Pojar: suprimarea imunitatii i rspunsuri imunitare

Rezumat Rujeola este o boal viral extrem de contagioas care poate fi prevenit prin vaccinare. Aceast boal este cauza principal a mortalitii infantile la nivel mondial. Decesele cauzate de rujeol se datoreaz n mare msur sensibilitii crescute la infectii secundare bacteriene i virale, atribuite la o stare prelungit de suprimare imunitar Mai multe anomalii ale sistemului imunitar au fost descrise, inclusiv schimbri n funcia i numrul limfocitelor, schimbri n rspunsurile cytokine, efectele imunomodulatoare ale interleukinei-10, jos reglementarea de interleukina-12, deficient de prezentare antigen, i interferon modificat / caile de semnalizare. Desi vaccinul actual este foarte eficient, cunotine de baza moleculara a raspunsului imun la virusul rujeolei ar putea contribui la dezvoltarea unui vaccin rujeolic imunogen mai sigur . Cu toate acestea, sigurana noilor vaccinuri mpotriva rujeolei trebuie s fie atent investigate, c cele dou vaccinuri mpotriva rujeolei au dus la consecine nedorite immunologic: rujeolei atipice n urma administrrii de vaccin rujeolic inactivat cu formol i mortalitate crescuta la fete n urma administrrii titrului mare de rujeola.

1.Introducere Rujeola este o boal viral foarte contagioas caracterizat de o boal prodromal de febr, coriz, tuse, conjunctivit i urmat de apariia unei erupii maculopapulare difuze. In ciuda disponibilitatii de protecie, atenuarea virusului rujeolic prin vaccin, pojarul rmne lider, prevenirea prin vaccinare a fost cauza de mortalitatea multor copii la nivel mondial. Decese cauzate de rujeol se datoreaz n mare msur la o susceptibilitate crescuta la infectii secundare bacteriene si virale. Aceast perioad de susceptibilitate crescuta dureaz timp de cteva sptmni, la luni dup debutul de erupii cutanate, extinzndu-se mult dincolo de rezoluia de boli clinice i eliminarea de virus rujeolic infecioas. Susceptibilitate crescuta la infectii secundare, rujeola este atribuita suprimarea imunitara. n urma observaiilor clinice timpurii c rujeolei ar putea exacerba boala din cauza Mycobacterium tuberculosis, von Pirquet a raportat la nceputul secolului 20 ca de hipersensibilitate de tip intarziat (DTH) rspunsuri la tuberculin au fost suprimate dup rujeola. n anii 1940, clinicienii au investigat utilizarea virusului rujeolic- indus imunosupresiei de a trata boli autoimune, cum ar fi sindromul nefrotic. n plus fa de rspunsurile imunitare deprimat sa reaminteasca antigeni (

cum ar fi tuberculina) studii ulterioare au stabilit ca producerea de anticorpi si raspunsurile celulare imune la antigenele noi sunt depreciate n timpul etapelor de convalescen acut a rujeolei. Cercetri privind rspunsurile imune la virusul rujeolei, efectuate ntr-o varietate de specii de animale (obolan bumbac, rhesus i maimue cynomolgus), precum i n sisteme in vitro, a nceput s caracterizeze mecanismele care stau la baza virusului rujeolic-indus de suprimarea imunitara. Aceste sisteme ofer perspective importante n mai multe ci prin care virusul rujeolei poate modula rspunsurile imune la ali antigeni. Cu toate acestea, mecanismele identificate n aceste sisteme nu poat s fie operative n reeaua complex de oameni immunologic. mecanisme propuse imunosupresiei trebuie s tina cont de faptul c virusul rujeolic este eliminat i un rspuns pe termen lung este imun protector stabilit. Deoarece anomalii imunologice persista mult timp dup clearance-ul virusului rujeolic, i numai un procent mic de celule sanguine periferice sunt infectate, mecanisme de imunosupresie care nu implica direct infecie viral a celulelor limfoide trebuie s fi implicate.

