Curs II

Patogenia tuberculozei
Boli si conditii particulare asociate

Patogeniatuberculozei

Expunere iniiala la M. Tuberculosis a organismului sunt iniiate

mecanismele de aprare nonimune clearence-ul mucociliar

mecanisme imune procesul de fagocitoz prin macrofagul alveolar.

Reactivitate imuna adecvata infecia nu se realizeaz (70 - 90% din cazuri).

Ineficiena mecanismelor nonimune, B. Koch (BK) ptrunde profund la nivel tisular,

iniiindu-se reacii inflamatorii nespecifice, apoi ulterior un rspuns imun specific.

Rspuns imun adecvat95% din cazuri nu se produce mbolnvirea, producndu-se

doar o infecie persistent.

Rspunsul imun inadecvatn 5% din cazuriprogresia rapid spre mbolnvire.

Pacienii cu infecie persistent

90-95% evoluie staionar

doar 5-10% din ei putnd evolua spre mbolnavire pe parcursul vieii (progresie
tardiv).

Aceste evenimete survin secundar scderii imunitii sub influena a diferii factori interni sau
externi.

Distincie clar ntre infecia i mbolnvirea tuberculoas!!!

mbolnvirea survine n timp doar la 10% din persoanele infectate.

Mecanismele rspunsului imun

Imunitatea mediat celular rol primordial n gestionarea infeciilor micobacteriene.

Macrofagele sunt celule rezidente ale esuturilor, provenite din monocitele
circulantefagociteaz parial germenii produc macromolecule cu caracter antigeni (epitopi),
pe care le prezint limfocitelor T la suprafaa membranei celulare.

1
 Rolul macrofagelor

Macrofagele fagociteaz micobacteriile fagolizozomigermenii aciunii litice a

substanelor bioactive.

Antigenele sunt prezentate limfocitului T.

Mecanismele antibacilare intracelulare pot fi ineficiente, astfel germenii se pot

multiplica distrugnd celula gazd. Limfocitele T sensibilizate specific care dein un rol central
n raspunsul imun celular sunt CD4 i CD8.

Reacia la tuberculin

Robert Koch a preparat n 1890 tuberculina prin concentrarea unui filtrat de cultur de
bacili tuberculoi omori prin cldur. Tuberculina brut a fost purificat, obinndu-se derivate
proteice purificate (PPD). Testul tuberculinic permite evidenierea strii de infecie
tuberculoas i permite testarea in vivo a hipersensibilitii ntrziate a unui organism fa de
antigenele bacilare.
Organismul sensibilizat n prealabil prin infecia TBC, dup o perioad de 6-8
sptmni, devine capabil de a rspunde la nivel cutanat prin reacie de hipersensibilitate de
tip ntrziat de tip IV.
Testul tuberculinic se pozitiveaz dup trecerea prin infecia natural sau dup
vaccinarea BCG.
Intradermoreacia se efectuaz prin tehnica Mantoux, citirea efectundu-se la 72 de ore.

Testul tuberculinic negativ (anergie), se constat la:

persoane neinfectate nc cu bacili tuberculoi i la persoane neimunizate;

Fals negativ

n cazul primoinfeciei foarte recente, sub 6-8 sptmni, (faza antealergic);

n cazul unor boli sistemice asociate cu o depresie a imunitii de tip celular (sarcoidoz,
neoplazii avansate, limfoame, infecie HIV n stadiul SIDA).

n tuberculoze foarte grave (miliar, meningit, ftizii terminale, pleurezia

tuberculoas).

Reacia tuberculinic poate fi temporar atenuat, secundar unor boli infecioase acute
anergizante (rujeol, gripa, tuse convulsiv, scarlatin), sau n context de caexie, graviditate,
tratamente imunosupresoare, corticoterapie sistemic.

Testul tuberculinic pozitiv indic prezena infeciei, dar NU poate diferenia infecia de
boal.

2
Rezistena natural (nativ)

Observaiile epidemiologice au constatat existena unei variabiliti genetice umane o

susceptibilitatea la mbolnvirea de tuberculoz. Studii comparative pe gemeni monozigoi i
dizigoi expui la aceleai condiii sociale i de mediu au au relevat substratul genetic al
susceptibilitii la mbolnvirea de tuberculoz.

