibrilar, n formele bine difereniate (grad 1) sau a unor celule pleomorfe, nedifereniate n formele slab difereniate (grad 4) cum este glioblastomul multiform. Imunohistochimic sunt pozitive la proteina acida fibrilara gliala (GFAP). Astrocitomul pilocitic frecvent la copii si adolescenti, in cerebel, cu prognostic excelent; se prezinta macroscopic, ca o cavitate chistica, cu un nodul in perete, iar microscopic se caracterizeaza prin celule bipolare + fibre Rosenthal (contin proteine de soc termic) + microchiste Glioblastomul multiform se caracterizeaz prin proliferarea unor celule pleomorfe, aezate n rozete perinecrotice (caracteristic) sau n plaje, nsoit de o proliferare endotelial vascular tipic, cu necroze i hemoragii. Din punct de vedere clinico-biologic, glioblastomul se imparte: Glioblastomul primar model de crestere rapida, la varstnici, aparut de novo asociaza amplificarea receptorului factorului de crestere epidermal si mutatii ale mdm2 si PTEN. Glioblastomul secundar model de crestere lenta, la tineri, pe leziuni preexistente asociaza mutatii ale p53 si ale receptorului factorului de crestere derivat din trombocite (fractiunea alfa)

Grad OMS I II III IV

Denumire OMS Astrocitom fibrilar Astrocitom difuz Astrocitom anaplazic Glioblastom multiform

Denumirea St. Anne-Mayo

Criterii histologice

Astrocitom grad 1 Astrocite fibrilare Astrocitom grad 2 Atipii nucleare Astrocitom grad 3 Atipii nucleare + mitoze atipice Astrocitom grad 4 Atipii nucleare + mitoze atipice + proliferare vasculara / necroze (rozete perinecrotice)

110

Oligodendrogliomul prezint proliferarea unor celule cu aspect de ou prjit sau ouochiuri (fried-egg apearence), dispuse n plaje. Ependimomul se caracterizeaz prin celule cilindrice aezate n pseudo-rozete perivasculare. Meduloblastomul este o tumor cerebeloas, la copil, cu malignitate crescut, caracterizat prin proliferarea unor celule mici, cu nuclei rotunzi-ovalari, dispuse n plaje, cu rozete perifibrilare tip Homer-Wright. Hemangioblastomul este o tumor vascular benign, cerebeloas, cu numeroase vase sangvine, cu perei subiri, nconjurate de celule clare; se asociaza cu sindromul von Hippel-Lindau (ce mai cuprinde malformatii urogenitale si oculare). In creier mai pot apare limfoame maligne non-Hodgkin cu celule B, la cei cu SIDA, sau metastaze din cancere pulmonare sau mamare sau melanoame. Meningioame Au localizare frecventa de-a lungul falx cerebri, pe convexitatea craniana sau aripile sfenoidului, la adulti Deriva din celulele meningoteliale ale arahnoidei si au un aspect nodular, cenusiu, bine delimitat, moale - cauciucat sau dur - fibros, uneori pedunculate Imunohistochimic: antigen al membranei epiteliale, vimentina, PgR (receptor pentru progesteron) factor de prognostic Histopatologic (OMS):

Meningiomul benign / low grade (grad I OMS)

Tipul sincitial (meningotelial) celule dispuse in vartejuri compacte Tipul fibroblastic celule fusiforme dispuse in fascicule + benzi de colagen Tipul intermediar (tranzitional) intre cele 2 tipuri de mai sus Tipul psamomatos (corpi psamomatosi concretiuni laminare proteo-calcare) Tipul secretor cu incluzii eozinofile intracitoplasmatice PAS (+); Imunohistochimic exprima KL1(pancitokeratina) si CEA (antigen carcinoembrionar) Tipul microchistic

Menigiomul atipic (grad II OMS)

111

> 4 mitoze atipice / 10 HPF (camp cu obiectiv mare - 40x) Hipercelularitate, raport nucleu:citoplasma 1, nucleol proeminent, necroza Cuprinde tipurile cu celule clare si chordoid

Meningiomul anaplazic (grad III OMS)

> 20 mitoze atipice / 10 HPF Cuprinde tipurile papilar si rhabdoid Facomatoze Neurofibromatoza von Recklinghausen autosomal dominanta, caracterizata prin neurofibroame multiple subcutanate + pete caf au lait (tipul 1) si neurinoame acustice bilaterale + tumori cerebrale (meningioame, glioame) in tipul 2

Neurofibromatoza tip 1 apare prin mutatii ale genei ce codifica neurofibromina, ce inactiveaza proteina genei ras Neurofibromatoza tip 2 apare prin mutatii ale genei ce codifica schwannomina (merlina) o gena supresoare tumorala

Scleroza tuberoasa autosomal dominanta, caracterizata prin hamartoame cerebrale (noduli ce se dezvolta pe crestele girusurilor, compusi histologic din neuroni si astrocite cu proliferare anarhica) + angiomiolipoame renale; clinic se manifesta prin crize de epilepsie, iar molecular apare mutatia genei ce codifica tuberina si hamartina, ce formeaza un complex, implicat in activarea proteinei GAP-3. Sindromul von Hippel-Lindau - hemangioblastoame cerebeloase + carcinom renal cu celule clare + feocromocitom Asociaza chiste renale si secretie de eritropoietina cu policitemie Molecular apare mutatia genei VHL care codifica ubiquitina

Tumori de nervi periferici

Cuprind:

schwannomul : celular, plexiform, melanocitic neurofibromul : circumscris, plexiform neurofibrosarcom : tumora malign de teac de nerv periferic

112

Schwannomul (neurilemom) este compus din celule fusiforme cu nuclei aezai n palisad (ca scndurile ntr-un gard) (tipul Antoni A), sau cu dispoziie neregulat, pe un fond lax, vacuolar, prin degenerescena tumorii (tipul Antoni B), formnd structuri organoide numite corpi Verocay; pot exista vase hialinizate (tipic). Cnd apare pe traseul perechii a VIII-a de nervi cranieni se numete neurinom de nerv acustic. Neurofibromul este o tumor benign de nervi periferici, cu celule fusiforme, cu aspect n virgul, proliferate pe un fond mixoid (matrice cu mucopolizaharide).

