Stresul oxidativ si autismul

Dr. S. Aloisi, Medic specialist Nutritie si Nefologie, Palermo Rezumat In multe tulburari mentale (maladia Alzheimer, boala Parkinson, schizofrenia, autismul), a fost evidentiata prezenta perena a unui stres oxidativ. Creierul este in mod special sensibil la leziunile pe care le produc radicalii liberi din cauza concentratiei mari de la acest nivel a: - acizilor grasi polinesaturati membranari - mitocondriilor - biomoleculelor de neurotransmitatori bogate in electroni - celulelor postmitotice slab diferentiate - oxigenului. In plus, in afara de vitamina C, creierul contine putini agenti antioxidanti enzimatici (SOD< CAT< GSH-Px) si non enzimatici (alfa-tocoferoli, glutation). Din toate aceste motive, toate conditiile care pot determina un stres oxidativ peren sunt, din punct de vedere al neurotransmitatorilor, potential lezionali pentru creier. Din aceasta optica se discuta relatia din ce in ce mai clara dintre stresul oxidativ si autism. Dintre toate situatiile patologice capabile sa genereze radicali liberi, contrabalansati necorespunzator de anti-radicalii liberi, vom analiza doua: 1. Toxicitatea metalelor grele 2. Sindromul intestinului permeabil Cuvinte cheie Autism, stres oxidativ, radicali liberi, anti-radicali liberi, bilant oxidativ, AMT, sulfatare, EDTA, C.A.T., sindromul intestinului permeabil, testul lactuloza-manitol, NO, GALT, individualitate biochimica, terapie 4R. Introducere Handicap grav cuprins in cadrul atipiei de dezvoltare, autismul este acea misterioasa si nerezolvata tulburare de comportament care a declansat cercetari ale multor oameni de stiinta din acest domeniu. Identificat in 1943 de catre Leo Kanner1 ca si comportament infantil profund invalidant care atinge in special sexul masculin (M/F = 4/1), autismul este caracterizat printr-o simptomatologie complexa si particulara. Se manifesta mai ales in primii 3 ani de viata si este caracterizat prin deficit expresiv, de relationare si, aproape intotdeauna, intelectual. Toate acestea il izoleaza pe individul autist de realitatea inconjuratoare, cu imposibilitatea sau ingreunarea comunicarii cu ceilalti si de a trai intr-o maniera autonoma, in ciuda unui Q.I. normal. Scopul acestei lucrari este de a investiga rolul stresului oxidativ ca i factor etiopatogenic n apariia autismului.

Precizri n cazul stresului oxidativ raportul dintre pro-oxidani i antioxidani nclin n favoarea primilor. Statusul pro-oxidant este generat de prezena radicalilor liberi, n timp ce cel antioxidant este dat de antiradicalii liberi; mpreun ei formeaz balana oxidativ. n prezena unui stres oxidativ i deci a unei balane oxidative pozitive, sistemul cel mai vulnerabil al organismului, att n cazul autismului ct i al altor afeciuni mentale, este sistemul nervos central. ncepnd cu anul 1985, n care H. Sies a definit stresul oxidativ, cercettorii din ntreaga lume s-au orientat asupra unei noi paradigme a sntii umane, ale crei descoperiri sunt: 1. producerea de radicali liberi 2. controlul radicalilor liberi Analiza sntii s-a mutat astfel de la nivel celular la nivel molecular (biologie molecular: radicali liberi) i atomic (fizica atomic: electroni). i tocmai acesta este contextul biochimic i biofizic n care vom examina autismul, innd seama c stresul oxidativ este responsabil de aproximativ 80-90% dintre maladiile cronico-degenerative din cadrul mbtrnirii. Corelaii ntre stresul oxidativ i autism Cercetrile efectuate asupra radicalilor liberi, posibil coresponsabili la apariia autismului, au dus la concluzia c n multe afeciuni mentale balana oxidativ nclin net n favoarea statusului pro-oxidant. n maladia Alzheimer, n boala Parkinson, n schizofrenie i n autism a fost pus n eviden un stres oxidativ de lung durat. Se poate deduce, deci, c encefalul este n mod particular sensibil la leziunile produse de radicalii liberi. Cel mai probabil, aceasta se datoreaz urmtorilor factori: 1. membranele neuronale sunt foarte bogate n acizi grai polinesaturai (substrat molecular privilegiat al radicalilor liberi) 2. mitocondriile neuronale sunt reprezentate n numr mare (mitocondriile sunt sediul celular privilegiat al radicalilor liberi) 3. biomoleculele neuronale bogate n electroni, cum sunt histidina i triptofanul, recunosc cu uurin radicalul de oxigen, specie reactiv a oxigenului nalt electrofil (redox: activitate alterat a sistemelor histaminergic i serotoninergic) 4. neuronii sufer cu uurin o dis-difereniere n urma atacului radicalilor liberi asupra ADN (i pierd propria specializare sau difereniere genetic i se transform n celule neutre, fr funcii specifice) 5. oxigenul neuronal este nalt reprezentat din moment ce creierul, spre deosebire de alte organe i esuturi, are un metabolism energetic eminamente aerob (oxigenul este n realitate un bi-radical, puternic acceptor de electroni i de aceea un agent oxidant puternic) Este cunoscut n afar de aceasta, c la nivel cerebral exist cantiti relativ sczute de antioxidani enzimatice i non-enzimatici. Face excepie vitamina C, unul dintre cei mai puternici antioxidani cunoscui, care la nivel cerebral are o concentraie de 50 de ori mai mare dect n alt parte a organismului. nclinm s credem c aceasta este substana cheie de protecie a SNC mpotriva atacurilor radicalilor liberi.

