Antihipertensive II Diuretice

As. Univ. Dr. Ana Segrceanu

Diuretice

Determin creterea eliminrii de ap i electrolii

Funciile homeostatice ale rinichiului

1.

Regleaz volumul sanguin i tensiunea arterial:

1. 2.

prin ajustarea eliminrii urinar a apei si sare prin eliberarea de renin

Sodiu, potasiu, clor prin controlul eliminrilor ionice Calciu (prin sintez de calcitriol forma activ a vitaminei D; reabsorbtia Ca2+ - controlata de PTH) Prin controlul eliminrilor urinare de ioni de hidrogen i bicarbonat

2.

Regleaz concentraiile plasmatice ale ionilor:

1. 2.

3.

Stabilizeaz pH-ul sanguin:

1.

4.

Stimuleaza productia de eritrocite - eritropoietina

180 Litri urin primar / zi => 1,5 litri de urin final Reabsorbie tubular (mecanisme pasive i active) 99% Secreie tubular

Mecanismele de aciune ale diureticelor

Cresterea procesului de formare a urinii poate fi determinata prin 2 mecanisme:

1. fie prin cresterea filtrarii glomerulare (FG)

2. fie prin scaderea reabsorbtiei tubulare (RT).

Cresterea FG

Scaderea reabsorbtiei tubulare

Reabsorbtia tubulara ~99%

Crestere moderata / marcata a diurezei

Crestere usoara a diurezei

Cresterea filtrarii glomerulare

A. prin ingestia unor cantitati crescute de apa care determina o crestere medie a diurezei cu eliminarea de urina apoasa. B. prin administrarea de vasodilatatoare care cresc fluxul sanguin renal.

Cresterea FG este utila in tratamentul:

unor infectii urinare litiazei renale prevenirea precipitarii la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai putin hidrosolubile. De obicei se administreaza apa sau ceaiuri diuretice (care au efect diuretic mai ales prin apa pe care o contin ).

Vasodilatatoarele nu se utilizeaza ca diuretice. Efectul diuretic este asociat efectului vasodilatator.

Scaderea reabsorbtiei tubulare

Efectul diuretic va fi cu atat mai intens cu cat medicamentul actioneaza mai precoce pe traiectul tubului renal.

Tubul contort proximal (TCP)

65-70% Na+

65% K+ 65% Cl 65% ap ~ 100% glucoza filtrat ~ 100% aminoacizi filtrai Reabsorbie izoosmotic a srii i apei Urina ce prsete TCP are aceeai osmolaritate cu urina din capsula Bowman

Ansa Henle poriunea ascendent

25% Na+ (in principal

prin Na+/K+/2Cl- dar si Na+/Cl-) segmentul de dilutie intervine in reabsorbia Ca2+ si Mg2+

Ansa Henle ascendenta portiune terminala si tubul contort distal (TCD)

5 10% Na+ prin

Na+/Cl segment impermeabil pentru apa Ca2+ este reabsorbit prin canale de Ca pe suprafaa luminal i schimbtorul Na+/Ca2+ pe suprafaa bazolateral (aflat sub controlul PTH)

TCD poriune terminal i Tubul colector (TC

2-5% Na+

Celule principale canale de Na+ (ENaC) i K+ ENaC controlate de aldosteron Celule intercalate - secreie de H+ TC locul de aciune al ADH care controleaz densitatea aquaporinelor de la acest nivel. ADH-ul crete densitatea aquaporinelor prin aciune pe receptorii vasopresinei V2.

Scderea reabsorbiei tubulare

Diureticele si echilibrul hidric

1. creterea osmolaritii sngelui iar creterea presiunii osmotice va determina migrarea apei din esuturi cu scderea edemelor fiind indicate n tratamentul edemelor de orice cauz: cardiac, hepatic i renal (nu inflamator!!!).

