Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Ghid Tulburare Bipolara 473 941
Ghid Tulburare Bipolara 473 941
Prezentul protocol a fost ntocmit de: Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie. Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti; Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure; Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai; Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.
18 Ianuarie 2011
Variant final upgradat pentru publicare n Monitorul Oficial, reconfirmat 27 ianuarie 2011
Tulburarea bipolar este apreciat ca o afeciune cu evoluie episodic, fiind o tulburare ce evolueaz o durat ndelungat de timp, durat ce este amplificat de inadecvana terapeutic. Tratamentul inadecvat determin o evoluie cu episoade predominent mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odat cu vrsta, accentuarea
2
deficitelor cognitive, a comorbiditilor somatice i a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995, Goodwin, 1990). Evoluia de proast calitate a tulburrii bipolare este asociat semnificativ cu disfuncionalitatea social, alterarea sever a relaiilor interpersonale i familiale, afectarea negativ a calitii vieii pacientului, familiei i aparintorilor. (Goldberg, 1995) O alt particularitate a tulburrii bipolare este nalta prevalen a comorbiditilor psihiatrice i/sau a celor somatice (Fig. 1). Condiia somatic precar a pacientului cu tulburare bipolar determin o rat nalt de mortalitate sau de accidente cu un pronunat caracter medico-legal (suicid) (fig. 2).
Fig. 2. Condiiile medicale i comorbiditi psihiatrice majore ce determin o rat nalt de mortalitate n tulburarea bipolar (Osby, 2001)
Unele studii sugereaz riscul crescut pentru cancer la pacienii cu tulburare bipolar. (BarChana, 2008) Rata nalt de non-rspuns terapeutic sau rspuns parial determin recderi frecvente cu episoade multiple care genereaz dezechilibre importante la nivelul conectivitii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip hipocampic prin cel puin dou mecanisme: hiperglutamatergia prezent n episoadele maniacale cu accentuarea reaciei de firing, efect excito-toxic i potenial de tip apoptotic predominent la nivelul hipocampului; hipercortizolemia, prezent n episoadele depresive majore, avnd drept consecin destructurarea hipocampal, dar i reacii de tip somatic superpozabile peste sindromul metabolic i riscul cardiovascular. Consecina direct a acestei defectualiti, iniial biochimice i apoi neurobiologice, este disfuncionalitatea cognitiv, absena disfunciei cognitive n tulburarea bipolar fiind considerat un veritabil mit. (Vieta, 2002) Disfuncionalitatea cognitiv este direct proporional cu numrul episoadelor, att maniacale ct i depresive, i obiectivat neuroimagistic prin schimbri ale structurii cerebrale (Fig. 3).
Elemente etiopatogenice Perspectiva neurobiologic n etiopatogenia tulburrii bipolare este susinut i de urmtoarele argumente de psihofarmacologie clinic: tulburarea bipolar este subdiagnosticat i slab recunoscut (49%), incorect diagnosticat (31%) i numai n 20% din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003); slaba recunoatere a tulburrilor bipolare antreneaz modificri ale condiiei de sntate i sociale a pacientului, reducnd durata de via cu 12 ani, perioada productiv cu 14 ani i sperana de via cu 9 ani (Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996); rezultatele terapeutice relativ bune pe scalele de evaluare clinic sunt de cele mai multe ori neconcordante cu remisiunea ad-integrum a modificrilor etiopatogenice, neurobiochimice i neurobiologice, estimnduse n general c impactul tulburrii depresive, comparativ cu episodul maniacal antreneaz scderea capacitilor de integrare social i cognitiv (Calabrese, 2004). Modelul neurobiologic al tulburrii bipolare implic nivele variate de vulnerabilitate a cror rezultant final este modificarea raportului de eficien n transmiterea semnalului ntre polul pre- i postsinaptic. Vulnerabilitatea genetic Studii recente au pus n eviden alterri ale locusului cromozomial responsabil de eficiena unor enzime de sintez ale diferiilor neuromediatori. Aceste enzime devin markeri poteniali ai anticiprii tulburrii bipolare: COMT (Catechol-O-methyltrasferase) n funcie de variaiile sale genetice, regleaz mecanismul dopaminei i noradrenalinei (Li, 1997; Kirov, 1998). n tulburarea bipolar s-a evideniat la nivelul cromozomului 22q-11-13 zona ce controleaz genetic COMT (Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000); Triptofan-hidroxilaza TPH (Bellivier, 1998) controleaz sinteza serotoninic. Aceti markeri enzimatici pledeaz pentru predominana disfuncionalitilor existente la nivelul polului presinaptic, n tulburarea bipolar, determinnd amplificarea i distorsiunea semnalului DA, NA i 5-HT. Studiile de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 avnd drept int nivelul locusului 18q-21-23 (Ewald, 1997), responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors 1997, a evideniat faptul c alterrile cromozomului 18 pot fi implicate att n tulburarea bipolar, ct i n schizofrenie, corelate cu anomalii ale receptorilor dopaminici D1, D2, D3. Cromozomul 11 pare a fi implicat n reglarea activitii tirozin-hidroxilazei, n timp ce cromozomul 5 ar determina repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum i controlul asupra enzimei dopamin-beta-hidroxilaz (Debruyn, 1993; Mirow, 1994). Cichon 1995, apreciaz c rolul determinant n genetica episodului maniacal i revine polului presinaptic dopaminic cotrolat de autoreceptorii D1 din corpii striai i cortexul frontal, precum i prin controlul exercitat asupra sintezei de ctre dopamin-beta-hidroxilaz. Vulnerabilitate biochimic Teoriile biochimice monoaminergice susin, n baza argumentelor psihofarmacologice, implicarea n etiopatogenia accesului maniacal a sistemelor de neurotransmisie:
Ipoteza noradrenergic Se bazeaz pe observaia c medicamentele care amplific transmisia NA (amfetamine i antidepresive triciclice) exacerbeaz simptomele maniacale, sugernd c tulburarea biochimic axial este hiperactivitatea noradrenergic (Schildkraut, 1978; Bunney, 1988). Clonidina are efecte favorabile n tratamentul episodului maniacal, susinnd astfel ipoteza etiopatogeniei noradrenergice. Bond 1986, remarc aciunea sinergic a clonidinei cu litiul, carbamazepina i neurolepticele. Shaw 1979, a remarcat dezvoltarea n manie a unei hipersensibilizri a receptorilor catecolaminici. Ipoteza dopaminergic Silverstone 1985 i Willner 1995, susin implicarea sistemului dopaminic n manie pe baza urmtoarelor argumente: medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum i cele cu aciune direct ca agoniti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declana episodul maniacal; substanele ce produc scderea activitii DA, prin inhibiia sintezei i secreiei (beta-metil paratirozina) sau prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) provoac diminuarea simptomelor maniacale; sistemul dopaminic nu acioneaz singular n cadrul maniei, nefiind vorba de o vulnerabilitate primar, ci de o sensibilitate particular n relaie cu sistemul colinergic i GABA-ergic, susinndu-se interferena la nivelul sistemului limbic ntre activitatea dopaminic a ariei A10 i inhibarea acestei activiti de ctre acetilcolin sau GABA; n accesul maniacal au fost evideniate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic i scderea MHPG n LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care blocheaz temporar transformarea enzimatic a DA n NA, blocnd dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974). Ameliorarea simptomatologiei din accesul maniacal a fost legat de majoritatea autorilor mai mult cu reducerea transmisiei DA dect cu scderea transmisiei NA. Putem afirma c, n episodul maniacal acut, blocarea receptorilor DA de ctre antipsihotice se produce la nivele diferite de cele din schizofrenie, iar efectul terapeutic pozitiv s-ar datora blocrii receptorilor din familia D1. Blocarea receptorilor DA realizat de antipsihotice a fost corelat cu efectul antimanic al acestor substane: clorpromazina are n principal efect sedativ (i mai puin antimaniacal, fenomen valabil pentru toate neurolepticelele fenotiazinice sedative); haloperidolul are proprieti antimaniacale pronunate, dar i efecte sedative, fiind considerat antipsihoticul de elecie n accesul maniacal; pimozidul are un puternic efect antimaniacal i aciune foarte rapid - pn la 24 ore (Cookson, 1981); cel mai puternic efect antimaniacal l au cis-clopentixolul i zuclopentixolul (Nolan, 1993).
Sistemul colinergic Rowntree 1950, a iniiat studiile asupra implicrii acetilcolinei (Ach) n manie, utiliznd un inhibitor ireversibil al colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP). Rezultate satisfctoare au fost raportate dup o sptmn de tratament dar, datorit ireversibilitii blocajului enzimatic, n a treia sptmn s-au instalat efecte adverse ca depresie, iritabilitate, letargie. Janowsky 1972, utiliznd fizostigmina ca i inhibitor al colinesterazei, remarc ameliorarea i chiar inversarea simptomelor maniacale cu instalarea unor simptome depresive. ntr-un studiu ulterior pe pacieni maniacali (1973), acelai autor utilizeaz neostigmina, inhibitor de colinesteraz ce nu traverseaz bariera hematoencefalic,
5
ajungnd la concluzia c simptomele maniacale diminu dup fizostigmin, n timp ce dup neostigmin sau placebo rmn nemodificate. Diminuarea simptomelor maniacale de suprafa sau de expresie dup tratamentul cu fizostigmin sunt acompaniate de dezvoltarea unui sindrom anergic asemntor inhibiiei depresive. Receptorii muscarinici par a fi implicai n acest efect al fizostigminei, cu att mai mult cu ct atropina nu influeneaz simptomele maniacale. Caroll 1977, confirm la pacienii maniacali faptul c fizostigmina reduce rapid agitaia psihomotorie i logoreea, dar nu influeneaz fluxul i coninutul gndirii (ideile cu coninut megalomanic), i nu produce viraj dispoziional. n concluzie, Ach pare a fi implicat n mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie prin multiplele jonciuni funcionale ale acestui sistem cu celelalte sisteme de neuromediaie, fie prin modificarea metabolismului lecitinei - precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982). Sistemul serotoninergic (Mahmoot, 2000) Indolaminele, cu precdere serotonina, au fost de asemenea implicate n patogenia maniei. MgGuire 1983 i Coppen 1987, remarc la 17-20 % dintre pacienii bipolari o schimbare