Patologia sistemului limfatic

Hiperplazii reactive histiocitare
Histiocitoze sinusale Histiocitoza sinusal benign se caracterizeaz prin prezena n sinusuri a unor macrofage cu citoplasm eozinofil, cu nucleu veziculos central. Ca exemple se pot da :

macrofage ncrcate cu crbune n ganglionii mediastinali macrofage cu hematii n anemiile hemolitice autoimune macrofage reactive la infecii, neoplasme

Histiocitoza sinusal cu limfadenopatie masiv (boala Rosai-Dorfman) se caracterizeaz prin prezena unor macrofage ce au fagocitat limfocite intracitoplasmatic, n sinusurile medulare (tipic), plasmocitoz intersinusoidal i fibroz capsular Limfadenopatia dermatopatica Limfadenopatia dermatopatic (reticuloza lipo-melanic) prezint macrofage cu lipide i melanin n citoplasm, sinusal i paracortical. Apare in psoriazis si la debutul Mycosis Fungoides. Histiocitoza X Histiocitoza X (cu celule Langerhans) se prezint sub forma a 3 sindroame :

sindromul Letterer-Siwe, ce apare la copii sub varsta de 2 ani, cu evoluie fulminant diseminat n piele i viscere; sindromul Hand-Schuller-Christian, ce apare la copii ntre 2-5 ani, caracterizat prin triada : diabet insipid + exoftalmie + liz osoas granulomul eozinofil, apare dup vrsta de 5 ani, pn la aduli de 30 de ani, este autolimitat, afectnd n principal oasele i nsoindu-se de o eozinofilie intens

Caracteristic pentru histiocitoza X, indiferent de sindrom este celula Langerhans : o celul mare, cu citoplasm eozinofil, cu nucleu faldurat, cu incizuri, ce prezint granule

113

Birbeck intra-citoplasmatic (structuri pentalaminare cu aspect n rachet de tenis) vizibile electrono-microscopic i pozitiv imuno-histochimic la S-100 i CD1a.

Hiperplazii reactive limfocitare

Hiperplazii foliculare(celule B) Nespecifice, n boli infecioase, n boli autoimune (ex.: poliartrita reumatoid) sau SIDA Boala Castleman (hiperplazia angiofolicular) : Tipul hialin vascular (~ 90%) se caracterizeaz prin :

mase mediastinale mari, frecvent la brbai tineri structuri foliculare mici, cu vase hialinizate dispuse radiar limfocite mici dispuse concentric n jurul structurilor foliculare (bulb de ceap) proliferare capilar extensiv interfolicular

Tipul plasmocitar (10%) se caracterizeaz prin :

foliculi hiperplazici cu puine vase radiare plasmocitoz interfolicular vascularizaie proeminent

Boala Castleman poate fi localizat sau multicentric; din forma multicentric se pot dezvolta sarcoame Kaposi sau limfoame maligne non-Hodgkin imunoblastice

Hiperplazii interfoliculare Nespecifice aspect histologic de sare cu piper De etiologie virala, n infecii cu virusul Epstein-Barr, Herpes, Citomegalovirus Mononucleoza infecioas (produs de virusul Epstein-Barr) se caracterizeaz prin :

hiperplazie imunoblastic sinusal hiperplazie folicular insule de celule epitelioide

Boala Kikuchi (limfadenita necrotizant histiocitar) se caracterizeaz prin prezena unor macrofage cu detritusuri citoplasmatice, cu nuclei curbai i rsucii (aspect in semiluna) si necroze multiple corticale

114

Alte tipuri de hiperplazii interfoliculare pot fi fenitoin induse (printr-o reacie de hipersensibilitate) sau n lupusul eritematos sistemic. Hiperplazii mixte Toxoplasmoza se caracterizeaz prin :

hiperplazie folicular insule de celule epitelioide ce nconjoar foliculi limfatici (leziunea Piringer) limfocitoz B monocitoid perisinusal

Boala ghearelor de pisic are histologic un focar de necroz supurativ central, cu celule epitelioide, cu nuclei n palisad la periferie (abces stelat); diagnostic diferenial cu limfogranulomatoza venerian Nicolas-Favre. Limfadenopatia angio-imunoblastic cu disproteinemie proliferare a venulelor cu endoteliu inalt (HEV) + infiltrat polimorf (imunoblaste, eozinofile, epitelioide, CGM) + centri germinativi arsi (burned germinal centers) Alte afeciuni ganglionare netumorale sunt limfadenitele acute (bacteriene) i cronice (granulomatoase, n tuberculoza, sarcoidoz, boala Crohn) i hiperplaziile reactive la tumori.

Limfomul Hodgkin
Celularitate Celulele implicate n limfomul Hodgkin pot fi : Celule comune n toate tipurile histologice :

celula Reed-Sternberg clasic eozinofile

Celule particulare n diferite subtipuri histologice (sunt variante de celule ReedSternberg) :

celula Hodgkin - n forma cu celularitate mixt celula lacunar - n forma cu scleroz nodular celula pleomorf - n forma cu depleie limfocitar celula pop-corn - n forma cu predominan limfocitar, forma nodular

Celula Reed-Sternberg clasic are talie medie (15 20 nm) este rotund - ovalar, cu citoplasma eozinofil, nucleu bilobat nmugurit (aspect de imagine n oglind), cu nucleol eozinofil, proeminent. Imunohistochimic este pozitiv la CD15 i CD30.

115

Celula Reed-Sternberg pleomorf este o celul mare, cu nucleu bizar, poliploid, lobulat; este relativ caracteristic limfomului Hodgkin, forma cu depleie limfocitar. Celula lacunar este o celul rotund cu nucleu rotund sau lobulat, citoplasma palid i retractat, cu aspect lacunar (artefact de fixare, ce d impresia c celula se afl ntr-un spaiu optic vid); este caracteristic limfomului Hodgkin cu scleroz nodular. Celula Hodgkin este o celul de talie medie, cu un singur nucleu rotund - ovalar cu nucleol proeminent; este relativ caracteristic limfomului Hodgkin cu celularitate mixt, dar poate apare i n celelalte tipuri, cu excepia limfomului Hodgkin cu predominan limfocitar, forma nodular. Celula pop-corn este o celul cu nuclei cu aspect de floricele de porumb, datorit lobulrii nucleare, cu membrana plicaturat, fr nucleoli proemineni; apare n forma cu predominan limfocitar, forma nodular, n care lipsesc eozinofilele. Este CD15 si CD30 (-), dar CD20 (+). Clasificare si stadializare

Clasificarea Rye, 1965 Forma cu predominan limfocitar Forma cu celularitate mixt Forma cu scleroz nodular Forma cu depleie limfocitar

Clasificarea REAL / WHO, 2000 Predominan limfocitar, forma nodular Forma cu bogie limfocitar (difuz sau nodular) Forma cu celularitate mixt Forma cu scleroz nodular Forma cu depleie limfocitar

Clinic, limfomul Hodgkin se stadializeaz dup clasificarea Ann Arbor, 1975 (actualizat) :

Stadiul I - Localizare ntr-un singur grup ganglionar sau un singur organ extralimfatic Stadiul II - Localizare n 2 sau mai multe grupe ganglionare de aceeai parte a diafragmului Stadiul III - Localizare n grupe ganglionare de o parte i de alta a diafragmului, +/- localizare splenic Stadiul IV - Localizare difuz sau diseminat n organe extralimfatice (ficat, mduva osoas)

Fiecare stadiu este submprit n :

116

tipul A - absena simptomelor tipul B - prezena simptomelor : febra ondulant mai mare de 38o C (Pel Epstein), scdere n greutate- mai mult de 10% din greutatea corpului n 6 luni, transpiraii nocturne.