2. diureticele scad volemia i respectiv TA fiind indicate n tratamentul HTA. Diureticele cu efect rapid i intens se folosesc n tratamentul urgenelor HTA iar pe de alt parte scderea volemiei poate determina hipoTA la pacienii cu TA normala, fiind perceput ca reacie advers.

Diureticele si echilibrul hidric

3. Scderea brusc a volemiei i presiunii hidrostatice

asociat cu creterea osmolaritii sngelui, explic eficacitatea diureticelor cu efect rapid i intens n EPA. 4. Scderea volemiei determin scaderea presarcinii cu uurarea muncii inimii ceea ce justifica utilizarea diureticelor in tratamentul IC. 5. Prin scaderea volemiei apare hemoconcentratie mai ales dupa administrarea de diuretice in doze mari si pe perioade lungi de timp. Hemonconcentratia favorizeaza trombozele vasculare.

Diureticele si echilibrul electrolitic SODIUL

Toate diureticele cresc eliminarea urinar de Na+ (fenomen util la pacientii cu IC i HTA)
pierderi acute sau cronice de Na+ mai ales la pacienii care primesc diuretice cu aciune intens i diet hiposodat.
Pierderea acuta de Na+ se caracterizeaza prin: somnolen, letargie, hipoTA, creterea creatininei i ureei serice, natremie normal Natremia este normala in caz de pierdere acuta de Na+ (hemoconcentratia mascheaza hiponatremia) dar este scazuta in pierderea cronica de Na+. Pierderea cronic de sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu diet restrictiv: somnolen, hipoTA , natremia sczut. TRATAMENTUL: suplimentarea alimentar a NaCl

Diureticele si echilibrul electrolitic POTASIUL

Unele diuretice (de ansa si tiazidice) cresc eliminarea de potasiu => HIPOPOTASEMIE

slabiciune musculara
Parestezii Hiporeflexie Somnolen, Greata foarte important aritmii cardiace si modificari EKG (modificari de segment ST si unda T).

Este mai sever la nceputul tratamentului cu diuretice (n special diuretice de ans) i este agravat de patologii asociate: diaree.
TRATAMENT: suplimente orale de KCl / alimente bogate n K

Diureticele si echilibrul electrolitic POTASIUL

Alte diuretice (antialdosteronice) scad eliminarea de potasiu => HIPERPOTASEMIE

Simptome ~ celor de hipopotasemie

foarte important aritmii cardiace severe pn la FV

TRATAMENT: mult mai dificil de tratat comparativ cu hipopotasemia

administrarea de NaHCO3, glucoza, insulina si gluconat de calciu care stimuleaza patrunderea K+ in celule, Administrarea de kayexalate (rasini de Ca+2 care leaga K+ din intestin si il elimina) hemodializa.

Diureticele si echilibrul electrolitic CLORUL

Urmeaz Na+ i K+ - astfel toate diureticele cresc eliminarea de clor putnd determina hipocloremie

CALCIUL

Diureticele de ans cresc eliminarea de Ca2+ => HIPOCALCEMIE Diureticele tiazidice scad eliminarea de Ca2+ => HIPERCALCEMIE

Diureticele si echilibrul acido-bazic

Modificrile echilibrului acido-bazic depind de tipul de diuretic administrat. Diureticele de ans cresc semnificativ cantitatea de Na+ ce ajunge la nivelul TCD i TC ceea ce activeaz schimburile Na+/H+ (aflate sub controlul aldosteronului) => se reabsoarbe Na+ i crete eliminarea de H+ =>

Acidifierea urinii
Alcaloz sistemic (hipocloremic hipopotasemic)

Inhibitoarele anhidrazei carbonice determin eliminarea de HCO3cu:

Alcalinizarea urinii Acidoz sistemic

Hiperaldosteronismul secundar

Utilizarea cronic a diureticelor de ans i mai puin cele tiazidice determin o autolimitare a efectului diuretic prin fenomenul de hiperaldosteronism secundar (creterea compensatorie a aldosteronului pentru limitarea pierderilor de Na+)