Deoarece neuronii sunt celule perene este clar c leziunile cumulative produse de radicalii liberi asupra diferitelor structuri celulare ar putea, cu trecerea timpului, s degradeze cantitativ i calitativ funciile de neurotransmitere i, n ultim instan, s produc modificri comportamentale, parial rezolvabile prin administrarea de antioxidani. Toate condiiile de mai sus, genetice sau dobndite, capabile s genereze un status peren de stres oxidativ pot fi responsabile de alterrile mentale din autism. n aceast perspectiv, vom examina dou situaii observate de noi n cazul autismului, capabile s determine o cretere a radicalilor liberi, necompensai eficient de ctre anti-radicalii liberi: 1. toxicitatea metalelor grele i 2. sindromul intestinului permeabil 1. TOXICITATEA METALEOR GRELE Metalele grele sunt considerate printre cele mai periculoase toxine ambientale ale macrouniversului Terra i ale microuniversului Om. Deoarece majoritatea acestor toxice au sediul intracelular, analiza mineral tisular reprezint metoda diagnostic de elecie pentru determinarea lor n organism. Studiul nostru An examinat nivelurile mineralelor toxice prin efectuarea AMT la 20 de copii autiti. Rezultatele pot fi sintetizate astfel: Numr copii autiti observai: 20 Vrsta minim: 3 ani Vrsta maxim: 14 ani Vrsta medie: 7 ani Minerale toxice crescute la AMT la toate cele 20 de cazuri analizate, distribuite astfel: 1 caz 9 cazuri 10 cazuri 1 DS 2 DS > 2 DS

n cazurile cu 1-2 deviaii standard (DS) peste intervalul de referin nu se confirm nici o cretere a unui mineral toxic n particular n cele 10 cazuri cu peste 2 DS se ntlnete: - la toate o cretere a plumbului - la 2 cazuri o cretere a aluminiului - la 1 caz o cretere a cadmiului Discuii n eantioanele subiecilor autiti studiate este constant prezent a cretere a mineralelor toxice. Mai mult, n 50% din cazuri metalul toxic cel mai reprezentativ este plumbul. Intoxicaia cu plumb poate aprea n urmtoarele situaii: 1. o expunere major la acest metal greu

2. alterarea funciei de detoxifiere hepatic Procesul de detoxifiere cel mai afectat n cazul autismului este sulfatarea (reacie de faz II a biotransformrii hepatice). Aceast cale, precar la nou-nscut, este responsabil de conjugarea toxicului cu o molecul de sulfat, pentru a-l inactiva i a-l hidrosolubiliza pentru a putea fi eliminat pe cale urinar. Enzimele citosolice implicate sunt sulfotransferazele, cunoscute n mai mult de 4 variante. Sulfatul anorganic utilizat n reacia de sullfatare provine mai ales din alimentaie (n particular metionina i cisteina) sau din reaciile de sulfooxidare. Corelaia plumb stres oxidativ autism Corelaia cu stresul oxidativ se datoreaz faptului c nivelurile nalte ale plumbului cresc producerea radicalilor liberi. De aici rezult alterarea neurotransmiterii (plumbul, neurotoxin de elecie, mai ales la copii, este n msur s altereze biodisponibilitatea i utilizabilitatea tuturor neurotransmitorilor principali). Terapia n prezena toxicitii plumbului i a metalelor grele n general, se utilizeaz una dintre formulele nutriionale de detoxifiere: - formul chelant pe baz de EDTA - formula complex antioxidant transversal - formul vitaminico-mineral pe baza AMT - formul pentru reglarea proceselor de faz I - formul pentru reglarea proceselor de faz II - formul pentru creterea eliminrii intestinale De mare importan este de aceea consumul de minim 2 litri de ap pe zi, posibil ntre mese i la temperatura camerei. 2. SINDROMUL INTESTINULUI PERMEABIL Numeroase studii au evideniat c la copii autiti apare un fenomen de autointoxicare cu toxinele endogene (radicali liberi) i exogene (xenobiotice). Creierul lor este expus la o cantitate crescut de substane toxice de apartenen gastrointestinal care, n prezena unei permeabiliti intestinale anormale creeaz condiiile apariiei leziunilor cerebrale i nervoase n general. Evident, nu toate cazurile de autism sunt legate de sindromul intestinului permeabil, nici toate cazurile de cretere a permeabilitii de autism. Este indubitabil totui c unul dintre factorii care contribuie la alterarea expresiei genice i la influena sa asupra sistemului imunitar este legtura secvenial strns care exist ntre: coninutul intestinal funcia GALT mecanismele inflamaiei funciile cerebrale Definiie Cnd intestinul i pierde funcia de barier, apare aa-zisul sindrom al intestinului permeabil (engl. Leaky Gut), caracterizat printr-o cretere a permeabilitii intestinale, care duce la o form de autointoxicare.

