curs 2 Farmacodinamia Farmacocinetica Farmacotoxicologia

Distribuia medicamentelor
Depinde de: vascularizaia structurii biologice, penetrabilitatea prin barielele biologice locale, afinitatea organului, esutului pentru medicament

Distribuia medicamentelor

Medicamentele ajunse n snge sunt transportate: sub form liber legate de proteinele plasmatice !egarea de proteinele plasmatice este un fenomen reversibil, n ec"ilibru dinamic ce asigur un nivel constant de molecule libere#

$olumul aparent de distribuie

$olumul aparent de distributie m soar volumul lic"idian total in care s%a r spndit medicamentul, asa cum rezult din concentratia pe care o realizeaz n plasm # D $d& %%%%% 'o
in care D reprezint doza administrat , iar 'o concentraia plasmatic iniial

!egarea de proteinele plasmatice

Forma legat : nu poate difuza n esuturi (nu acioneaz farmacodinamic) nu poate filtra glomerular (nu poate fi eliminat renal) Medicamentele sunt legate de: albumine, transferine ceruloplasmina * +i , lipoproteine

!egarea de proteinele plasmatice

-arametrii care caracterizeaz fixarea sunt: afinitatea, caracterizat prin constanta de afinitate .a procentul de fixare (raportul dintre fraciunea legat +i cantitatea total de medicament n snge)

/purarea medicamentelor
/purarea medicamentelor se face prin: biotransformare +i 0 sau prin excreie

/purarea prin biotransformare

1e realizeaz n dou etape: /tapa 2 3care cuprinde reacii de oxidare, reducere +i "idroliz , n urma c rora rezult metabolii cu grup ri funcionale polare# /tapa 22% care include reacii de conjugare a metaboliilor formai anterior

/liminarea medicamentelor
4 doua modalitate important de epurare pe lng biotransformare este excreia, care poate fi :

n principal % excreie renal , sau excreie extrarenal #

/xcreia renal
2mplic 5 procese :

de filtrare glomerular , de reabsorbie tubular , de secreie tubular #

/xcreia extrarenal
Excreia biliar 3se face prin intermediul mecanismelor transportoare active: un sistem transportor pentru acizi organici, altul pentru bazele organice, +i un al treilea pentru anumii steroizi#

/xcreia extrarenal

Excreia prin lapte% se face prin difuziune, Eliminarea pulmonar% predomin pentru substanele volatile sau gazoase# Eliminarea cutanat i prin fanere

'!/46/7'/%8! 8782 M/D2'4M/79

'learence%ul este un parametru farmacocinetic care caracterizeaz epurarea 4rat ritmul elimin rii pe diferitele c i de eliminare n funcie de concentraia medicamentului n lic"idul biologic#

'!/46/7'/%8! 8782 M/D2'4M/79

'learence%ul reprezint viteza epur rii raportat la concentraia medicamentului n lic"idul biologic: $ %%%% '

'l &

'learence%ul plasmatic

notat simbolic 'lp 3 reprezint volumul n ml, sau l epurat de medicament n unitatea de timp, raportat la greutatea corporal #

'learence%ul plasmatic

1e exprim prin 2 formule: Clp=Ke Vd sau Clp = D/ASC unde :

.e & constanta de epurare proprie fiec rui medicament $d & volumul aparent de distribuie D & doza administrat 41' & aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp

'learence%ul sistemic total

reprezint suma dinte clearence%ul renal, "epatic, +i clearence%ul altor organe#

Clt = Clr+Clnr, unde : 'lr & clearence%ul renal 'lnr& clearence%ul nerenal n principal "epatic

9impul de injum t ire

Simbol- ! # este un parametru farmacocinetic primar care caracterizeaz epurarea# este timpul necesar sc derii la jum tate a concentraiei de medicament n plasm #

9impul de injum t ire

"#$%& x Vd "#$%$ ! = ---------------'au ! = --------Cl Ke apreciaz timpul n care dup administr ri repetate se realizeaz o concentraie constant n platou, prin acumulara repetat a medicamentului n cazul unei epur ri dup o cinetic de ordinul 2#

92-862 D/ '27/92': ;2 M<D/!/ '<M-4692M/794!/

4bsorbia +i epurarea medicamentelor se pot desf +ura dup 2 tipuri de cinetic : cinetic de ordinul = 3 caracterizat printr%un ritm constant independent de cantitatea de medicament, cinetic de ordinul > 3 are ritm direct proporional de cantitatea de medicament#