Reducerea reabsorbiei de Na+ i Cl- la nivelul celulelor din TAL (thick ascendent limb) determin o stimulare a COX-2 de la acest nivel cu creterea produciei de prostaglandine. PG activeaz celulele aparatului juxtaglomerular cu creterea produciei de renin => activarea SRAA => creterea aldosteronului => hiperaldosteronism secundar
Din acest motiv se recomand utilizarea diureticelor de ans n asociere cu diuretice antialdosteronice (furosemid + spironolacton = DIUREX) mai ales la pacienii care prezint hiperaldosteronism secundar altor afeciuni (IC, ciroz hepatic) Dac se folosesc doar diuretice de ans administrare discontinu

Clase de diuretice
Clasa Exemplu Loc de aciune

Diuretice de ans Diuretice tiazidice

Diuretice antialdosteronice Inhibitoare ale anhidrazei carbonice Diuretice osmotice

Furosemid

Poriunea ascendent a ansei Henle (TAL thick ascending limb)

Hidroclorotiazida Poriunea terminal a ansei ascendente Henle i TCD Spironolactona Poriunea terminal a TCD i TC TCD i TCP

Acetazolamida

Manitolul

TCP, poriunea descendent a ansei Henle i TC

Diuretice de ans (DA)

furosemid, torsemid, bumetanid, acid etacrinic

Diuretice de ans

FARMACODINAMIE
Inhiba simportul de 4 ioni Na+/K+/Cl- la nivelului portiunii terminale a ansei Henle ascendente (TAL thick ascending limb) determinnd scderea reabsorbiei de Na+, Cl-, K+ si potenialul luminal responsabil de reabsorbia calciului i magneziului cu scderea reabsorbtiei Mg2+ si Ca2+

DA induc sinteza de prostaglandine la nivel renal => vasodilatatie => crestere suplimentara a FG; administrarea de AINS reduc intensitatea efectului diuretic al furosemidului.
Se pare ca DA au efect direct asupra fluxului sanguin n anumite teritorii: furosemidul crete fluxul sanguin renal; furosemidul i acidul etacrinic scad congestia pulmonar nainte de creterea debitului urinar.

Diuretice de ans

FARMACOCINETICA

absorb bine dupa administrare orala Durata efectului: 4-6 ore

creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cleliminati prin urina in decurs de 4 ore

T1/2 depinde de functia renala fiind cuprins intre 0.3 1.5 ore

DA actioneaza la nivelul suprafetei luminale a celulelor tubulare deci

eficacitatea DA se coreleaza cu secretia lor la nivelul TCP

Procesul de secretie tubulara al DA poate fi interferat de AINS care

folosesc acelasi sistem de secretie pentru acizi organici.

Diuretice de ans
Urina Crete eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, Ca2+, Mg2+ i H2O SANGE Hipopotasemie Hipocalcemie Hipomagneziemie Hipovolemia (deshidratare)

pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica hipocloremica pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza hiperuricemie apare prin schimburile Na+/H+ la nivel TCD si cresterea reabsorbtiei acidului uric in TC sub actiunea aldosteronului) TCP datorita hipovolemiei care stimuleaza mecanismele de Urina este hipoton, bogat n transport din TCP / DA intra in sodiu, potasiu, clor i calciu, iar competitie cu acidul uric pentru pH-ul urinar este acid mecanismul de secretie).

Diuretice de ans

INDICAII TERAPEUTICE

EPA edem pulmonar acut Edeme de orice cauz cardiace, renale, hepatice Hiperpotasemie / Hipercalcemie HTA tratamentul urgenelor hipertensive HTA tratamentul cronic al HTAE moderat / sever IRA IRC Cl creatinin > 10 ml/min Insuficiena cardiac (n asociere cu spironolacton) Ciroza hepatic cu ascit (n asociere cu spironolacton) Intoxicaii medicamentoase

Diuretice de ans

Furosemidul efect in 3-5 min admin i.v., 15-30 min admin oral; durata efectului 4-6 ore Acidul etacrinic ~ furosemidul Bumetanidul ~ furosemidul Torsemidul - T1/2=6 ore => efect de durata mai lunga 6-10 ore