rapid a comportamentului receptorilor 5HT2, acetia prezentnd modificri rapide de la un episod maniacal la unul depresiv n mai puin de o lun. Se lanseaz astfel ideea c starea eutimic a pacienilor bipolari se asociaz cu un anumit grad de stabilitate a receptorilor postsinaptici 5-HT2 (numr, afinitate, capacitate de cuplare). Sistemul GABA-ergic S-au obinut rezultate pozitive n tratamentul episodului maniacal acut cu derivaii acidului valproic, rspunsul terapeutic instalndu-se rapid (1-4 zile), odat cu atingerea unui nivel plasmatic de 50 mg/l. Randamentul i eficacitatea rspunsului terapeutic la ageni GABA-antagoniti a crescut prin asocierea unor benzodiazepine cu poten ridicat (lorazepam 1-4 mg/zi). Valproatul i acidul valproic i-au dovedit eficacitatea att n tratamentul episodului acut ct i n tratamentul de ntreinere pe termen lung al pacienilor bipolari, realiznd o bun profilaxie a recderilor. Plecnd de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune c sistemul GABA are un rol important n reglarea dispoziiei. Teoria GABA-ergic din manie este susinut de argumente psihofarmacologice, iniial corelate cu strile depresive: n experimentele pe animale, agenii GABA-ergici au prezentat efecte similare cu substanele antidepresive; la pacienii depresivi a fost constatat scderea nivelului activitii glutamat-decarboxilazei n cortexul frontal i a nivelului GABA n LCR i plasm. Gerher 1984, a corelat severitatea simptomelor depresive cu indicatorii biochimici de la nivelul LCR, demonstrnd c acestea se coreleaz semnificativ cu nivelele GABA; medicamentele antimaniacale, altele dect agenii GABA (litiu, neuroleptice, carbamazepin sau clonazepam) afecteaz transmisia GABA-ergic; GABA-mimeticele de tipul progabidului (agonist direct al receptorilor GABA-A i GABA-B) sau fengabinei (agonist GABA indirect) i manifest efectele antidepresive mult mai rapid, n timp ce baclofenul (agonist direct GABA-B) induce simptome maniacale. Se consider deci c agenii GABAergici pot exercita fie un efect antidepresiv, fie unul antimaniacal; terapia antidepresiv sau antimaniacal induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care moduleaz activitatea NA i joac un rol important n tulburarea afectiv bipolar (Post, 1989);
6
la pacienii bipolari s-a evideniat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia GABA-ergic prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel c valproatul acioneaz normaliznd timia pacienilor bipolari prin reglarea ritmurilor periodice circadiene (Borsook, 1988).
n acest context, aciunea polivalent asupra balanei DA/5-HT/NA/GABA exercitat de antipsihoticele atipice (olanzapin, risperidon) explic eficacitatea acestor substane n tratamentul episodului maniacal. Neuromediatori i mecanisme de membran Ipoteza catecolaminic lansat de Schildkrut - 1965, a fost reactualizat de reliefarea mecanismelor de heteroreglare NA - 5-HT - DA cu aciune mezolimbic i prefrontal n recderea depresiv determinat de depleia catecolaminelor (Berman - 1999). Alterarea balanei Ach/DA a fost susinut de Janowsky i Risch - 1984, prin demonstrarea efectului antimanic al inhibitorilor de colinesteraz. Hiperactivitatea receptorilor D1/D5 la nivelul nucleului accumbens a fost subliniat de Romach - 1999. Principalii neurotransmitori implicai n tulburrile afective bipolare Activitate crescut dopamin noradrenalin glutamat Activitate sczut acetilcolina serotonina GABA
Creterea concentraiei calciului intracelular, n condiii bazale sau dup stimulri specifice, este frecvent ntlnit n plachetele i limfocitele pacienilor bipolari, att n episoade maniacale ct i depresive (Dubovski - 1989, Berk 1994). Creteri uoare ale calciului intracelular influeneaz procesele metabolice, de exemplu prin activarea adenilatciclazei. Young - 1993, a demonstrat creterea activitii adenilatciclazei prin stimulare fosfocolinic n diferite regiuni ale pacienilor bipolari studiai post-mortem, ceea ce ar face sistemul mai vulnerabil la creterea nivelului calciului intracelular. Aceasta ar duce la creterea sintezei catecolaminelor (dependent de cAMP proteinkinaza C) prin fosforilare sau tirozinhidroxilare, determinnd creterea excitabilitii neuronale. Excitabilitatea mai poate fi crescut prin inhibiia parial a activitii Na+ K+ ATP-azei, manifestat clinic prin sindrom maniacal (Mallakh - 1995). Cretere ulterioar a calciului intracelular reduce activitatea adenilciclazei (chiar sub nivelul normal) prin scderea sintezei catecolaminice i, ipotetic, poate duce la o stare final de depolarizare neuronal prin inhibiia la maximum a Na+ K+ ATP-azei. Aceast situaie se manifest clinic sub forma depresiei. Dac la pacientul ieit din episodul depresiv nivelul de calciu intracelular se prbuete, ajungnd sub nivelul la care adenilciclaza mai poate fi reactivat, se produce starea hipomaniacal post-depresie, frecvent observat. Aceast ipotez combin potenialii factori de vulnerabilitate la pacienii bipolari (alterarea activitii Na+ K+ ATPazei i adenilciclazei) cu posibilele efecte ale creterii mobilizrii calciului intracelular i ale influxului de calciu n celul precum i cu implicarea acestora n modularea sistemelor de neurotransmitori chimici (NA / 5-HT1 / DA / GABA / GLU).