 F46M4'<D274M24

Farmacodinamia

Farmacodinamia general se ocup cu legile generale ale aciunii medicamentelor +i cu relaiile ntre structura c"imic +i aciunea lor# Farmacodinamia special explic aciunea medicamentelor dup influena lor asupra unor organe, esuturi, funcii#

M/'4721M/ ?/7/64!/ D/ 4'@287/ 4!/ M/D2'4M/79/!<6

specific

prin interaciune cu structuri macromoleculare numite farmacoreceptori +i, modificnd procese fizice sau c"imice#

nespecific,

4ciuni medicamentoase nespecifice

antiacidele sau medicamentele ce corecteaz ec"ilibrul acido%bazicA anestezicele locale bloc"eaz transmisia impulsului nervos, prin aciune nespecific , modificnd fluiditatea membranelor neuronale, dezinfectantele dezorganizeaz structura celular a bacteriilor

9ipurile morfofuncionale de receptori farmacologici

receptori operani prin canale ionice, receptori cuplai cu proteine ?, receptori cu propriet i enzimatice, receptorii cuplai cu 4D7#

F4'9<62 '/ M<D2F2': 4'@287/4 F46M4'<D274M2':

factori dependeni de medicament, factori biologici, factori individuali, factori de mediu

4ciunea medicamentelor la nivel celular

n la

afara celulei, nivelul membranei celulare,

intracelular#

Farmacodinamia special
aciunea

pe 17$, aciunea la nivelul sistemului autacoizilor, aciunea asupra mecanismelor de reglare "ormonal , aciunea asupra aparatelor efectoare,

 (A)*AC+

+,-C+.+/A

manifest rile intoxicaiilor acute +i cronice, tratamentul intoxicaiilor acute +i cronice, cauzele apariiei reaciilor adverse la medicamente, st rile patologice induse de medicamente0

2ntoxicaiile acute
4par dup : administrarea de doze foarte mari de substane medicamentoase obi+nuite, la dep +irea dozelor maxime n cazul substanelor puternic active, foarte puternic active +i toxice#

2ntoxicaiile cronice
4par dup administrarea repetat pe o perioad ndelungat a unor medicamente, datorit : acumul rii de doze mari de substan activ , sumarea efectului fiecarei doze cnd este ireversibil#

/valuarea efectelor toxice la animale

'urba logaritm doza%efect, are forma unui clopot, n vrful lui se situeaz doza la care r spund B=C dintre animale +i este numit curba cuantal simpl ?auss# D9 B= (doza toxica B=) n cazul unui efect toxic, D! B= (doza letala B=) n cazul unui efect letal

/valuarea efectelor toxice la animale

D! B= &doza letal B= doza care omoar B=C din animalele lotului, D! > &doza letal minim %doza care omoar > C din animalele lotului, D! DD &doza letal maxim doza care omoar DDC din animalele lotului#

6iscul terapeutic

reprezint riscul de apariie al intoxicaiilor 0reaciilor adverse, la administrarea de doze terapeutice +i se determin prin indicele terapeutic (29)A 29 reprezint raportarea dozelor toxice +i letale la dozele eficace (D/)# D!B= 29&%%%%%%%%%% D/B=

9ratamentul intoxicaiilor acute +i cronice

M suri nespecificeA 1c derea cantit ii de toxic din organism, 1usinerea funciilor vitale M suri specifice% antidoturi specifice,

Substana toxic 1 -ntoxicaia mercur/ar'en -ntoxicaia cu plumb -ntoxicaia cu con6ul'i6ante -ntoxicaia barbiturice toxice cu cu

Antidotul1

Dimercaprolul c4elator5 Edetatul calciu de

2a3ent 'odiu 'i

(enobarbital 7eme3rida 7eme3rida

-ntoxicaia cu ane'te8ice 3enerale

Sub'tana toxic -ntoxicaia cu in'ulina 'i alte 4ipo3licemiante -ntoxicaia cu 4eparina -ntoxicaia cu anticoa3ulante orale -ntoxicaia cu toxice or3anofo'forice -ntoxicaia cu toxice met4emo3lobini8

Antidotul /luco8a 9" : ;rotamina 'ulfat (itomenadiona Atropina Alba'tru metilen de