Diuretice de ans

REACII ADVERSE

Hipopotasemia Poate agrava intoxicaia digitalic Hipocalcemie / hipomagneziemie Hiperuricemie Ototoxicitate (atenie la asocierea cu aminoglicozide) Reacii alergice Deshidratare cu hipoTA i hiponatremie Hiperaldosteronism secundar

CONTRAINDICAII reactii alergice la alte sulfonamide (antibiotice) IC, IR sau IH severa

Diuretice tiazidice (indapamida, hidroclorotiazida)

Lumen (urin)
Diuretic tiazidic

Peritubular (Snge)

Na+ Na+ ClK+

H2O

Cl-

33

Diuretice tiazidice

FARMACODINAMIE
inhib reabsorbia srii fr ap la nivelul segmentului de diluie al ansei Henle ascendente i TCD prin inhibarea simportului Na+/ Clcrescnd eliminarea de Na+, Cl-, K+, HCO3- si H2O. Cresc reabsorbtia de Ca2+ prin creterea activitatii sistemului de schimb Na+/Ca2+ de pe suprafaa bazolateral a celulelor tubulare determinat de scderea concentraiei intracelulare de Na+ Tiazidele prezint un efect vasodilatator musculotrop care crete eficacitatea acestor medicamente n tratamentul HTA

Diuretice tiazidice (DT)

FARMACOCINETICA
se administreaza oral; diferente mari de liposolubilitate intre diferitele DT Indapamida se elimina in principal pe cale biliara ajung in lumenul tubular prin secretie cu ajutorul sistemului secretor al acizilor organici din TCP, intrand in competitie cu acidul uric si determinand hiperuricemie. Cresc de aproximativ 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cl- eliminati prin urina. Efectul DT scade foarte mult n condiii de insuficien renal, disprnd cnd clearance-ul la creatinina atinge 30 ml/min si putnd chiar agrava insuficiena renal. Efect moderat i instalat lent => nu se utilizeaz n urgene

Diuretice tiazidice
Urina DT cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, H2O; Cresc eliminarea de HCO3- prin actiune pe anhidraza carbonica Scade eliminarea urinara de Ca2+ si acid uric. pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC sub actiunea aldosteronului) la doze mari creste prin inhibare anhidrazei carbonice Urina este hiperosmolar sau cu osmolaritate normal, acid sau alcalin n funcie de doz de DT administrat SANGE Hipopotasemie Hipercalcemie Hipovolemia (deshidratare)

pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica hipocloremica

hiperuricemie intra in competitie cu acidul uric pentru mecanismul de secretie). Hiperglicemie - prin scaderea eliberarii pancreatice de insulina si prin scaderea utilizarii de glucoza in periferie fiind contraindicate la pacientii cu DZ

Diuretice tiazidice

INDICAII TERAPEUTICE

HTA tratamentul de fond (+ efect vasodilatator) efectul se instaleaz lent n 2-4 sptmni produc mult mai rar hipoTA Insuficien cardiac
Nefrolitiaz (calculoza calcica recurenta) Diabetul insipid

Diuretice tiazidice

Hidroclorotiazida, butizida durata medie a efectului (8-12 ore) Ciclotiazida, politiazida durata lunga a efectului ~ 24 ore

Diuretice de tip tiazidic (False tiazide) Clortalidona, clopamida, indapamida durata lunga a efectului > 24 ore

Diuretice tiazidice

REACII ADVERSE

Hipopotasemie Hiperuricemie Hiperglicemie Hiperlipidemie Hipercalcemie Reacii alergice Oboseal, parestezii Hiperaldosteronim secundar mai rar

Diuretice antialdosteronice

Diuretice antialdosteronice
FARMACODINAMIE
Au un efect diuretic slab care se instaleaza lent si persist o perioada lung de timp Scad secretia de K+ si H+ si cresc eliminarea de Na+ si apa. Cresc pH-ul urinar (urin alcalin) i produc acidoza metabolic. Intensitatea efectului este mult mbuntit n prezena unor nivele crescute de aldosteron.