Morfopatologia TBC

Inflamaia specific tuberculoas este responsabil de modificrilor morfopatologice

identice, oricare ar fi localizarealor. Hipersensibilitatea celular i imunitatea celular stau la
baza apariiei inflamaiei specifice prin mai multe elemente. Leziunile exudative sunt
caracterizate de hiperemie, creterea permeabilitii vasculare ca i consecin a activrii
factorilor vasoactivi, cel mai frecvent la nivel

pulmonar

la nivelul seroaselor, (alveolit, pleurezie de vecintate a complexului primar, pericardit,

meningit, sinovit articular)

Leziuni exudative nu prezint specificitate histopatologic.

Necroza cazeoas este leziunea specific central din granulomul tuberculos. Reprezint
un fenomen patognomonic n contextul leziunilor tuberculoase, fiind responsabil de producerea
de arii omogene, alb-glbui, brnzoase (cazeum).

Leziunea productiv este reprezentat de granulomul tuberculos. Formarea

granulomului tuberculos este secundar proliferrii unor celule mezenchimale tisulare,
proliferrii celulelor migrate din snge, monocite, limfocite precum i proliferarea elementelor
fibrilare a tesutului conjunctiv.

3
Granulomul tuberculos cazeificat este constituit din:

zon de necroz cazeoas central nconjurat de 1-2 celule gigante Langhans

(macrofage de 40-150 ) cu citoplasm bazofil, cu numeroi nuclei periferici n
potcoav i bacili fagocitai.

start radiar de celule epitelioide (macrofage foarte active metabolic);

start de limfocite dispuse n coroan;

fibroblati periferici responsabili de producerea fibrelor de colagen cu rol important n

procesele reparatorii, n fibrozarea leziunilor i n cicatrizare.

La periferia granulomului ntlnim vase de vecintate trombozate, secundar asociind

anoxia, acidoza i sinteza de produi toxici cu rol n liza bacililor tuberculoi i n inhibarea
multiplicrii acestora.mpiedicat dismeinarea limfo-hematogen.

Ciclul mbolnavirii TBC

mbolnvirea TBC prezint la om un caracter ciclic:

stadiul primar;

stadiul postprimar;

stadiul secundar.

Clasificarea tuberculozei:

n funcie de ciclul evolutiv:

tuberculoz primar;

tuberculoz secundar;

n funcie de localizare

respiratorie (pulmonar, mediastino-pulmonar);

extrarespiratorie (renal, pleurezia, pericardita, meningita, tuberculoza osoas);

mixt respiratorie i extrarespiratorie.

Tuberculoza primar

calea de ptrundere a BK n organismpeste 90% respiratorie prezena tisular a

germenilor leziune caracteristic numit complex primar tuberculuos.

4
 Acest proces survine dupa un interval de laten de 4-8 sptmni necesar constituirii reaciei
imune a gazdei.

Bacilii tuberculoi se multiplic la nivelul porii de intrare leziune exudativ =ancru de

inoculare =afect primar preluai de ctre macrofage diseminai pe cile limfatice,
(limfangit) ajung n staia ganglionar regional cea mai apropiat, (adenopatie satelit),
unde se amorseaz reaciile imune specifice.

activarea reactivitii imunitare, n majoritatea cazurilor infecia este limitat la acest

nivel

mecanismele imune nu sunt suficient de competente, complexul primar are o

evolutivitate nefavorabil

diseminrilor limfohematogene, pulmonare sau sistemice = echilibru imunitar deficitar,

survenind mai frecvent n primii 1-3 ani de la infectare =>Tuberculozaprimarasau a copilului

implicarea imunitardiseminrile se pot stabiliza spontansechele fibrocalcare cu

germeni dormani care au potenial de reactivare tardiv

reactivarea focarelor de diseminare limfo-hematogen st la baza patogenezei endogene

a diferitelor localizri a tuberculozei secundare.

de vindecare spontan sau pot evolua spre complicaii.

Majoritatea primoinfeciilor umane rmn oculte, constatndu-se viraj tuberculinic

(fr manifestri clinice, radiografice, bacteriologice sau de laborator) evoluie spontan
regresiv a leziunilor cu fibrozarea focarelor regionale, dar cu persistena bacililor dormani,
cu potenial de reactivare tardiv. Doar la 5% din cei care fac primoinfecia se constat
modificri clinice sau radiografice, acestea avnd potenial

Tuberculoza primar este apanajul vrstei tinere, asociind reacii de hipersensibilitate

accentuat potenial crescut de diseminare limfatic i hematogen.