2. Patogeneza Mai multe anomalii ale sistemului imunitar au fost descrise, sugernd c multiple mecanisme sunt probabil responsabile pentru suprimarea sistemului imunitar urmtoarele virusul rujeolei (Schneider-Schaulies, Bieback, Avota, Klagge, si ter Meulen, 2002) (Fig. 1). Rujeola este nsoit de o limfopenie tranzitorie, cu o reducere a numrului de CD4 + i CD8 + Tlimfocitelor (Ryon, Moss, Monze, & Griffin, 2002). Creterea expresie suprafa de Fas (CD95) i anexina V pete pe ambele CD4 + i CD8 + T-limfocitelor n timpul pojarului acute sugereaz c apoptoza limfocitelor neinfectai pot conta pentru unele dintre limfopenie (Ryon et al., 2002) (fig. 2). Cu toate acestea, rata de declin i retur din fondul de limfocite periferice este att de rapid nct redistribuire a limfocitelor n cadrul limfoide tesut este probabil s in seama de o mare parte din periferice limfopenie. Limfopenie, de asemenea, ar putea rezulta din afectarea timusului ieire. Rujeola virus infecteaza celulele epiteliale monocite i n timus, i poate induce apoptoza timocitelor. Cuantificare a T receptorilor celulelor cercuri rearanjare (TRECs) este o msur a timusului de ieire.

Fig. 1. mecanisme poteniale ale imunosupresiei n urma infeciei cu virusul rujeolic. mecanismele multiple sunt probabil responsabile pentru suprimarea imunitara in urma infeciei cu virusul rujeolic. mecanisme poteniale de suprimare a imunitatii includ: (1) apoptoza limfocitelor; (2) rspunsuri afectate limfoproliferative; (3) inducerea de citokine imunomodulatoare, inclusiv interleukina (IL) -10 i IL-4; (4) down-regulation a IL-12 de producie; i (5) diferenierea terminal depreciate antigen i prezentarea de ctre celulele dendritice (DC).

Fig. 2. Efectele intracelular a virusului rujeolic i rujeol virus proteine. Rujeola virus rujeolic i proteine virus poate modifica intracelulare activitate. Modificari in activitatea celulare care pot contribui la suprimarea imunitar include: (1) inhibarea STAT translocaie nucleare i fosforilarea de virusul rujeolei V proteine; (2) suprafaa expresie cretere de Fas (CD95) n CD4 + i CD8 + T-limfocitelor care rezult n apoptoza limfocitelor; inhibiie (3) rspunsurilor IL-2-dependente de limfoproliferative prin insuficien Akt (proteine kinaza B) activarea de virusul rujeolei i H proteine F; (4) modulare de activitate NF-B; i (5) de celule bloc avansarea ciclului. TREC se formeaz n timpul reamenajarea de V, D i genele J pentru a produce un funcional receptorilor celulelor T (TCR) i persist ca un stat stabil, non-reproduce fragment de ADN circular. Numai o celul fiic unic primete o TREC n timpul proliferarii de fiecare recente timusului emigrant. Cnd se msoar la copiii cu rujeola acut, cu toate acestea, TREC Coninutul de CD4 + si CD8 + T-limfocitelor a fost crescut (Permar et al, 2003.). Depreciate ieire timusului nu pare s fie responsabil pentru limfopenie observate n timpul infectiei acute virus rujeolic. n plus fa de modificrile cantitative n care circul limfocite, anomalii n funcia limfocitelor sunt gsite n timpul i dup infectarea cu virusul rujeolei. Celulele mononucleare din sangele periferic izolate de la persoane cu rujeola au suprimat limfoproliferative, rspunsurile la mitogenii (Hirsch et al, 1984.). Cu toate acestea, proliferarea limfocitelor nestimulate este mbuntit la persoanele cu rujeola. Co-expresie a virusului rujeolic hemaglutinina (H) i de fuziune (F) glicoproteine pe celule non-limfoide inhib proliferarea de limfocite din sngele periferic prin intermediul unui mecanism care necesit clivaj al proteinei de fuziune (Weidmann et al, 2000). i proteine depreciate kinazei B (Akt kinaza) de activare (Avota et al, 2001.), astfel perturbarea calea aval critice la IL-2-dependente, supravieuirea limfocitelor T i proliferarea. Inhibarea lymphoproliferation de virusul rujeolei n obolan bumbac model este asociat cu retard a ciclului cellular n faza G0/G1 (Niewiesk et al, 1999.). Un alt mecanism de virus rujeolic-imunosupresiei induse de poate rezulta dintr-o schimbare n cytokine raspunsuri de la un tip T-helper 1 (Th1) imunitar rspuns n faza acut a rujeolei la un predominant rspuns Th2 n timpul convalescenei (Moss, Ryon, Monze, si Griffin, 2002). Iniial, potent Conturile Th1 de rspuns pentru clearance-ul viral, n timp ce rspuns Th2 sprijin dezvoltarea rujeolei virusului-de anticorpi specifici. n plus, interleukina (IL) -10, imunomodulatoare i imunosupresoare citokine, este crescut de