Alte simptome clinice pot fi : limfadenopatie cervical bilateral (gt proconsular) i dureri ganglionare la ingestia de alcool.

Limfom NonHodgkin
Clasificare Cu grad sczut cu celule B Limfocitic Limfo-plasmocitic Plasmocitic Centroblasticcentrocitic Centrocitic Cu grad nalt cu celule B Centroblastic Imunoblastic Limfoblastic Limfom Burkitt Cu celule mari anaplazic Cu grad sczut cu celule T Limfocitic Cu celule mici cerebriforme: Mycosis Fungoides, sindrom Sezary Limfo-epitelioid Lennert Angioimunoblastic De zon T Pleomorf, cu celule mici Cu grad nalt cu celule T Pleomorf Imunoblastic Limfoblastic Anaplazic -

Limfoame cu celule B :

Limfoame cu celule B precursoare Leucemie / limfom limfoblastic cu celule B Limfoame cu celule B periferice Limfom limfocitic, limfom cu limfocite mici Imunocitom / limfom limfoplasmocitic Limfom cu celule de manta Limfom de centru folicular Limfom de zon marginal Leucemia cu celule proase Plasmocitom / mielom Limfom difuz cu celule mari Limfom Burkitt

Limfoame cu celule T :

117

Limfoame cu celule T precursoare Leucemii / limfoame limfoblastice cu celule T Limfoame cu celule T periferice Limfom limfocitic (cu celule mici) LGL (leucemia cu limfocite granulare mari) Mycosis fungoides / sindrom Sezary Limfoame cu celule T periferice, nespecific Limfom angioimunoblastic Limfom angiocentric Limfom de tip intestinal Limfom / leucemie cu celule T ale adultului Limfom cu celule mari anaplazic

Limfocitul B la nivelul centrului germinativ poate suferi urmtoarea transformare: centroblast (Hipermutatie somatica + diviziune) centrocit imunoblast plasmoblast plasmocit productie de anticorpi

Limfom folicular Are urmtoarele caracteristici : Morfologic : mixtur de centroblaste i centrocite Imunologic : Igs, CD19, CD20, CD22, CD79a, bcl-2 Genetic : t (14;18) ~ 75% cu rearanjamente ale bcl-2 Clinic : aduli, evoluie lent (media de supravieuire ~ 7-9 ani) Se descriu ~ 11 variante. Gradarea (OMS): Gradul I : < 5 centroblaste / 10 foliculi Gradul II : 6 15 centroblaste / 10 foliculi Gradul III : > 15 centroblaste / 10 foliculi (subtipul A cu prezenta centrocitelor, subtipul B cu absenta centrocitelor)

118

Limfomul de centru folicular este cel mai frecvent limfom malign non-Hodgkin (LMNH), cu punct de plecare n centrul germinativ i model de cretere folicular, compus din: centroblaste si centrocite (celule de talie mic - comparativ cu hematia, cu nucleu clivat, neregulat) Se poate transforma ocazional n LMNH cu celule mari difuz (centroblastic). Limfom difuz cu celule mari Cuprinde limfomul centroblastic i imunoblastic din clasificarea Kiel i are urmtoarele caractere : Morfologic : celule mari monomorfe, cu nucleoli proemineni i citoplasma bazofil Imunologic : Igs +/-, CD19, CD20, CD22, CD79a Genetic : t(14;18) ~ 30%, rearanjamente ale genei bcl-6 ~ 40% i / sau mutaii ~ 75% Clinic : copii i aduli, evoluie agresiv, dar cu potenial curabil Se descriu 11 variante Centroblastul este o celula de talie mare (de 2-3 ori mai mare decat hematia), cu nucleu veziculos, cu 3-4 nucleoli adiaceni membranei nucleare Imunoblastul este o celul de talie mare (de 2-3 ori mai mare decat hematia), cu nucleu bazofil i un nucleol unic central Limfom cu celule de manta Sinonim cu LMNH centrocitic din clasificarea Kiel Se caracterizeaz histopatologic prin prezena a 2 populaii celulare :

celule dendritice reticulare cu pattern dezordonat, difuz celule centrocyte-like, cu model nodular

Celulele centrocyte-like sunt de talie mic sau medie, cu nuclei neregulai, angulari. Imunohistochimic celulele sunt Igs (+), CD5 (+), ciclina D1 (+), iar molecular apare translocaia t (11;14) cu amplificarea genei bcl-1 i supraexpresia ciclinei D1.

119

Clinic sunt afectai mai des adulii, cu o evoluie moderat agresiv.

Imunocitom Apare la aduli i are o evoluie clinic indolent. Histopatologic se constat o mixtur de limfocite, plasmocite (cu corpi Dutcher) i limfocite plasmocitoide. Corpii Dutcher reprezint incluzii intranucleare de IgM. Imunocitomul este un diagnostic de excludere; forma diseminat a bolii se numete macroglobulinemie Waldenstrom. Imunohistochimic celulele sunt pozitive la : IgMs, Igc, CD19, CD20, CD79a.

Limfom Burkitt Clinic apare la copii, cu localizare n mandibul, asociat cu infecia cu virusul Epstein Barr, cu evoluie agresiv, dar curabil; este endemic n Africa. Histopatologic apare o proliferare de celule de talie medie, cu citoplasma vacuolar i rat mitotic nalt, amestecate cu macrofage cu corpi tingibili (apoptotici), care dau n ansamblu aspectul de cer nstelat. Imunohistochimic, celulele sunt pozitive la IgMs, CD19, CD20, CD79a, CD10, iar indicele Ki-67 > 85% ! Din punct de vedere molecular apare translocaia t(8;14) cu rearanjamente ale genei cmyc.