Prezint potenial de vindecare spontan, dar cu persistena bacililor dormani la nivelul

sechelelor complexului primar, cu risc de reactivare endogen ulterioar.

Tuberculoza secundar reprezint o a doua posibil etap n evoluia ciclic a

tuberculozei, survenind pe parcursul vieii la aproximativ 5% din cei care trec prin
primoinfecie.

consecina scderii imunitii celulare protectoare, secundar interveniei unor factori de

mediu sau de teren nefavorabili, prin reactivare endogen sau prin suprainfecie
exogen.

5
Carateristicile tuberculozei pulmonare secundare:

survine imediat consecutiv primoinfeciei sau dupa un interval de timp de la producerea

acesteia (ani sau decenii de la episodul primar);

este n principal apanajul vrstei adulte, adenopatia satelit lipsete, dar este posibil
diseminarea limfohematogen;

localizarea cea mai frecvent este pulmonar, arareori afectnd organe extrapulmonare;

extensia leziunilor se produce prin contiguitate i diseminare bronhogen, uneori i

hematogen;

aspectul lezional este necrotic-cazeos, cu tendin la cazeificare, formare de caverne i

limitare prin fibroz a extensiei leziunilor;

evoluia natural spre progresie cronic, agravare progresiv, far vindecare spontan,
complicaii multiple i mortalitate crescut

Boli si conditii particulare asociate

Virusul HIV agentul etiologic al infeciei HIV/SIDA, (retrovirus ARN) celulele int
reprezentate de limfocitele CD4 i macrofage, acestea reprezentnd efectorii imunologici cei
mai importani n imunitatea celular antituberculoasexplic incidena crescut a
tuberculozei la pacientul infectat HIV.favorizeaz apariia infeciilor oportuniste.

Mecanismele imunologice responsabile de protecia antituberculoas sunt afectate, iar la

rndul ei, mbolnvirea tuberculoas favorizeaz agravarea infeciei HIV = asociere
reciproc dezavantajoas.

Limfocitul CD4 (helper) reprezint un efector imunologic cu un rol central n ceea ce

privete imunitatea antituberculoas.

la pacienii HIV pozitivi se constat o testare la tuberculin negativ, chiar la pacienii

care au trecut prin primoinfecia tuberculoasparcursul evoluiei spre agravare a
infeciei HIV:

scderea numrului de limfocite T CD4 (helper) sub 400/mmcfavorizat apariia

infeciilor cu germeni patogenifavorizeaza transformarea infeciei tuberculoase n
boal activ.

Leziunile tuberculoase asociate infeciei HIV sunt difuze i rapid evolutive

sunt favorizate mecanismele de diseminare hematogen, putndu-se izola BK n

hemoculturi.

6
 Tuberculoza asociat infeciei HIV

Tuberculoza i infecia HIV -maladii cu o inciden n cretere n ultimii 20 de

aniinfluena reciproc negativ. Asocierea tuberculoz-HIVun impact epidemiologic
important, fiind afeciuni a cror asociere este reciproc dezavantajoas. Infecia HIV reprezint
factorul de risc cel mai important pentru apariia tuberculozei, imunodepresia pe care o
condiioneaz, dac persoana a fost n prealabil infectat cu Mycobacterium Tuberculosis.

riscul suplimentar de mbolnvire la pacienii HIV-pozitivi este de 10-20 de ori mai mare
fa de populaia seronegativ HIV.

Frecvena de apariie a tuberculozei la pacientul HIV pozitiv este de 40-60%. Cele mai
frecvente forme clinice sunt adenopatia, pleurezia i pericardita. n stadii avansate apare
bacilemia responsabil de miliar diseminat. Programul naional de control a tuberculozei
recomand testarea HIV obligatoriu la toate cazurile de tuberculoz pulmonar sau
extrapulmonar diagnosticate.

se recomand investigarea sistematic radiografic i bacterilologic a bolnavilor

HIV pozitiv n scopul diagnosticrii precoce a tuberculozei.