Vulnerabilitatea biologic A fost pus n eviden de studii post-mortem i de neuroimagistic funcional. Studii post-mortem Reducerea selectiv a numrului neuronilor extrapiramidali n regiunea CA2 a hipocampului (Benes, 1998); Reducerea numrului i volumului celulelor gliale n cortexul prefrontal (Drevets, 1998); Reducerea numrului interneuronilor din cortexul cingulat anterior (Vincent, 1997); Reducerea numrului de subpopulaii neuronale, detectat prin imunoreactivitate (Dickmann, 1998).
Studii neuroimagistice (SPECT, PET, MRI) au evideniat anomalii funcionale i lezionale n episodul maniacal (OConnel, 1995; Goodwin, 1997). Anomalii funcionale: creterea perfuziei cerebrale n regiunile posterioare, mediane i inferioare ale cortexului temporal stng; creterea semnificativ a perfuziei n girusul cingulat anterior stng i n cortexul orbito-frontal stng; reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) i creterea concomitent compensatorie n structurile subcorticale (Schneider, 1995) i orbito-frontale (Baker, 1997). Anomalii lezionale: reducerea volumului nucleului accumbens stng, putamen drept i pallidum-ului extern bilateral (Baumann, 1999); mrirea volumului nucleului amigdalian (Altshuler, 1998); creterea n volum a cortexului parahipocampal i entorinal (Brown, 1986); reducerea volumului lobilor temporali (Pearlson, 1997); diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) i alterarea structurilor prefrontale medio-ventrale (Drevets, 1997) i hipocampice (Ali, 2000); alterri structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea sistemului limbic, mecanism implicat n fenomenul de kindling. Cu toate c deficitul cognitiv nu a fost recunoscut pe parcursul evoluiei tulburrii bipolare, mai ales a episodului maniacal, datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie confirm faptul c deficitul cognitiv poate fi prezent pe parcursul episodului maniacal, susinut de urmtoarele aspecte: existena unor modificri neuroimagistice care s susin alterrile structurale cerebrale implicatre n procesele cognitive; tratament ndelungat cu substane antipsihotice din prima generaie; prezena pe parcursul tratamentului a unor fenomene de tip extrapiramidal i a tratamentului corector anticolinergic de lung durat; utilizarea n tratamentul pacientului a electroconvulsoterapiei; episoade somatice sau chirurgicale care s argumenteze o perioad de hipoxie ndelungat (disfuncii ventilatorii, anestezii generale de lung durat); utilizarea terapiei cu benzodiazepine, chiar n doze terapeutice, pe o perioad care depete 12 luni, sau a medicaiei cu glicocorticoizi; numrul mare, peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv n ultimii 5 ani; terapia cu medicaie antidepresiv, triciclic, sruri de litiu, haloperidol.
8
Prezena episoadelor de manie mixt, tulburare bipolar cu cicluri rapide sau viraj dispoziional de tip maniacal n cadrul episodului depresiv, nu poate fi explicat n totalitate prin datele existente de neurobiologie, ceea ce ne conduce la reaciile de tip kindling i firing. Mecanismele firing, kindling i gating cunoscute i cercetate mai mult n epilepsie, au implicaii clinico-terapeutice n psihiatrie, n special n prezena lezionalitii structurilor cerebrale. Alturi de declanarea experimental neuroelectrofiziologic, fenomenele de kindling i firing au fost semnalate i de studiile psihofarmacologice prin blocarea sau activarea unor sisteme de neuromediatori. Este cunoscut de altfel faptul c, att substanele antipsihotice, mai ales cele din prima generaie, ct i cele multireceptorale, de tip clozapin, au un potenial nalt s declaneze crize de epilepsie. Acest fapt confirm c mecanismele de kindling descrise n epilepsie i confirmate prin experimente electroneurofiziologice pe creierul de oarece (Goddard, 1985) pot fi declanate i de substanele antipsihotice. Repetarea periodic a stimulrii (kindling), n special la nivelul sistemului limbic, amigdalei, girusului cinguli, produce modificri EEG (descrcri electrice) ce au putut fi semnalate i pe studiile EEG efectuate la pacienii cu tulburri bipolare sau schizofrenie aflai sub medicaie antipsihotic. Descoperirea i recunoaterea fenomenelor de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene a deschis noi perspective de nelegere a implicrii structurilor temporo-limbice n tablourile de manie