Leucemii acute
Leucemii acute limfoblastice (LAL) Clinic: sindrom anemic + sindrom infecios + sindrom hemoragipar Morfologic (clasificarea FAB) :

L1 : celule mici, cu nuclei ntunecai, omogeni 120

L2 : celule mari, cu nuclei palizi i nucleol proeminent L3 : celule de talie medie, cu citoplasma vacuolar (Burkitt-like)

Histochimic: PAS (+), Tdt (+) Imunohistochimic : LAL comun (pre-B ~ 60%) : CD10+ (CALLA) LAL B (~ 5%) : CD19, CD20 (L26) LAL T : CD45RO (UCHL1) LAL null = non-B/non-T

Leucemii acute mieloblastice (LAM) Clinic : hepatosplenomegalie + chloroame (noduli verzi subcutanat) + hiperplazie gingival Morfologic (clasificarea FAB):

LAM1 - mieloblastic LAM2 - mieloblasto-promielocitar LAM3 - promielocitar LAM4 - mielocitar LAM5 - monocitar LAM6 - eritroleucemia LAM7 - megakarioblastic

Histochimic: mieloperoxidazo (+), Sudan (+), esteraze (+) LAM3 (particulariti):

morfologic: corpii Auer (bastonae azurofile citoplasmatice) biologice: promielocitul are substane procoagulante ce pot declana coagulare intravasculara diseminata citogenetice: t(15;17), ce determin supraexpresia unui receptor nuclear (RAR), acionat specific de acidul retinoic

Leucemii Cronice

121

Leucemia limfatica cronica (LLC) Leucemia limfatica cronica (LLC) poate fi cu celule B sau cu celule T (CD4/CD8). LLC-B are limfocite mici, mature i umbre nucleare Gumprecht. LLC-T CD4+ prezint celule mici cu nuclei clivai (forma comun) sau polilobai (forma japonez), uneori virus T limfotropic uman-1 (+). LLC-T CD8+ prezint limfocite mari cu citoplasma abundent i granulaii azurofile. Stadializarea Rai (LLC-B) : Std0 - limfocitoza Std1 limfocitoza + adenopatii Std2 limfocitoza + adenopatii + hepatosplenomegalie Std3 limfocitoza + adenopatii + hepatosplenomegalie + anemie Std4 limfocitoza + adenopatii + hepatosplenomegalie + anemie + trombopenie 10% din LLC-B prezint tranformare prolimfocitar, 5% transformare n limfom malign non-Hodgkin difuz cu celule mari B (imunoblastic, centroblastic) = sindrom Richter Celelalte tipuri de LLC sunt :

Leucemia prolimfocitar cronic Leucemia cu tricoleucocite (hairy-cell) Boala lanurilor grele Boala Waldenstrom Mielomul multiplu (plasmocitomul)

Boala Waldenstrom este o macroglobulinemie definit prin prezena de paraprotein monoclonal circulant Ig M i proliferare malign monoclonal de limfocite, ce infiltreaz toate esuturile sub form de limfocite, plasmocite sau limfocite plasmocitoide (este un limfom malign non-Hodgkin tip imunocitom). Leucemia granulocitara cronica (LGC) Etape : faza cronic (3 ani) faza accelerat (2 ani) faza acut (6 luni) = puseu blastic

122

Diagnostic: splenomegalie + leucocitoz (>100.000/mm3) + bazofilie + formula leucocitar deviat pn la mieloblast + FAL zero + Cz Ph1 [t(9;22)] + gena hibrida BCR/ABL i proteina P210 hibrid. Complicaii: hiperuricemia, hiperleucocitoza, infarcte splenice Metaplazia mieloid cu mielofibroz(MMM) Se caracterizeaz prin proliferare global cu pancitoz, hematopoiez extramedular cu metaplazie mieloid n ficat i splin i proliferare reactiv fibroblastic, ce duce la mielofibroz i insuficien medular. Procesul de fibroza este legat de eliberarea din megakariocite a unor factori de cretere: factorul de cretere derivat din megakariocite, factorul de crestere derivat din trombocite (PDGF) i F4t. Diagnosticul pozitiv: splenomegalie + anemie sever cu dacriocite (eritrocite n pictur) + tablou eritro-leucoblastic (eritroblati + formul leucocitar deviat la stnga) + mielofibroz (impregnare argentic / van Gieson) + FAL (fosfataza alcalina leucocitara) normal + absena cromozomului Ph1.

Patologia partilot moi

Tumori benigne
Tumori benigne cu celule conjunctive Fibromul se prezint ca un nodul ncapsulat, bine delimitat, cu consisten variabil (dur, cnd are multe fibre, moale cnd are multe celule). Histologic este format din fibroblati i fibre conjunctive de colagen. Celulele tumorale sunt fusiforme, cu nuclei alungii la capete i ascuii, cu dispoziie n vrtejuri, cuprinse ntr-o strom conjunctiv. Sunt descrise o serie de forme particulare, cum ar fi : elastofibromul (la nivel toracic, ce conine fibre elastice identificabile cu orcein), dermatofibromul (n derm, care este o variant de histiocitom fibros benign) i fibromul cardiac.

Fibromatozele sunt pseudotumori, deoarece sunt determinate de procese reparative; proliferarea conjunctiv este difuz i benign. Pot fi fibromatoze superficiale (tip Dupuytren) sau profunde (tip desmoid), fiecare la rndul lor putnd fi localizate sau generalizate. Cea mai frecventa este fasciita nodulara.

123

Fasciita nodular (fibromatoza pseudosarcomatoas) este o fibromatoz bine vascularizat i cu model de cretere zonal: n centru : o zon lax, mixoid intermediar : o zon bogat celular, cu celule fusiforme dispuse n fascicule (miofibroblaste), uneori cu prezena unor macrofage spumoase periferic : o zon inflamatorie limfo-plasmocitar