mai multe sptmni n plasm la copii cu rujeola (Moss et al, 2002.). IL-10 jos-regleaza sinteza de citokine, suprima activarea macrofage i proliferarea celulelor T, i inhib rspunsuri ntrziate de hipersensibilitate de tip. efectele supresive ale IL-4 si IL-10 pe tip 1 celule CD4 + T i macrofage, pot contribui la suprimarea rspunsurilor DTH si susceptibilitatea a crescut la infecii secundare n urma rujeolei. Sursele celulare ale IL-10 n timpul pojarului rmn s fie definite. Cu toate acestea, inducerea de T-reglementeaza celule de activare urmtoarelor celule CD4 + T cu CD3 i CD46, un receptor celular, care se leag hemaglutinin unor tulpini de virus rujeolic, sugereaz c acestea ar putea fi o surs major de IL-10 n urma pojarului virusul (Kemper et al, 2003.). Cross-linking de monocite CD46 poate contribui, de asemenea, la suprimarea imunitii mediate celular de jos-reglementare IL-12 de producie (Karp et al, 1996.). IL-12 este esenial pentru dezvoltarea de celule mediate imunitate i un rspuns imun de tip 1, i este necesar pentru generarea de hypersensitatea ntrziate de tip Jos reglementarea IL-12 de producie de ctre monocite apare in vitro n ciuda faptului c doar o mic proporie de celule sunt infectate productiv. Prelungirea suprimarii IL-12 de producie a fost observat la copiii cu rujeola (Atabani et al, 2001.). virusul rujeolei afecteaz prezentarea antigenului in vitro. Celulele dendritice, critice pentru prezentarea antigenului la native-limfocite, pierd capacitatea de a stimuli rspunsuri n limfoproliferative T co-cultivate celule i s se supun apoptoza Fas-mediat atunci cnd infectate cu virusul rujeolei in vitro (Servet-Delprat, Vidalain, Azocar, et al, 2000).. Terminal difereniere de celule dendritice n celule efectoare mature este inhibat atunci cnd infectate cu virusul rujeolei, printr-o mecanism care implic modificat de semnalizare prin CD40 (Servet-Delprat, Vidalain, Bausinger, et al, 2000.). Aceste anomalii pot duce la imun persistent suprimarea dup clearance-ul virusului rujeolei prin ntrzierea repopulare a esutului limfatic periferic cu celule dendritice funcionale. Recent studiile publicate sugereaz c rujeola proteinele virusului non-structurale V i C interfera cu interferon / caile de semnalizare. Rujeola virus V proteine inhib fosforilarea STAT1 i STAT2 (Takeuchi, Kadota, Takeda, Miyajima, si Nagata, 2003), i Jak1 (Yokota et al, 2003)., i previne interferon-induse de translocare STAT nucleare. Inhibiie de interferon / producie sau interferon caile de semnalizare de virusul rujeolei poate fi important n evaziune timpurie a rspunsurilor imune al gazdei, dar nu sunt susceptibile de a juca un rol important in pe termen lung imun suprimarea. Expresia diferentiala de gene celulare a fost examinata folosind microarrays ADNc n celulele periferice umane mononucleare din sangele (PBMC) infectai cu Virusul rujeolei (Bolt i Berg, 2002). Comparativ cu17 gene neinfectate PBMC, ale celulei-gazda au fost reglementate cu un factor de dou sau mai multe n virus rujeolicinfectate PBMC. Autorii speculeaza ca inducerea reticulul endoplasmatic stres de rspuns, prin up-reglementarea CHOP/GADD153, pot bloca tranziia de la G1 n faza S a ciclului

celular, i s fie n parte responsabile pentru limfoproliferative depreciate rspunsuri dup infecia cu virus rujeolic. Aceste constatri preliminare sugereaz c alte studii de expresie genic folosind microarrays, inclusive Studiile de celulele neinfectate expuse la imunitar modularea efectele virusului rujeolic H glicoproteine i F, pot oferi perspective n virus rujeolic-induse modificri n cile celulare i immunologic.