Diuretice antialdosteronice
FARMACOCINETIC
FC SPIRONOLACTONA (cel mai utilizat diuretic din aceasta clasa) este un steroid sintetic ce actioneaza ca antagonist competitiv; este inactivata in ficat; efectul se instaleaza lent in 3-4 zile si dispare la fel de lent. Eplerenona are o mai mare selectivitate pentru receptorii aldosteronului. INDICAII TERAPEUTICE hiperaldosteronismul primar boala Conn hiperaldosteronismul secundar IH, ciroza hepatic, IC, sdr.nefrotic aceleasi indicaii ca i diureticele de ans i tiazidice n asociere cu acestea.

Diuretice antialdosteronice
REACII ADVERSE hiperpotasemia sunt contraindicate la pacientii cu IR cand eliminarea K+ este deja scazuta. Sunt contraindicate n asociere cu IEC/sartani/beta-blocante medicamente care inhib SRAA. acidoza metabolica ginecomastie, impoten, hiperplazia prostatei (feminizare datorita proprietatilor antiandrogenice antagonist si al receptorilor androgenici) doar la spironolactona. La pacientii cu insuficien hepatic se administreaz doze mai mici.

Inhibitoare ale anhidrazei carbonice (Acetazolamida)

FARMACODINAMIE
Acioneaz att la nivelul TCP ct i TCD inhibnd schimburile Na+/H+ cu creterea eliminrii de Na+ si HCO3-. Efectul dispare dup cteva zile deoarece crete reabsorbia Na+ n restul nefronului. Determin creterea eliminrii de HCO3-, Na+, K+ cu alcalinizarea urinii i acidoz metabolic. Datorit pierderilor semnificative de HCO3- apare o reducere a HCO3- n filtratul glomerular ceea ce determin o stimulare a reabsorbiei de Na+ i Cl- (mecanism nc nestabilit) ceea ce reduce eficacitatea acestei clase dup cteva zile de tratament.

Inhibitoare ale anhidrazei carbonice

INDICATII TERAPEUTICE

1. glaucom acut 2. alcalinizarea urinii 3. alcaloza metabolica 4. raul de munte 5. epilepsie micul rau epileptic

REACTII ADVERSE:

1. acidoza metabolica 2. litiaza renala 3. reactii alergice

Diuretice osmotice (Manitol)

Sunt substane care nu traverseaz pereii capilarelor sanguine dar sunt filtrate glomerular i nu se reabsorb tubular. Se elimin cu echivalentul osmotic de apa. Manitolul se administreaz doar p.i.v. n:

glaucomul acut edemul cerebral IRA

Nu se administreaza in IRA severa deoarce nu poate fi eliminat => cresterea volemiei => HTA, EPA, decompensarea unei IC.

Uree, izosorbid

Secvenialitatea evoluiei tratamentului diuretic n funcie de eficacitatea acestuia comport 3 etape (aplicabil de obicei n tratamentul HTA)
se administreaz diuretic tiazidic

se nlocuiete diureticul tiazidic cu un diuretic de ans, de obicei furosemid

se asociaz un diuretic antialdosteronic, de obicei spironolacton, la furosemid. asocierile diureticelor tiazidice cu diuretice antialdosteronice sau cu diuretice de ans sunt puin utilizate n practica terapeutic curent.

Diureticele i HTAE (cronic)

Diuretic tiazidic (efect diuretic i slab vasodilatator) Diuretice de ansa rezervate pentru HTA+IR sau HTA+IC sau HTAE sever care nu mai rspunde la tiazidic Asocierea diureticelor cu diet hiposodat poteneaz efectul diuretic i reduce pierderea de potasiu Aceeai eficacitate clinic (rspuns terapeutic benefic) asemntoare IEC sau blocante de canale de Ca2+ Dac diureticele tiazidice nu sunt eficace n monoterapie => asociere cu IEC Frecvent asociere cu vasodilatatoare directe

Diureticele i HTAE (acut)

Puseul HTA se trateaz cu diuretic de ans administrat i.v. furosemid i.v.