Ca localizare poate fi: subcutanata, intramusculara sau perifasciala Alte fibromatoze: Tumora desmoid apare n muchii drepi abdominali i se caracterizeaz printr-o proliferare conjunctiv, fibroas, difuz, benign, cu fibroblati alungii, cu dispoziie paralel. Tumora prezint recidive frecvente i potenial local distructiv. Fibromul naso-faringian este un angiofibrom juvenil, la copii, cu regresie spontan dup vrsta de 20 de ani. Fibromul aponevrotic juvenil calcificant Fibromatoza palmar (Dupuytren), cu retracia aponevrozei palmare la nivelul tendoanelor 4 i 5 (mn n ghear) Fibromatoza penian (Peyronie) Fibromatosis colli (la nivel sternocleidomastoidian) Fibromatoza cicatricial (cheloidul) Fibromatoza de iradiere Tumori fibro-histiocitare Histiocitomul fibros benign (fibroxantomul) este compus din macrofage cu citoplasma spumoas (celule xantomatoase), celule gigante multinucleate, cu nuclei n coroan (celule Touton) i fibroblaste dispuse n benzi sau fascicule scurte, mprtiate printre histiocite, cu aspect n vrtej Xantomul este format din celule mari, spumoase, cu dispoziie n cuiburi, care au n citoplasm esteri de colesterol (celule xantomatoase), ce deriv din histiocite i rare fibroblaste. Se descriu 2 variante : xantogranulomul retroperitoneal i nevoxanto-endoteliomul. Mixomul este o tumor benign, gelatinoas, ncapsulat, albicioas, ce apare frecvent n mandibul, coaps, umr i la nivelul cordului. Este compus din celule stelate, cu prelungiri lungi, mprtiate, nglobate ntr-o substan fundamental lax bogat n proteoglicani. Este considerat un mixosarcom cu grad sczut de malignitate. Tumora Abrikosov (tumora cu celule granulare; ex-mioblastom) este o tumor cu origine incert, derivat fie din histiocite, fie din celule Schwann (ambele sunt S-100 pozitive), ce apare la nivelul limbii. Este alctuit din celule mari, poligonale, turtite, cu citoplasma granular, ce asociaz i hiperplazia mucoasei pavimentoase ce acoper leziunea.

124

Tumora cu celule gigante ale tecilor tendinoase apare la nivelul minii, n degete i este compus din histiocite cu hemosiderin, macrofage spumoase i celule gigante multinucleate.

Tumori maligne
Fibrosarcom Fibrosarcomul este o tumor malign compus din celule fusiforme, cu dispoziie n os de pete (herring bone) sau n fascicule, cu lacune vasculare (spaii vasculare delimitate de celulele fusiforme), uneori cu celularitate bogat, dens, uniform, n formele bine difereniate, alteori cu rat mitotic nalt, mitoze atipice i monstruoziti nucleare i celulare n formele slab difereniate. Diagnosticul diferenial se poate face cu histiocitomul fibros malign i cu fasciita nodular. Prognosticul este cu att mai favorabil, cu ct localizarea este mai distal sau la extremiti i cu ct gradul de difereniere este mai mare. Histiocitom fibros malign Este o tumor cu localizare frecvent retroperitoneal, frecvent la aduli de sex masculin, cu aspect macroscopic de carne de pete fiert, alb-cenuie, cu hemoragii i necroze. Sunt descrise 4 tipuri histopatologice : storiform-pleomorf, tipul mixoid, tipul angiomatoid i tipul inflamator. Cel mai frecvent este tipul storiform-pleomorf cu urmtoarele caractere histologice :

celule fusiforme dispuse n fascicule i vrtejuri scurte intersectate (model storiform = pin-wheel pattern) pleomorfism celular (caracteristic) format din histiocite, miofibroblaste, celule maligne cu nuclei hipercromi, mitoze atipice, celule gigante bizare, uneori multinucleare. Liposarcom (LPS)

Apare la extremiti, mediastinal, retroperitoneal sau n glanda mamar. Sunt descrise histologic cteva tipuri : bine difereniat, pleomorf, mixoid / rotundo-celular i dedifereniat. Forma bine difereniat are potenial local distructiv i poate fi de 3 tipuri : lipoma-like, sclerogen, sau tip inflamator. Tipul pleomorf este compus din lipoblati maligni asemntori cu celulele adipoase embrionare nedifereniate.

125

Tipul dedifereniat poate avea difereniere fibroblastic, rabdomioblastic sau de tip histiocitom fibros malign. Liposarcomul mixoid / rotundo celular reprezint ~ 50% din totalul liposarcoamelor, cu localizare la coaps i regiunea poplitee (~ 75%); macroscopic prezint mase cu aspect gelatinos sau opac. LPS mixoid / LPS rotundo-celular reprezint o entitate anatomo-clinic; scderea gradului de difereniere duce la tranziia : LPS mixoid -> LPS rotundo-celular. Liposarcomul mixoid se caracterizeaz prin arii multinodulare cu celularitate sczut, pe un fond mixoid (matrix ce conine acid hialuronic) i celularitate dens la periferie, reea capilar plexiform cu aspect arborescent sau de piciorul ciorii, uneori lacuri de mucus printre celule ce dau un aspect cribriform (n sit) sau chistic, uneori difereniere tip fibroblast-like. Evoluia n acest tip de LPS este favorabil fa de celelalte tipuri, cu recidive locale i uneori fr metastaze ! Liposarcomul rotundo-celular apare prin scderea gradului de difereniere ce duce la tranziia : LPS mixoid -> LPS rotundo-celular. Exist 2 moduri de tranziie :

abrupt : noduli bine delimitai cu celule mici rotunde i arii mixoide lobulare bine delimitate progresiv : zone de LPS mixoid intercalate cu zone de LPS rotundo-celular

Histopatologic se constat celule mici, rotunde, cu nuclei suprapui, dispuse n agregate (clusters) dense sau cordoane, uneori cu strom hialin. Histochimic reacia Alcian blue poate fi +/- dup digestie cu hialuronidaz n matrixul extracelular. Imunohistochimic se poate constata: vimentina (+), S-100 (+), aP2 = adipocyte lipid binding protein (+) n lipoblaste. Molecular apare translocaia t (12;16) cu formarea proteinei de fuziune CHOP / TLS. Leiomiosarcom Este compus din celule alungite, eozinofile, cu citoplasm fibrilar, dispuse n benzi i fascicule, care uneori se intersecteaz n unghi drept. Se descriu mai multe tipuri histologice : bine difereniat, epitelioid, mixoid, pleomorf sau dedifereniat. D frecvent metastaze sangvine n plmn i ficat; prognosticul este defavorabil cnd diametrul tumorii este mai mare de 6 cm, cnd exist hemoragii i necroze sau mai mult de 5 mitoze / HPF (cmp cu obiectiv mare - 40x). Imunohistochimic este pozitiv la alfa actina muchiului neted i desmin.