Elemente de diagnostic ale infeciei HIV-SIDA

Urmtoarele semne clinice prezente la un pacient cunoscut cu infecie HIV sunt nalt
sugestive pentru prezena stadiului SIDA:

apariia pierderii n greutate mai mult de 10 kg;

diaree cronic;
tuse persistent (>lun);
dermatit pruriginoas generalizat;
depozite pe mucoasa oral sau esofagian nsoite de odinofagie;
infecie cu herpes simplex cronic-progresiv sau generalizat;
istoric de herpes-zoster;
prezena adenopatiilor generalizate (>3 luni);
neuropatie periferic;
tulburri neurologice severe;
sarcom Kaposi, meningit criptococic.
La pacienii cunoscui seropozitivi HIV, care asociaz tuse persistent este obligatorie
investigarea pentru eventualitatea identificrii unei tuberculoze pulmonare.
7
 Tuberculoza pulmonar sau extrapulmonar poate fi diagnosticat ca i semn inaugural al
infeciei HIV, reprezentnd evenimentul revelator al acesteia.

Infeia HIV poate fi suspectat n urmtoarele situaii:

toxicomani, transfuzai cu snge netestat;

pacieni diagnosticai cu alte boli cu transmitere sexual;

pacieni sub tratament antituberculos care prezint n continuare scdere ponderal.

Tuberculoza poate s prezinte caracteristici clinice i radiografice particularea scderea

nivelului limfocitelor CD4+, aspectele tuberculozei se modific de la forme tipice, localizate la
forme atipice, diseminate.

Tuberculoza pulmonar

stadiu precoce al deficitului imun, limfocite CD4+>200/mm3, semnele clinice i

radiologice ale tuberculozei pulmonare sunt similare cu cele ale pacienilor fr
infecie HIV acelai aspect ca n cazul indivizilor HIV-negativi.
stadiu avansat al deficitului imun,limfocite CD4+ <200/mm3 tuberculoza
pulmonar prezint forme atipice, precum tuberculoza miliar, fr leziuni cavitare,
asociat cu adenopatii mediastinale i pleurezie.

Tuberculoza extrapulmonar - mai frecvent la indivizii HIV pozitivi, mai ales n stadiile
avansate de imunodepresie:

Tuberculoza ganglionar - Etiologia tuberculoas a acestei boli trebuie precis stabilit i nu

trebuie confundat cu adenopatiile generalizate prezente n stadiul SIDA.

Tuberculoza seroaselor - Toate exudatele (pleurezie, ascit, pericardit) trebuie tratate ca

fiind de etiologie tuberculoas atunci cnd apar la indivizii HIV pozitivi.

Meningita tuberculoas - Meningita cu LCR clar care apare la indivizii HIV pozitivi trebuie
suspectat imediat ca fiind de etiologie tuberculoas, dup excluderea etiologiei criptococice.

Tuberculoza asociat cu diabetul zaharat

Diabetul zaharat reprezint o afecine metabolic cu o inciden n cretere n ntreaga

lume (2-6% din populaia general).

Incidena tuberculozei la pacienii diabetici este mai mare dect la populaie general, n
condiiile unui risc epidemiologic similar (6-8% dintre pacienii diabetici fac tuberculoz).
Cel mai frecvent, diabetul precede tuberculoza, arareori fiind diagnosticate simultan.

8
 pacientul diabeticstatus imunologic particulardiminuare a imunitii generale prin
asocierea limfopeniei T.

hiperglicemieifavorizeaz dezvoltarea germenilor prin inhibarea

fagocitozeisifavorizeazareactivarea endogen a focarelor postprimare,

Tuberculoza i sarcina

Se pare c tuberculoza pulmonar nu are o influen deosebit asupra sarcinii, naterii i

luziei, dect n cazuri foarte avensate, asociate cu febr, caexie sau boli asociate grave.

M. Tuberculosis nu traverseaz placenta, nu exist pericolul transmiterii tuberculozei la ft.

Terapia antituberculoas poate fi instituit la gravide, cu excepia aminoglicozidelor, fr

s aib o influen nociv asupra ftului, medicaia antituberculoas nefiind teratogen. Prezena
sarcinii poate s favorizeze reactivarea tuberculozei latente prin reacia cortizonic pe care o
induce. n cazul unei tuberculoze active, sarcina accelereaz progresia leziunilor, favoriznd
extensia acestora.