mixt, a fenomenelor psihotice incongruente sau a virajului dispoziional. Stimularea repetat n condiii de firing la nivelul hipocampului declaneaz mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, ce determin modificri de tip lezional, oferind suport explicativ pentru deficitul cognitiv din tulburarea bipolar. Observaia c fenomenele de kindling, duc nu numai la crize dar i la tulburri comportamentale aprute n special n cursul unor activiti subcritice sau intercritice, a implicat extinderea acestui model pentru strile psihotice (schizofrenia, tulburrile afective). Plasticitatea receptorului NMDA (N-metyl-D-asparat) cu hiper sau hipofuncie, este relevant n modelele de kindling din epilepsie dar i n schizofrenia-like (Kraus, 2000) sau tulburarea bipolar Descrcrile aberante la nivelul hipocampului (firing), cresc sensibilitatea la penetrri negative ale evenimentelor externe, amplificate nedorit i ducnd la modificri de neurotransmisie cu substract bio-chimic. Este susinut chiar un prekindling aparinnd factorilor de risc genetic pentru boli psihice (Keneth S. Kendler apr.2000). Astfel riscul genetic crete viteza kindlingului, fiind alturi de evenimentele externe stresogene printre factorii predictivi ai episodului depresiv major. Hipocampul prin mecanismele de filtrare (gating) la nivelul circuitelor cortico-striato-talamocorticale, intervine n fenomenele de aprindere accentund mecanismele psihotice. Prezentarea acestor mecanisme sugereaz odat n plus c utilizarea terapiei electroconvulsivante n tratamentul tulburrilor psihotice i mai ales a tulburrii bipolare constituie un risc secundar de accentuare a mecanismelor de firing i kindling cu perturbarea echilibrului existent ntre sistemele de neurotransmisie i membrana neuronal. Agresiunea hipocampic evident poteneaz semnificativ alterarea structural a acestei zone, cu declinul accentuat al cogniiei.
GRUPE DE MEDICAMENTE UTILIZATE N TRATAMENTUL TULBURRII BIPOLARE 1. MEDICAMENTE TIMOSTABILIZATOARE 1.1 Litiu i sruri de litiu Diferite studii au demonstrat scderea activitii Na+ K+ ATP-azei n acutizrile din cadrul bolii bipolare. n aceste condiii, litiul se acumuleaz intracelular nlocuind sodiul care, la rndul su, determin scderea calciului intracelular, cu rezultate benefice (Mallakh - 1983). n continuarea acestei aciuni indirecte, litiul i carbamazepina stimuleaz direct activitatea Na+ K+ ATP-azei, determinnd totodat o scdere a calciului intracelular. Scderea activitii Na+ K+ ATP-azei a fost considerat ca un marker al strii pacienilor bipolari (Antia - 1995). A doua int a aciunii litiului o constituie calea inozitol fosfolipidului, cu sensibilitate crescut la pacienii bipolari. Acionnd la mai multe niveluri, litiul crete proteoliza, inhib transformarea inozitol fosfolipidului i, astfel, sinteza inozitol 1,4,5 trifosfatului (IP3) care, la rndul su, strns mobilizeaz depozitele de calciu intracelular, legate de proteinele efectoare Ca-dependente. Se reduce de asemenea rata activrii Ca-calmodulin
kinazei II (CAMK II), o enzim puternic implicat n schimburile pe termen lung la nivel sinaptic (Lisman - 1994). Cellalt produs de transformare, DAG, activeaz proteinkinaza C, a crei activitate scade de asemenea n tratamentul cu litiu. Aciunea litiului asupra sistemului IP3-DAG explic mai multe aspecte ale fiziopatologiei i aciunii medicamentelor n tulburrile bipolare. Sistemul IP3-DAG este normat prin activarea sinaptic a receptorilor muscarinici de ctre acetilcolin, hiperactiv n depresie. n acest mod, o hiperstimulare sinaptic relativ a acestui sistem poate fi contracarat la nivel intracelular de ctre litiu. Totui, nu trebuie omis c litiul poate, de asemenea, s creasc acumularea IP3 prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cu un influx consecutiv al calciului n neuroni. n opoziie, Berk, Meltzer i colab. - 1996, au demonstrat scderea recaptrii calciului la nivel plachetar n prezena litiului. Acest fapt poate fi atribuit diferenelor funcionale dintre receptorii NMDA de la nivel plachetar i neuronal, artnd astfel c studiul celulelor periferice nu constituie modelul ideal pentru studiul funciilor neuronilor (Franconi - 1996). Subtila reglare a cii IP3 de ctre litiu, n special la nivel neuronal, nu este complet elucidat. Scderea mobilizrii calciului determinat de litiu influeneaz