126

Rabdomiosarcom (RMS) Se caracterizeaz prin proliferarea unor celule numite rabdomioblati: celule rotund ovalare, cu nucleu alungit, cu citoplasm eozinofil, cu miofibrile (striaii) abundente, alungit, ca o coad = celul mormoloc (tad-pole cell). Se descriu cteva tipuri histologice :

tipul embrionar (sarcom botrioid) alctuit din plaje de celule mici, rotunde, uniforme, cu localizare frecvent n vezica urinar sau vagin; are o evoluie favorabil comparativ cu alte tipuri tipul alveolar cu celule dispuse n cuiburi, separate de septuri conjunctive dense tipul pleomorf, cu celule nedifereniate, cu localizare frecvent la coaps (~ 75%)

Imunohistochimic poate arta pozitivitate pentru actina sarcomeric, desmin i mioglobin (Mb), Myo-D1, miogenin. RMS embrionar reprezint ~ 50% din totalul RMS, frecvent la copii < 10 ani i adolesceni, cu localizare la cap i gt (~ 71%), genitourinar (~ 71%), retroperitoneal (~ 59%). Se descriu 3 tipuri : RMS embrionar clasic (rotundo-celular), RMS embrionar botrioid (sarcomul botrioid), RMS embrionar fusiform. RMS embrionar clasic (rotundo-celular) se caracterizeaz prin arii celulare perivasculare, alternnd cu arii mixoide, ce conin o mixtur de rabdomioblati nedifereniai (ovoizi, mici, hipercromi) i rabdomioblati difereniai (mormoloc). RMS embrionar botrioid (sarcom botrioid) are caracteristic stratul cambial Nicholson = celule tumorale rotunde nedifereniate dispuse n plaje aflate subepitelial i desprite de epiteliu printr-un esut mixoid. RMS embrionar fusiform se caracterizeaz prin prezena unor celule rotunde alternnd cu celule fusiforme cu aspect angular = semnul n zig-zag sau al paiului rupt (broken straw sign). Histochimic celulele sunt PAS (+). Imunohistochimic sunt pozitivi : mioglobina citoplasmatic, nefilamentos, desmina citoplasmic, filamentos (sensibilitate mare), MyoD1 i mio-genina nuclear (specificitate mare). Citogenetic apare trisomia 8 i pierderea heterozigozitatii (LOH) 11p ~ 75% Sarcomul sinovial este o tumor bifazic, cu 2 componente histologice :

componenta epitelial, ce conine celule cubo-cilindrice, cu dispoziie n cordoane sau glande

127

componenta sarcomatoas, ce conine fascicule dense de celule fusiforme, alungite

Reacia histochimic cu albastru de toluidin este pozitiv pentru mastocitele perivasculare, element caracteristic sarcomului sinovial. Imunohistochimic este pozitiv la vimentin i citokeratin, antigen de membrana epiteliala (EMA) i uneori CD99 (MIC-2) n ~ 50% din cazuri Hemangiopericitom Este localizat frecvent la coaps, retroperitoneal, pelvis; se asociaz cu hipoglicemie (prin hiperproducie de factor de crestere insulin-like). Are o cretere lent, nedureroas i afecteaz aduli (vrsta medie ~ 45 ani). Originea sa este n pericite (celule rotund-ovalare perivasculare cu caractere musculare). Histopatologic se constat celule rotund-ovalare sau fusiforme dispuse n jurul unor structuri vasculare de calibru variat, ramificate, anastomozate, ce dau aspectul de coarne de cerb, precum i zone de hialinizare variabile interstiial i perivascular (mai ales la vasele mari). Imunohistochimic se constat CD34 (+), F VIII i CD31 (-), desmina i vimentina (+) inconstant. Molecular apar rearanjamente ale Cz 12q, fr LOH (pierderi ale hetero-zigozitii) sau amplificari genice la CGH (hibridizarea genomic comparativ). Tumori neuroectodermale cu celule mici Sunt reprezentate de:

Sarcomul Ewing (ES) scheletal Sarcomul Ewing extrascheletal : ES tipic , ES atipic , PNET (tumor neuroectodermal primitiv) Tumora Askin: este o tumor cu celule mici rotunde i albastre toraco-pulmonar (histologic similar PNET, dar cu caractere clinico-patologice diferite)

Histochimic se observ reacia PAS (+) intracelular, iar impregnarea argentic Gomori arat o reea fin pericelular. Imunohistochimic se poate constata CD99 / MIC-2 (+), vimentina (+) Citogenetic apare t (11;22).

128

Caracterele histopatologice ale sarcomului Ewing extrascheletal tabel Caractere Forma celulei Nucleul ES Tipic Rotunda ES Atipic Neregulata Cromatina in blocuri, nucleol proeminent Moderat Abstente PNET Neregulata Cromatina in blocuri, nucleol proeminent Putin Prezente (tip HomerWright)

Cromatina fina, nucleol punctiform Glicogenul Abundent Rozete Absente

Neuroblastomul Este o tumor embrionar cu celule mici, rotunde i albastre, ce apare la copii mai mici de 4 ani cu localizare n lanul ganglionar simpatic paravertebral i suprarenal (70%). Tumora poate avea o regresie spontan (60% din cazuri) prin difereniere : neuroblastom / ganglioneuroblastom / ganglioneurom. Histopatologic se constat celule mici, rotunde, albastre n plaje, cu un pattern vag lobular sau n cuiburi incluse ntr-un matrix neurofibrilar (procese neuritice); uneori pot apare rozete perifibrilare (Homer-Wright) sau un pattern marcat lobular (aspect organoid - prognostic favorabil). Imunohistochimic poate fi enolaza neuronala specifica (+), S-100 (+), nbl (+) Molecular apar amplificarea genei n-myc i corpusculi double minute. Cordomul Este o tumor malign, cu punct de plecare n notocord (din care deriv coloana vertebral), cu model de cretere lent i cu localizare sacrococcigian, atlanto-occipital sau supraselar. Histopatologic, caracteristic sunt celulele physalifere celule cu citoplasm vacuolar, bogat n glicogen, cu membran celular distinct, cu aspect de celule vegetale, cu dispoziie n plaje. Imunohistochimic este pozitiv la citokeratin, vimentin, antigen de membrana epiteliala, S-100. Alte sarcoame

129

Sarcomul alveolar de pri moi (cu celule granulare, de natur probabil rabdomioblastic) este compus din celule poligonale, organizate n cuiburi sau alveole, ce dau un aspect organoid; celulele conin incluzii cristaline intracitoplasmatice PAS pozitive. Intre cuiburile de celule se delimiteaz spaii vasculare sinusoidale subiri. Sarcomul epitelioid este compus din celule epitelioide eozinofile maligne, cu aranjament nodular i cu necroz central, la care se adaug abundente fibre colagene hialinizate intercelular. Imunohistochimic sarcomul epitelioid este pozitiv la vimentin, citokeratin i CD34 (~70% din cazuri). Sarcomul cu celule clare al prilor moi (variant de melanom malign dezvoltat n esuturile moi)

Tumora desmoplazica cu celule mici Are localizare abdominal n ~ 94% din cazuri Histopatologic se constat cuiburi de celule mici rotund - ovalare incluse ntr-o strom intens desmoplazic hipervascular; celulele pot fi dispuse n trabecule, tubi, insule cu necroz central sau pot avea caractere rhabdoide. Imunohistochimic tumora prezint markeri epiteliali (citokeratina, antigenul de membrana epiteliala), markeri mezenchimali (vimentina , desmina), markeri neurali (enolaza neuronala specifica).