3. Terapie i prevenire
Cunoaterea mecanismelor moleculare care stau la baza virusului rujeolic-induse imun suprimarea ar putea conduce la terapii mbuntite sau la o nelegere de cum vitamina A reduce mortalitatea la rujeol. Mai multe studii au demonstrat o reducere a morbiditii i mortalitii la copiii cu rujeola tratai cu vitamina A. Vitamina A are i diverse efecte profunde asupra sistemului imunitar i integritatea barierelor epiteliale, iar efectele sale benefice asupra pojarului este aproape cu siguran mediat n parte, de efectele asupra sistemului imunitar. Cu toate acestea, baza imunologica pentru reducerea mortalitii rujeolei n urma administrrii de vitamina A nu este neles. De siguran cu privire la orice nou vaccin rujeolic trebuie s fie atent investigate, ca dou vaccinurile rujeola au a dus la consecine nedorite imunologic: rujeolei atipice n urma administrrii de vaccin rujeolic inactivat cu formol i mortalitate crescuta la fete n urma administrrii titrului mare de rujeola. n anii 1960, o formalin-inactivat, alaun-precipitat vaccin rujeolic (FIMV) a fost autorizate i administrate la copii n Statele Unite. Pn la 60% din copiii imunizai expui la rujeolei, dezvoltat rujeolei atipice, caracterizata prin febr mare, pneumonie, i o erupie cutanata pe peteii extremitilor. Vaccinul a fost retras n 1967. ntrun model macac rhesus, rujeolei atipice a fost asociat cu depunere complexe imune in esuturile afectate, precum i o eozinofilie sistemic i pulmonar (Polonez et al, 1999.). Maimue infectate cu rujeola dup imunizarea cu FIMV au dezvoltat peteii, erupie cutanat, cauzat de o vasculit mediat de IgG i s completeze depunerea n vasele dermice, i o pneumonie caracterizat prin complexe immune depunerea i apariia n lavaj bronhoalveolar fluid. Rspunsul anticorpilor a constat n niveluri ridicate de fixare a complementului anticorpilor cu aviditate sczut pentru virus rujeolic, caracteristici care probabil promovat exagerat formarea complexe imune i boli (Polonez, Hoffman, Crujeiras, si Griffin, 2003). Mai enigmatic a fost observarea unei cresteri a mortalitatii la fete n urma administrrii de high-titrului de vaccin rujeolic, i baza immunologica pentru acesat rmne neclar i controversat. Vaccinarea mpotriva rujeolei in copilaria timpurie ar duce la rate mai mari de acoperire a vaccinurilor i s-ar putea preveni rujeola nainte de 9 luni, la vrsta de vaccinare mpotriva rujeolei recomandat de Organizaia Mondial a Sntii pentru majoritatea rilor n curs de dezvoltare. Cu toate acestea, copiii foarte mici (mai puin de 6 luni de vrst) nu se dezvolta

suficient de mare, titruri de anticorpi neutralizani dup imunizarea cu vaccine cu virus atenuat. n absena anticorpilor detectabili pasiv, vaccinarea mpotriva rujeolei a copiilor de la varsta de 6 luni a dus la mai mici medii geometrice titruri de anticorpi fa de sugari vaccinai la varsta de 9 luni; cu toate acestea, rspunsl imunitar msurat prin proliferarea celulelor T i producia de interferon-a fost echivalent la 6 i 9 luni (Gans et al, 2001).. Astfel, n contrast cu producia de anticorpi, rspunsurile celular imune la vaccinul rujeolic nu au fost mai mici dect la nceputul anului n copilrie trziu, i nu au fost inhibate de anticorpii dobndii pasiv. Cunoaterea moleculara a sistemului imunitar la rspunsurile virusului rujeolei ar putea contribui la dezvoltarea unui vaccin mai sigur. Un vaccin rujeolic, care este imunogen la sugari foarte mici, depirea inhibarea de pasiv dobndit anticorpi materni i intarzieri in dezvoltare ,n rspunsuri neonatale imune, poate sprijini eforturile de eliminare a rujeolei. Depirea obstacolelor la vaccinarea eficienta mpotriva virusului rujeolei n primii ani ai vieii poate fi realizat utilizarea unor formulri noi de vaccin rujeolic, adjuvani noi, sau strategii de imunizare.