Diureticele i nefrolitiaza

2/3 din pacienii cu nefrolitiaz prezint un deficit de reabsorbie a calciului care determin hipercalciurie i eliminarea calciului sub form de fosfat de calciu sau oxalat de calciu care agreg formnd calculi calcici. Diureticele tiazidice scad eliminarea de calciu prin favorizarea reabsorbtiei Ca2+ n paralel cu diureticele tiazidice trebuie redus aportul de sare deoarece tinde s reduc efectul hipocalciuric al tiazidelor.

Diureticele i hipercalcemia

Hipercalcemia hiperparatiroidism primar sau cancere

(slbiciune muscular, crampe abdominale, constipaie, depresie, poliurie, polidipsie, etc)

Criza hipercalcemic Ca2+ seric > 14 mg/dl

Se rehidrateaz pacientul (soluii saline i.v.) + diuretic de ans (furosemid) Furosemidul va crete eliminarea urinar de calciu cu prevenirea hipervolemiei indus prin soluiile saline i.v. NU diuretice tiazidice

Diureticele i diabetul insipid

Diabetul insipid:

Neurogenic central (deficit de ADH) Nefrogenic secreia de ADH este normal dar celulele TC nu rspund la ADH Administrarea de ADH este eficace doar in DI central Diureticele tiazidice sunt eficace n ambele tipuri de diabet insipid chiar dac pare paradoxal Diureticele vor produce scderea volumului plasmatic => scade RFG cu stimularea reabsorbiei de Na+ i H2O n TCP => scade volumul urinei ce ajunge n TC => scade volumul de urin diluat ce se formeaz prin lipsa ADH sau aciunii ADH la nivelul TC. Eficacitatea lor crete n condiii de diet hiposodat Frecvent utilizate n diabetul insipid nefrogen indus de litiu (antimaniacal)

Diureticele i insuficiena cardiac

IC =>debitul cardiac este sczut => stimularea reteniei hidrosaline (prin stimularea SRAA datorit reducerii presiunii de perfuzie renal) => favorizarea edemelor inclusiv a EPA

Diureticele reduc retenia hidrosalin cu resorbia lichidului interstiial i ameliorarea edemelor

EPA diuretice de ans i.v. De obicei n IC se utilizeaz un diuretic de ans + diuretic antialdosteronic (furosemid + spironolacton = DIUREX) Utilizarea n exces a diureticelor => reducere excesiv a presarcinii cu reducerea suplimentar a DC i agravarea IC

Diureticele i ciroza hepatic (CH)

CH => creterea presiunii portale (fibroza hepatic cu modificri de
arhitectur hepatic i mpiedicarea circulaiei normale a sngelui cu stagnare n venele portale) i reducerea presiunii plasmatice oncotice (deficit de

sintez proteic)

=> ascit

Retenia hidrosalin ce apare n CH:

hipovolemie (prin formarea ascitei) hipoalbuminemie exces de aldosteron prin deficit de metabolizare hepatic reducerea perfuziei renale prin modificri vasculare sistemice

Diuretic de ans + diuretic antialdosteronic (administrate individual nu sunt eficace n CH) Foarte frecvent terapia diuretic n CH => hipopotasemie cu hipovolemie sever i alcaloz metabolic

Diureticele i insuficiena renal (IR)

Cele mai multe afeciuni renale => retenie de sare i ap

Diureticele tiazidice pot fi utilizate pn la Cl al creatininei de 30 ml / min Diureticele de ans Cl creatinin = 10 ml/min
Unele date recente arat c se pot asocia diuretice tiazidice cu cele de ans n IRC sever pentru a reduce doza de diuretic de ans care poate fi foarte mare (500 1000 mg furosemid / zi).