Cauze Cauzele creterii permeabilitii sunt variate: FANS, infeciile intestinale, disbiozele intestinale, maldigestia, malabsorbia, alcoolismul, mbtrnirea, carena de IgAs, giardiozele, ingestia de alimente alergizante, ingestia agenilor chimici toxici, traumatismele, endotoxemia, etc. Patologii asociate Intestinul permeabil este responsabil sau co-responsabil clinic de un numr de afeciuni recurente: boala inflamatorie intestinal, boala Crohn, boala inflamatorie articular, intoleranele alimentare, boala celiac, artrita reumatoid, LES, spondilita ankilozant, sindromul Reiter, dermatozele cronice, schizofrenia, alergiile, vasculitele, etc. Msurarea permeabilitii Integritatea peretelui intestinal este evaluat prin testul de permeabilitate la lactuloz i manitol, un amestec de 2 zaharide hidrosolubile i nemetabolizabile. n mod normal monozaharidul manitol se absoarbe la nivel intestinal. Aceast absorbie este fiziologic i se realizeaz prin enterocite, la nivelul microvililor din lumenul intestinal. Este deci un marker al absorbiei transcelulare. Dizaharidul lactuloz nu se absoarbe la nivel intestinal n mod normal. Absorbia sa nu se realizeaz prin microvili, ci doar prin microspaiile dintre enterocite. Acesta este markerul absorbiei paracelulare. Metoda testului lactuloz/manitol Dimineaa, a jeun, se bea amestecul premsurat de lactuloz+manitol. Dup 6 ore de la ingestie se msoar cantitativ excreia celor 2 substane n urin i compar cu un eantion martor pre-test din aceeai diminea. Interpretarea testului Interpretarea este simpl: - scderea manitolului n urin = diminuarea permeabilitii intestinale transcelulare (cauze probabile: chimioterapie, gastroenterite; patologii asociate: malabsorbie, malnutriie) - creterea lactulozei n urin = creterea permeabilitii paracelulare (leaky gut) Corelaia intestinului permeabil cu autismul Sindromul intestinului permeabil a fost observat la 40% dintre copiii cu autism. Corelaia se datoreaz faptului c o permeabilitate intestinal anormal creeaz stresul oxidativ al oxidului de azot (NO). Acesta este o specie reactiv a azotului, care se elibereaz n exces n cazul unei stimulri locale excesive a GALT din cauz c o cretere a permeabilitii paracelulare are o aciune proinflamatorie. Autointoxicarea consecutiv determin la nivel cerebral reacii ncruciate selfnonself ca i sensibilizri cerebrale care agraveaz neurotransmiterea deja alterat de NO.

Terapia Ambele cazuri de permeabilitate intestinal alterat (cretere sau scdere) sunt anormale. n aceste circumstane se impune administrarea terapiei celor 4 n funcie de necesiti i de individualitatea biochimic: 1. ndeprtare (microorganisme patogene sau parazite) 2. Reinoculare (microorganisme saprofite normale) 3. Suplinire (factori digestivi i/sau enzimatici) 4. Reparare (mucoasa intestinal) Concluzii Cele 2 condiii examinate: 1. Intoxicaiile cu metale grele 2. Sindromul intestinului permeabil sunt capabile s creeze un stres oxidativ. Acesta din urm, la rndul su, este capabil s blocheze sistemul de neurotransmitere avnd drept posibil consecint tulburrile de comportament. De aici ipotetica corelaie dintre stresul oxidativ i autism.

CENTRUL MEDICAL DR TIRON str. Stirbei Voda 94, sector 1, Bucuresti tel 0722.509.810 ; 021/313.50.93; 021/313.50.94 atticia@mailbox.ro