Patologia aparatului osteo-articular si muscular

Osteomielite
Osteomielita reprezint infecia cavitii medulare a osului i poate fi secundar fracturilor (cel mai frecvent), prin diseminare hematogen, cu Stafilococ auriu sau Salmonella (la cei cu anemie falciform) sau n cadrul unei tuberculoze. Osteomielita acut se caracterizeaz prin formarea unor abcese n cavitatea medular, cu creterea presiunii n cavitatea nchis i apariia unor infarcte osoase i formarea de sechestre (esut osos necrozat detaat n interiorul unei caviti osoase plin cu puroi). In jurul sechestrelor poate apare o reacie granulomatoas de corp strin i evoluia spre o osteomielit cronic. Histopatologic, cavitatea medular este plin cu PMN, macrofage i fibrin, cu erodarea osului, necroza lui i lipsa osteocitelor din lacune (caracteristic).

130

Fracturi
Fracturile pot aparea pe os normal sau patologic (osteoporoz, osteosarcom) i pot fi cu 2 fragmente, cu fragment intermediar (3 fragmente) sau cominutiv (> 3 fragmente). Vindecarea fracturilor se face n mai multe etape:

distrugerea osului normal, hemoragie la locul fracturii, formarea cheagului sangvin, apariia unui esut de granulaie (procalus), ndeprtarea de ctre macrofage a detritusurilor celulare osoase, formarea calusului (osteoid i os ondulat) i remodelarea calusului.

Tumori osoase
Tipul tumorii Osteom Osteom osteoid Osteosarcom Condrom Condrosarcom Vrsta Localizare 40-50 Craniu i fa Diafiza oaselor 10-20 lungi i scurte 10-25 10-40 30-60 Aspect histologic Os lamelar matur Osteoid mrginit de osteoblaste inclus ntro strom fibroas Osteoid + os ondulat inclus ntr-o populaie Metafiza oaselor celular variat : osteoblaste maligne, lungi fibroblaste etc. Cartilaj hialin matur (encondrom / Mini, picioare eccondrom), cu pstrarea lobulaiei Metafiza oaselor Cartilaj imatur, fr pstrarea lobulaiei, cu lungi (schelet celule aezate n diade sau tetrade, cu atipii axial) i mitoze Celule mici, rotunde, nedifereniate, fr Diafiza oaselor strom, ce erodeaz osul; multe capilare, lungi PAS (+), MIC-2 (+) Celule gigante multinucleate, celule Genunchi fusiforme, celule mononucleare Frecvent adenocarcinoame; marea Oriunde majoritate sunt osteolitice, excepie ADK de prostat -> metastaze osteoformatoare !

Sarcom Ewing

5-25

Tumora cu celule 20-40 gigante Metastaze 50-90

Metastazele osoase sunt date mai frecvent de 5 cancere:

Carcinomul mamar Carcinomul pulmonar cu celule mici Carcinomul renal Carcinomul tiroidian Carcinomul de prostata

131

Consecintele MTS:

Dureri osoase Fracturi Inlocuirea M.O. anemie leuko-eritroblastica Hipercalcemie prin distrugere osoasa Compresii pe nervii spinali pareze / paralizii Tumori benigne

Osteomul osteoid apare numai la oasele lungi (diafiz) i uneori n corpii vertebrali, ca o tumor benign cu diametru < 1 cm, dureroas, la tineri < 20 de ani. Radiologic se observ o cavitate central, numit nidus, i un halou clar periferic. Histologic, prezint n centru o matrice osteoid delimitat de osteoblati, iar la periferie o strom fibroas dens (osteo-scleroz) i esut osos compact. Osteoblastomul este un osteom osteoid gigant cu diametrul > 1 cm; apare frecvent n vertebre i nu invadeaz osul. Histologic se constat osteoblati reactivi periferici, cu aspect n lacrim (tear drop cells), ce delimiteaz o matrice osteoid, dnd n ansamblu aspectul de plasa de sirma (chicken-wire pattern). Osteomul este o tumor benign, ce apare la vrst adult (40-50 ani), cu localizare numai la craniu; orice localizare pe oase periferice se numete insul de tip cortical sau enostoz. Histologic se caracterizeaz prin prezena unui os matur lamelar (lamellar bone). Osteocondromul este o exostoz osteo-cartilaginoas, format din trabecule de os matur i cartilaj hialin bogat la periferie (ca o cciul); ntre cele 2 formaiuni histologice exist vase sangvine ce erodeaz cartilajul. Este solitar, apare la tineri < 20 de ani, frecvent la genunchi. Condroblastomul se caracterizeaz prin prezena unor plaje condroide i a unei strome cu 2 populaii celulare : celule mici, curbate, reniforme, cu origine condroblastic i celule gigante multinucleate (osteoclaste). Alte leziuni osoase benigne sunt:

miozita osifiant (cu 2 zone : periferic os compact i esut muscular striat, iar central esut conjunctiv lax i osteoid imatur)

132

fibromul condromixoid - matrice mixoid cu celule stelate i strom cu septuri conjunctive ce conin celule fusiforme i celule gigante; diagnosticul diferenial se poate face cu condrosarcomul mixoid de grad II fibromul osifiant