Alaptarea nu este indicat la luza cu tuberculoz pulmonar

medicaia antituberculoas se elimin prin laptele matern.

se consider c eforul de alptare este unul deosebit pentru luz i ar putea ncetini
evoluia spre vindecare a leziunilor tuberculoase

se va evita contactul intim al nou-nscutului cu luza diagnosticat cu tuberculoz

pulmonar contagioas, cu scopul evitrii infectrii acestuia.

sugarul va fi vaccinat BCG imediat n primele 3-4 zile postpartum, izolat de mama BK
pozitiv i va primi chimioprofilaxie dac a venit n contact cu mama BK pozitiv.

Tuberculoza asociat cu cancerul bronhopulmonar - frecvent ntlnit n practic pe

fondul creterii incidenei celor dou afeciuni,

relaionat cu expunerea la fumat i noxe respiratorii profesionale.

Din punct de vedere clinic, -

simptomelor generale, greu de difereniat, nespecifice, inapetena asociat cu

scdere ponderal marcat, evoluia staionar sau nefavorabil sub tratament
antituberculos,

persistena simptomelor respiratorii, respectiv agravarea dispneei, accentuarea

tusei, apariia hemoptiziei. Uneori se asociaz semnele i simptomele secundare
invaziei mediastinale.

9
 Radiografic se pot identifica opaciti tumorale asociat leziunilor sugestive de
tuberculoz pulmonar, prezena adenopatiilor hilare sau mediastinale, a coleciilor pleurale
Examenul computer-tomograf toracic asociat cu examinarea bronhoscopic, cu prelevare de
material bioptic prin biopsie sau citologic prin brosaj bronic sau aspirat bromic, sunt obligatorii
ca i investigaii complementare. Se va ncerca iniial tratarea tuberculozei pulmonare, apoi
se ncepe terapia neoplasmului bronhopulmonar prin chimioterapie, radioterapie sau rezecie
chirurgical.

Tuberculoza asociat pneumoconiozei

Pneumoconiozele asociaz un deficit al imunitii locale pulmonare, cu rol favorizant

pentru grefarea tuberculozei la acest nivel. Pulberile minerale depuse la nivel bronic i
pulmonar contribuie la diminuarea clearence-ului mucociliar i la scderea rezistenei
antiinfecioase prin afectarea capacitii fagocitare a macrofagului. Radiografic se constat
apariia de leziuni noi suprapuse celor preexistente, specifice pneumoconiozei. Este foarte
important obinerea confirmrii bacteriologice a tuberculozei, n scopul instituirii tratamentului
antituberculos. Terapia specific se va prelungi pn la 9 luni.

Tuberculoza asociat cu hepatita cronic i ciroza hepatic

Pacienii cu hepatopatii cronie asociaz deficiene imunitare generale, concomitent cu factori

de risc ca etilismul cronic, malnutriia i tulburri ale absorbiei digestive. Terapia dificil, din
cauza potenialului toxic hepatic al izoniazidei, rifampicinei i pirazinamidei. Se impune
ajustarea dozelor drogurilor antituberculoasesiasocierea medicaiei hepatoprotectoare i
evaluarea periodic a enzimelor de citoliz hepatic.

Tuberculoza asociat cu ulcerul gastric duodenal si gastrectomiei

factori de risc ai apariiei imbolnvirii tuberculoase, secundar prezenei tulburrilor

de digestie i absorbie, asocierea denutriiei i a alcoolismului i tabagismului cronic.

terapia antituberculoas la aceti pacieni este grevat de intolerane

medicamentoase. Dei poate s influeneze absorbia medicaiei antituberculoase, se
recomand asocierea medicaiei gastroprotectoare

Tuberculoza asociat cu bolile psihice

Tuberculoza nsoete frecvent afeciunile psihice cronice (frecven de 10 ori mai mare).
Factorii care favorizeaz aceast asociere sunt condiiile de via precare secundar.

veniturilor mici, deficienele de igien,

marginalizarea familial i social

instituionalizarea.

10
 Tuberculoza asociat cu alcoolismul cronic

factor de risc redutabil pentru apariia tuberculozei pulmonare.

precede tuberculoza, favorizeaz recidiva, eecul i abandonul terapeuticcronicizarea

tuberculozei.

tulburri digestive i absorbia precar a nutrienilor alimentarimalnutriie, hepatic

cronic.

afectarea neuropsihic secundar consumului de alcooltulburri de comportament,

indisciplin la aplicarea msurilor terapeutice i profilactice, compromit compliana la
tratament.

asociaz frecvent probleme sociale i familiale, cu pierderea locului de munc, venituri

financiare mici, dezorganizare familial.

11