2ntoxicaia cronic >#D/-/7D/7@4

/ste o stare de intoxicaie cronic care se caracterizeaz prin necesitatea subiectiv +i sau obiectiv de folosire a unor toxice sau medicamente ce pot da dependen : morfina, "eroina, opioide de sintez , amfetaminele, cocaina, alcoolul etilic, "ipnotice, mai ales barbiturice, tranc"ilizante, lisergida (!1D), canabinoidele, n m sur mai mic 3nicotina +i cafeina#

90DE;E<DE< A
Dependena este definit de E componente: dependena psi"ic , tolerana, dependena fizic , psi"otoxicitatea0

2#9olerana

4pare mai ales pentru efectele nervos centrale, cu caracter subiectiv mai puin pentru efectele periferice# De regul tolerana este de natura farmacodinamic , scade reactivitatea neuronilor interesai n aciune prin intervenia unor mecanisme adaptative: aceea+i concentraie de medicament produce progresiv r spunsuri mai slabe#

5#Dependena fizic

/ste caracterizat prin sindromul de abstinen # Folnavul care a primit de repetate ori morfina, alcool, sau alte substane ce dezvolt dependena la un moment dat, ia toxicul nu din cauza dependenei psi"ice (datorit toleranei efectele centrale urm rite nu se mai produc), ci pentru a evita sindromul de abstinen ce caracterizeaz dependena fizic 0

E#-si"otoxicitatea

1e manifest prin tulbur ri de comportament cu caracter psi"otic dupa folosirea ndelungat de doze mari de substane ce dezvolt dependena# 4ceasta apare pregnant la barbiturice, alcool, cocaina, amfetamina, lisergida

6eaciile adverse sunt efecte nedorite, nocive care apar la doze terapeutice 'ele mai frecvente reacii adverse apar la: asociaiile estro%progestative orale, antibiotice +i c"imioterapice: ampicilina, cotrimoxazolul, izoniazida, nitrofurantoin, deprimante centrale: diazepam, clorpromazina, anti"ipertensive: metilodopa,G antiinflamatoare nesteroidiene: fenilbutazona, compu+i iodurai radioopaci, excipieni din compozia unor forme farmaceutice#

6/4'@22 4D$/61/ !4 M/D2'4M/79/

=0 /fectele mutagene

-roduc modific ri ireversibile ale genotipului /fectele carcinogenetice constau n posibilitatea unor medicamente da a induce transformarea canceroas a celulelor (ex# aminofenazona)#

5#6eaciile adverse de tip idiosincrazic

se manifest ca reacii neobi+nuite, fie diferite calitativ de efectul normal, fie determinate de doze care n mod normal sunt lipsite da nocivitate# de ex# "emoliza acut produs de unele medicamente la persoane cu deficit de glucozo%H%fosfat de"idrogenaza#

E# 6eaciile adverse prin

mecanism alergic sau reaciile de "ipersensibilitate

7u sunt dependente de doz , +i presupun un contact anterior cu substana respectiv sau cu o substana nrudit structural# /ste necesar o perioada de aproximativ >= zile de la primul contact pn la instalarea st rii de alergie

6eaciile adverse in funcie de mecanismul de producere>

reacii da tip anafilactic (astm bron+ic, angioedem, urticarie, +oc anafilactic)A reacie citolitic (granulocitopenii, trombocitopenii, anemii "emolitice)A reacii de tip intrziat (dermatite)#

mai frecvente la persoanele atopice sunt reacii de tip imediat sunt induse de cuplarea antigenului cu 2g# / sau reagine care acoper suprafaa celulelor mastocite +i bazofile manifestarea acut n reacia tip 2 & +ocul anafilactic# 4pare declan+at mai ales cnd alergenul e introdus n organism prin injectare#

6eacii de tip anafilactic sau de tip 2

6eacii alergice de tip 22 = de tip citotoxic

2nteraciunea unui medicament duce la formarea de anticorpi de tip 2g# ?, direcionai specific mpotriva unor constitueni tisulari (devenii antigenici prin interaciunea cu unele medicamente)# 4nticorpii determin liza celulelor purt toare ale "aptenei medicamentoase

6eacii alergice de tip 222 prin complexe imune

-rin formarea de complexe ntre 4g# +i 4c# circulani, 2g# ? +i 2g# M# 'omplexele imune solubile se fixeaz n vasele mici +i n membranele bazale 3 unde activeaz complementul +i induc reacii inflamatorii#

6eacii alergice mediate celular sau de tip 2$

Fac parte din categoria reaciilor ntrziate +i se datoresc interveniei limfocitelor sensibilizate (4c# circulani lipsesc) care elibereaz limfoIine, genernd infiltrate monocelulare perivasculare