direct activitatea CAMK II, inhibnd astfel schimburile structurale neuronale n cursul bolii bipolare (Tabel 1) Datorit riscurilor neurotoxicitii, a necesitii monitorizrii permanente pentru nivelele plasmatice a indexului terapeutic i eficacitii egale sau superioare a acidului valproic i a srurilor acestuia, utilizarea litiului i a srurilor de litiu n prezent este limitat. Alte elemente limitative ale utilizrii litiului i srurilor de litiu rezult din multiplele interaciuni cu alte substane psihotrope i a aderenei inferioare la tratament fa de ali timostabilizatori. Pentru utilizarea litiului i a srurilor de litiu sunt necesare urmtoarele: Iniierea tratamentului nu va fi fcut la nivelul asistenei primare; Iniierea tratamentului va fi fcut n condiii de spitalizare i monitorizare, necesitnd informarea sub semntur a pacientului i aparintorilor asupra faptului c este un tratament de lung durat cu riscuri ce vor fi conturate, iar pentru prevenirea acestora este nevoie de aderen, complian i o alian terapeutic de bun calitate, insistndu-se pe monitorizarea nivelului sanguin al litemiei; Monitorizarea litemiei, valoarea normal fiind de 0.6-0.8 mmol/litru; Monitorizri suplimentare: funcia tiroidian, rezerva de sodiu, funcia renal (uree, creatinin); Nu se asociaz cu inhibitori de acetilcolinesteraz, diuretice i substane antiinflamatoare nonsteroidice;
10
Sindromul diareic poate constitui primul semn al sindromului neurotoxic indus de litiu, asociind parestezii, ataxie, tremor i alterarea strii de cogniie, episoade confuzionale. Semnele neurologice ale sindromului neurotoxic impun evaluare permanent;
Apariia sindromului neurotoxic, chiar a schiei sindromului neurotoxic impun sistarea medicaiei i asisten specializat n condiii de spitalizare; Pacientul i familia acestuia (persoana de ngrijire) vor fi informate i vor ateniona echipa medical n condiiile unui tratament cu litiu pe termen lung atunci cnd pacientul prezint diaree sau vom, modificarea statusului neurologic. Se impune o bun hidratare permanent a tratamentului, evitarea imobilizrii pe termen mediu, sau prezena unei stri infecioase (ex. pneumonie, acompaniat de febr i transpiraii profuze);
Tratamentul cu litiu trebuie reevaluat n orice situaie n care o condiie medical impune o alt medicaie specific.
Tabel 1 - Timostabilizatoarele i modalitile lor de aciune Substana Litiu Carbamazepina Principalele modaliti de aciune Creterea activitii Na+ K+ ATP-azei, scderea sintezei IP i a mobilizrii calciului intracelular. Inhibiia canalelor electrice de Na, K i Ca (canalele L); proprieti antagoniste GABA-ergice, adrenergice i glutamat-ergice. Creterea efluxului de Na, inhibiia canalelor de Na i Ca, proprieti Valproat Lamotrigina indirecte GABA-ergice i serotoninergice. Creterea efluxului de Na, inhibiia canalelor de Na i Ca, inhibiia eliberrii glutamatului i amplificarea GABA.
1.2 Medicamente antiepileptice cu efect timostabilizator Eficacitatea n tratamentul tulburrii bipolare a unor medicamente antiepileptice a determinat cercetarea mai multor substane din aceast grup de medicamente. 1.2.1 Carbamazepin n ncercarea de a gsi noi medicamente pentru pacienii non-responsivi la litium terapie, carbamazepina s-a impus ca unul dintre primele antiepileptice care i-au demonstrat eficiena att n tratamentul accesului maniacal acut, ct i n scop profilactic (Okuma - 1981). Diferite mecanisme au fost implicate n aciunea terapeutic a carbamazepinei (ex. inhibiia canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA i receptorii adenozinici). Ca i litiul, carbamazepina reduce activitatea proteinkinazelor A i C prin scderea fosforilrii proteinelor cAMP dependente. Aceasta reduce, la rndul su, expresia genetic a proteinelor responsabile de neurotransmisie (Jensen - 1997). Rolul calciului este de asemenea puternic sugerat; ntr-adevr carbamazepina exercit proprieti antagoniste serioase asupra calciului in vitro, acionnd sinergic cu verapamilul, printr-o aciune asupra canalelor de Ca de tip L (Walden - 1992). Carbamazepina este indicat n tratamentul depresiei i maniei acute bipolare, n profilaxia recurenelor. (Shelton, 1999). Nu este recomandat n monoterapie n cursul episodului depresiv bipolar, iar datorit interferenor multiple cu alte substane psihotrope, utilizarea carbamazepinei este limitat.