Marea majoritate a tumorilor se localizeaz n metafiz, sarcomul Ewing apare n diafiz (cavitatea medular), iar epifiza gzduiete 3 tumori :

tumora cu celule gigante condroblastomul osteoblastomul Tumori maligne

Osteosarcomul este o tumor osoas malign primitiv, ce apare frecvent la sexul masculin (~ 10-30 ani), cu localizare metafizar, la nivelul oaselor lungi; respect regula : fuge de cot i se apropie de genunchi. Osteosarcomul secundar apare n boala Paget, post-iradiere (n maxil) sau pe focare de displazie osoas; osteosarcomul din boala Paget este multicentric i apare dup vrsta de 50 de ani. Funcie de localizare poate fi : central, periferic sau juxtacortical (are malignitate joas). Histopatologic se caracterizeaz prin plaje de celule fusiforme (osteoblaste maligne), cu pleomorfism i mitoze atipice, care produc matrice osteoid; se necrozeaz spontan n ~ 2/3 din cazuri i d metastaze pulmonare. In formele bine diferentiate se pot observa osteoblasti maligni in matricea osteoida (normal se gasesc la periferie) Histologic se descriu 4 tipuri :

tipul osteoblastic tipul condroblastic tipul fibroblastic tipul telangiectazic

Imunohistochimic poate fi pozitiv la vimentin, osteonectin, fosfataz alcalin, colagen I. De remarcat c un indice de necroza post-iradiere n osteosarcom > 90%, arat un prognostic relativ favorabil. Condrosarcomul este o tumor cartilaginoas malign, cu localizare metafizar, n axul scheletului (coloan vertebral, pelvis, centur scapular), frecvent > 30 ani. Poate fi central, periferic sau juxtacortical, funcie de localizare, iar histologic se caracterizeaz prin proliferarea unor condrocite mari, binucleate, pleomorfe, aezate cte 2 n lacune (diade) sau cte 4 (tetrade), fr pstrarea structurii lobulare a cartilajului hialin. Se urmresc 3 elemente : densitatea celular, atipiile celulare i mitozele, funcie de care se descrie gradul de malignitate. Histopatologic se descriu cteva tipuri :

133

condrosarcomul bine difereniat (diagnostic diferenial cu condromul dens celular) condrosarcomul cu celule clare (citoplasma cu aspect de sticl sfrmat) condrosarcomul mixoid grad II (diagnostic diferenial cu fibromul condromixoid) condrosarcomul dedifereniat (conine o zon sarcomatoas diferit) condrosarcomul mezenchimatos.

Condrosarcomul dedifereniat are 2 zone : o zon de condrosarcom nedifereniat (highgrade) i o zon cu alt sarcom bine difereniat (low-grade) de tip histiocitom fibros malign sau osteosarcom; ntre cele 2 zone limita este distinct i brusc.

Patologia articulara
Poliartrita reumatoida Poliartrita reumatoid este o boal autoimun, frecvent la femei mature, caracterizat histopatologic la nivelul articulaiilor prin panusul sinovial, iar la nivelul esutului subcutanat prin noduli reumatoizi (frecvent la coate i genunchi). Clinic se caracterizeaz prin dureri articulare la nivelul articulaiilor mici, cu deviere ulnar i subluxaii ale falangelor minilor, afeciunea fiind simetric i prinznd articulaiile mici ale minilor i picioarelor. Biologic, complementul din lichidul sinovial este sczut, cel seric este normal, iar n lichidul sinovial se pot gsi factor reumatoid (IgM anti IgG), ragocite (PMN ce au fagocitat anticorpi), complexe imune. Panusul sinovial reprezint sinoviala hipertrofiat i hiperplaziat, bogat vascularizat (esut de granulaie ce crete aberant), ce formeaz proiecii viloase n cavitatea articular, care se pot fibroza, ducnd la anchiloz; n sinovial mai apar i infiltrate inflamatorii limfo-plasmocitare n agregate. Nodulul reumatoid subcutanat prezint o zon central cu necroz fibrinoid i o zon periferic cu histiocite, limfocite, plasmocite aezate n palisad. In cadrul poliartritei reumatoide se descriu 2 sindroame : sindromul Felty i sindromul Caplan. Sindromul Felty se caracterizeaz prin poliartrit reumatoid, splenomegalie i neutropenie. Sindromul Caplan reprezint o pneumoconioz cu noduli reumatoizi n plmn. Artroza Artroza este o boal degenerativ, caracterizat prin degenerescena cartilajului hialin, cu fragmente cartilaginoase intraarticulare (oareci articulari), chiste osoase subcondrale, 134

apariia osteofitelor i osteoscleroz. Clinic apar nodulii Heberden i Buchard, la nivelul falangelor proximale i distale ale minii i halux valgus la nivelul picioarelor (monturile). Sinovita vilonodulara pigmentara Sinovita vilonodular pigmentar se caracterizeaz prin hiperplazia sinovialei, cu aspect vilos i infiltrate nodulare cu macrofage ncrcate cu hemosiderin, celule spumoase i celule gigante multinucleate.

Afectiuni musculare
Miopatii inflamatorii : Au o serie de caractere comune reprezentate de :

degenerescen vacuolar muscular necroz muscular focal infiltrat inflamator limfo-plasmocitar

Dermatomiozita se caracterizeaz printr-un infiltrat inflamator limfocitar cu celule CD4+, perivascular, fr invazie muscular. Rspunsul imun este de tip umoral, cu anticorpi anti Mi-2, tip IgG. Polimiozita se caracterizeaz printr-un infiltrat cu limfocite CD8+, interstiial, cu invazie muscular. Rspunsul imun este predominant de tip celular, cu anticorpi anti Jo-1 (asociaz i afectarea plmnului) i anticorpi anti SRP (asociaz afectarea cordului).

Miopatii idiopatice (degenerative) : Cu pattern neuropatic apare n denervri i poate avea mai multe tipuri :

atrofie celular singular (ex.: atrofia de inactivitate a fibrelor tip II) atrofie de grup (ex.: scleroza lateral amiotrofic) atrofie fascicular (ex.: boala Werdnig-Hoffmann)

Cu pattern miopatic apare n distrofii sau boli autoimune i se caracterizeaz prin fibroz interstiial, infiltrat inflamator limfocitar i fibre musculare cu forme i mrimi variate. Boala Duchenne (atrofia muscular pseudohipertrofic) este o distrofie muscular xlinkat recesiv, datorat deleiei genei ce codific distrofina.

135

In fazele precoce apare atrofie muscular cu necroz, infiltrat inflamator macrofagic i modificri reactive de tip hipertrofie compensatorie muscular (muchi hipertrofic cu nucleu central). In faza tardiv apare fibroza interstiial i infiltrat cu celule adipoase Alte afectiuni musculare:

Miopatia cu corpi nemalini (filamente asemntoare cu striurile Z) Miopatia tubular (fibre musculare, cu aspect n int) Miopatia mitocondrial (aspect electrono-microscopic de lot de parcare)

136