11
Pentru utilizarea carbamazepinei sunt necesare urmtoarele: Iniierea tratamentului va fi fcut la indicaia medicului specialist; Se recomand creterea gradual a dozelor n vederea reducerii riscului de ataxie; Dup cel puin 4 sptmni de tratament dozele se vor reduce treptat; Se monitorizeaz posibila interaciune cu alte substane (ex. contraceptivele orale), carbamazepina avnd cel mai mare potenial de interaciune dintre substanele utilizate n terapia tulburrii bipolare. Cea mai puternic interaciune cu efect defavorabil este cea cu olanzapina. Dozele recomandate n tratamentul tulburrii bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar n ntreinere 400600 mg/zi. Comprimatele CR de carbamazepin ating concentraiile plasmatice maxime de substan activ n 24 de ore. Nivelul plasmatic eficace al carbamazepinei trebuie s depeasc 7mg/l la o doz terapeutic >600 mg/zi. (Taylor, 1997) Capsulele de carbamazepin cu eliberare prelungit au eficacitate similar cu comprimatele de carbamazepin standard n tulburarea bipolar (Weisler, 2006). Peakul plasmatic pentru aceste capsule se realizeaz diferit, la 5.9+1.6 ore la pacienii cu tratament anterior de carbamazepin, iar curba plasmatic este liniar chiar la variaiile de doz ntre 200-800mg. 1.2.2 Valproat i srurile de acid valproic Mecanismele implicate au fost blocarea canalelor de Na, creterea efluxului de K intracelular, creterea turn-overului GABA i diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o aciune antagonist a efectelor calciului prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T). Pentru utilizarea acidului valproic i a srurilor de acid valproic sunt necesare urmtoarele: Niciodat iniierea tratamentului nu va fi fcut la nivelul asistenei primare; Nu se prescriu femeilor aflate la vrst fertil, existnd riscul alterrii funciei ovariene, dect n lipsa unei alternative terapeutice, impunnd prezentarea riscurilor; Nu se prescriu femeilor sub 18 ani datorit riscului de sindrom de ovar polichistic; n condiiile iniierii tratamentului cu doz nalt, pentru meninerea eficacitii se recomand ca dup cel puin 4 sptmni de tratament dozele s fie reduse treptat; Riscuri pentru tulburri hepatice i sanguine (discrazie), impunnd monitorizare, iar n prezena alterrii acestora se impune stoparea medicaiei. Unele studii relateaz cretere n greutate ce poate fi potenat sau adugat creterii n greutate produs de unele medicamente antipsihotice utilizate n tratamentul tulburrii bipolare, necesitnd monitorizare; Un efect advers semnalat rar dar care scade semnificativ compliana este potenialul valproatului de a produce alopecie; Dozele recomandate n tratamentul tulburrii bipolare pentru preparatele standard sunt de 1200-2400 mg/zi n cursul tratamentului episoadelor acute, iar n tratamentul de ntreinere 600-1200 mg/zi. Pentru forma de prezentare n chronosfere cu eliberare modificat (Depakine Chronosfere), indicaia n ara noastr este rezervat pentru tratamentul din tulburarea bipolar, episodului maniacal acut i prevenia acestuia. Dozele recomandate sunt de 2030mg/kg corp/zi. Nivelul plasmatic eficace pentru valproat este >50mg/l la o doz de >750mg/zi. Doza de start recomandat fiind cea de 500 mg, nivelul plasmatic va fi apreciat n funcie de optimizarea dozei (Taylor, 1997). Efectul valproatului este pozitiv i n condiiile tulburrilor bipolare cu caracter sezonier, exisatnd date ce confirm scderea senzitivitii melatoninei dup administrarea valproatului (Hallam, 2004)
12
1.2.3 Lamotrigina Lamotrigina are un mecanism de aciune considerat asemntor mecanismului fenitoinei i carbamazepinei, inhibnd canalele ionice pentru sodiu, diminund reacia de firing repetitiv la nivel amigdalian i determinnd o reducere a eliberrii glutamatului. Alte mecanisme de aciune le lamotriginei pot fi prin antagonizarea efectelor calciului i prin creterea influxului de potasiu (Grunze - 1996), modulnd mai muli neuromediatori. Se prezint sub form de tablete de 25mg, 50mg i 100mg, precum i sub form de tablete dispersabile i masticabile de 2mg, 5mg, 25mg i 100mg. Indicaia recunoscut n tulburarea bipolar pentru lamotrigin se refer la persoane peste 18 ani, pentru prevenia episodului depresiv i n tulburarea depresiv bipolar. Nu are eficacitate n tratamentul i prevenia episodului maniacal sau n tulburarea depresiv din cadrul tulburrii bipolare de tip II. Utilizarea lamotriginei impune monitorizarea asocierii cu alte substane datorit faptului c metabolizarea lamotriginei se realizeaz prin intermediul UDP-glucuronyl-transferazei, inhibiia acesteia determinnd riscul de toxicitate i efecte adverse, iar activarea acestei enzime conduce la necesitatea creterii dozelor pentru obinerea efectului terapeutic: Inhibiie semnificativ a UDP-glucuronyl-transferazei: valproat i sruri de acid valproic (Grupa A); Activare semnificativ a UDP-glucuronyl-transferazei: fenitoin, fenobarbital, carbamazepin, primidon, rifampicin, lopinavir/ritonavir, combinaii de ethinyloestradiol/levonorgestrel prezente n substanele anticoncepionale (Grupa B); Neutralitate fa de UDP-glucuronyl-transferaz a unor substane utilizate n tratamentul tulburrii bipolare: oxcarbamazepin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, litiu i sruri de litiu, bupropion i olanzapin (Grupa C). Doza medie recomandat n tulburarea bipolar este de 200mg/zi n monoterapie sau n asociere cu substanele din Grupa C. Dozele sunt n interdependen de asocierile terapeutice, n asociere cu substanele din grupa A 100 mg/zi, iar n asociere cu substanele din Grupa B 300mg/zi. Pentru utilizarea lamotriginei sunt necesare urmtoarele: Iniierea tratamentului va fi fcut de medicul specialist n doze progresive, conform algoritmului recomandat de productor; La iniierea tratamentului pacientul va fi informat asupra riscurilor de apariie a rashului i sindromului Steven-Johnson precum i a riscului de asociere cu unele substane contraceptive. Apariia rashului impune asistarea pacientului de ctre specialist; Oprirea tratamentului se va face de asemeni gradat, pe parcursul a cel puin 4 sptmni cu excepia urgenelor, cnd ntreruperea impune monitorizare n condiii de spitalizare; 1.2.4 Clonazepam Acioneaz n principal datorit proprietilor serotoninergice i prin facilitarea aciunii GABA-ergice, activnd receptorii GABA-B. Dozele indicate n tratamentul tulburrii bipolare sunt de 2-8mg/zi n episodul maniacal acut i de 1-4 mg/zi n tratamentul de ntreinere. Riscul de dependen, sindromul de discontinuitate, potenarea riscului pentru sindrom serotoninergic i agravarea deficitelor cognitive limiteaz utilizarea clonazepamului mai ales n tratamentul de ntreinere.
13
1.2.5 Substane antiepileptice cu efect timostabilizator n curs de validare pentru tulburarea bipolar: levetiracetam, oxcarbamazepin, phenitoin, tiagabine topiramat i zonisamid.
1.2.6 Substane antiepileptice cu efect timostabilizator fr eficacitate dovedit (indicaie) n tulburarea bipolar: gabapentin i pregabalin.
1.2.7 Substanele timostabilizatoare adjuvante mai ales n tratamentul episodului maniacal acut din tulburarea bipolar de tip I n condiii de rezisten terapeutic: Verapamil, nimodipin din clasa inhibitorilor canalelor ionice pentru calciu; Tamoxifen, inhibitor al protein-kinasei C (PKC).
Tabel 2. Mecanisme de aciune pentru timostabilizatoarele AEDs Carbamazepin Valproat Derivai de acid valproic Clonazepam Lamotrigin Modulator al canalelor pentru Na+ + + + -+ GABA agonist + + + + -Inhibitor GLUT + -- +
Tabel 3. Principalele substane timostabilizatoare Substana Carbamazepina Clonazepam Litiu Valproat Lamotrigina Doza (mg/zi) 600-1200 (acut) 400-600 (de ntreinere) 6-24 (acut) 2-8 (de ntreinere) 900-2400 (acut) 400-1200 (de ntreinere) 1200-2400 (acut) 600-1200 (de ntreinere) 200-300 Episod maniacal ++ (70 %) (+++ cu Li) + (44-66 %) (+++ cu NL sau Li) ++ (60-80 %) ++ (+++ cu Li sau NL) Schimbarea polaritii ++ + ++ Episod depresiv + (30 %) (+++ cu AD) + (+++ cu AD) + ++ Profilaxia episoadelor ++ (65 %) (+++ cu Li) ++ ++ (+++ cu Li) +
2. SUBSTANE ANTIDEPRESIVE 2.1 Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin, doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin). Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a receptorilor NA (amine secundare). Efecte adverse: efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare, producerea i accentuarea deficitului cognitiv); efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate); efecte secundare blocadei receptorilor alfa-NA (sedare, hipotensiune ortostatic); efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului QT, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit);
14
efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii); efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic extrem de sczut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.
Contraindicaii: tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm cardiac; glaucom; adenom de prostat; antecedente care sugereaz bipolaritatea; Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima generaie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic. Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri la interval de 3-6 luni. Utilizarea antidepresivelor triciclice i tetraciclice este limitat n depresia bipolar. 2.2 Antidepresive din a doua generaie 2.2.1 Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru sertotonin. Efecte secundare: digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici; agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-serotoninice; akatisie, parkinsonism; sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei; sindrom de discontinuitate; sindrom serotoninergic; fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate; convulsii.
2.2.2 Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin. activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.
15
Efecte secundare:
2.2.3 Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din totalul depresiilor). Efecte secundare: poteneaz riscul proconvulsivant; rare tulburri digestive; insomnie.
Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar. 2.2.4 Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin, minalcipran) Aciune psihofarmacologic dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA n funcie de doz (venlafaxina). Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe. Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia, duloxetina avnd indicaie pentru durerea neuropatic diabetic periferic asociat depresiei sau altor tulburri psihice, ca i n controlul tulburrii de anxietate generalizat. Efecte secundare: creterea tensiunii arteriale; interferen cu citocromul P-450; rare tulburri digestive.
Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare; pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat. 2.2.5 Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona) Aciune psihofarmacologic mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune postsinaptic asupra receptorilor 5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd disfuncia sexual. Efecte secundare: risc de viraj hipomaniacal i maniacal. Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit n totalitate de
16
efecte anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului i mbuntete semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro-intestinal. 2.2.6 Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i serotoninergic/melatoninic (agomelatina) Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferene cu citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente n situaia depresiilor ce nsoesc tulburri somatice. Are aciune neuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal. Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici i ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensific eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz concentraiile extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de ctre CYP2C9/19 (10%). Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ); utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de CYP1A2 Efecte adverse: cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale ale ALAT i/sau ASAT Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale): aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target): o o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram; NRI: reboxetina. SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran NDRI: bupropion