1

22. MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE N NEFROLOGIE

I. CORTICOTERAPIA SISTEMIC

Glucocorticoizii sunt utilizai ca ageni terapeutici de peste 40 ani, fiind i
astzi piatra de temelie a terapiei imunosupresoare n numeroase boli inflamatorii,
alergice i autoimune, acute i cronice, sistemice sau de organ, precum i n oncologie
i n transplantele de organe.

1. Mecanism de aciune:
La nivel molecular, glucocorticoizii interacioneaz cu receptori specifici
citosolici. Complexele steroid-receptor migreaz ctre nucleu, unde se leag de
secvenele reglatoare ale anumitor gene (glucocorticoid-responsive elements),
modulnd expresia acestora, fie n sens pozitiv, fie n sens negativ. La nivel celular,
glucocorticoizii inhib funciile tuturor celulelor implicate n rspunsul imun i
inflamator:
inhib diferenierea i funciile macrofagelor: expresia MHC de clas II,
producia unor citokine (IL-1, IL-6, TNF), prostaglandine i leucotriene
proinflamatorii;
inhib adeziunea neutrofilelor la endoteliul vascular (mpiedicnd astfel
diapedeza);
inhib acumularea eozinofilelor i a mastocitelor n focarele alergice;
inhib numeroase funcii ale celulelor endoteliale, precum: expresia MHC
de clas II, expresia moleculelor de adeziune (ELAM-1 i ICAM-1), secreia unor
factori ai complementului (C3 i factorul B), a IL-1 i a ciclooxigenazei-2;
inhib funciile fibroblastelor: proliferarea, sinteza de colagen, IL-1,
TNF, metaloproteinaze i metabolii ai acidului arahidonic;
blocheaz numeroase procese implicate n activarea limfocitelor T, ca:
fosforilarea tirozinei, calciu-calmodulin kinaza II i transcripia genei IL-2; de
asemenea, deprim sinteza altor citokine secretate de ctre celulele T: IL-3, -4 i 6 i
IFN; ca urmare, glucocorticoizii inhib generarea, proliferarea i funciile
limfocitelor T helper, supresor i citotoxice;
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
2
inhib proliferarea limfocitelor B i, mai ales, a produciei de anticorpi, ca
urmare a inhibrii activitii limfocitelor T helper i a citokinelor (IL-1 6 i IFN).

2. Indicaii:
Dermatologie: dermatit de contact alergic, dermatit atopic, eczem,
psoriazis, dermatit seboreic, dermatit exfoliativ, lichen cronic, pemfigus,
Oftalmologie: conjunctivit alergic, iridociclit, keratit, nevrit optic,
uveit difuz posterioar, ulcere corneene alergice,
ORL: rinit alergic, rinit vasomotorie non-alergic, polipoz nazal,
Pneumologie: astm bronic, BPOC
Gastro-enterologie: boala Crohn, colit ulceroas, hepatit autoimun,
Nefrologie: glomerulonefrite, nefrite interstiiale alergice, nefropatia
lupic, vasculitele renale,
Hematologie/oncologie: anemii hemolitice autoimune, purpura
trombocitopenic idiopatic, leucemii, limfoame,
Endocrinologie: boala Basedow, boala Addison,
Neurologie: distrofie muscular, scleroz multipl,
Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite
Reacii alergice medicamentoase i post-transfuzionale,
Transplante de organe (prevenirea rejetului),
Altele: edem cerebral, meningit, oc septic, traumatisme vertebrale etc.


3. Posologie
Glucocorticoizii pot fi administrai local (unguente, instilaii oculare, inhalaii
nazale sau bronice, supozitoare) sau sistemic (P.O. sau I.V.).
Administrarea oral se face, de preferin, n priz unic cotidian. Adesea,
n practic, dozele mari se administreaz n mai multe prize zilnice, pentru a
minimaliza efectele adverse gastro-intestinale i pentru a reduce variaiile efectului
terapeutic de-a lungul zilei. Pentru a respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului
i a reduce riscul de supresie a glandelor suprarenale, glucocorticoizii trebuie
administrai dimineaa, ntre orele 6
00
8
00
. Administrarea alternativ (odat la dou
zile) previne riscul supresiei axului hipotalamo-hipofizo-adrenal i al majoritii
Loc pt. Tabelul I
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
3
celorlalate efecte adverse. Corticoizii cu durat medie de aciune, precum prednisonul,
sunt cei mai potrivii pentru acest mod de administrare.
Pentru prevenirea recidivelor bolilor autoimune, se recomand reducerea
progresiv a dozelor de corticoizi, odat ce a fost obinut remisiunea. Viteza acestei
reduceri (pn la eventuala sistare complet) depinde de severitatea bolii, de doza i
durata corticoterapiei de atac i de riscul supresiei axului HHA. n majoritatea
cazurilor, dozele se scad cu 2,5 5 mg prednison pe sptmn. Dac apar semne de
insuficien corticosuprarenal, sindrom de cortico-dependen sau pusee de activitate
a bolii n cursul scderii dozelor, se va reveni la doza precedent, iar procesul de
reducere se va face apoi mai lent. Dozele mari administrate pe o perioad scurt (sub
dou sptmni) pot fi ntrerupte brusc. Dimpotriv, la pacienii care au primit steroizi
>1 an, reducerea/oprirea tratamentului se va face foarte lent, pe parcursul mai multor
luni.
Hipoalbuminemia crete efectul terapeutic al corticoizilor (deoarece crete
fracia plasmatic liber, nelegat de proteine), ca i hipotiroidia (cnd scade sinteza
de corticosteroid-binding globulin). Dimpotriv, n insuficiena hepatic scade
conversia prednisonului n metabolitul su activ, prednisolonul).
Bolusul I.V. are un interes dublu: controlul rapid al inflamaiei i reducerea
dozei totale cumulate.
Indicaii principale:
Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu
trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar);
Pusee evolutive de PR;
Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe
se asociaz cu plasmaferez;
Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare
unor boli sistemice autoimune;
Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv
osoas sau rejetul acut de gref renal.
Posologie: Metilprednisolon 0,5-1 g/bolus. Se administreaz n perfuzie I.V.
lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9%. Se poate administra: a)
zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lun. Dup fiecare bolus se
urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K,
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
4
creatinina. Efectele adverse sunt rare dac se respect regulile de administrare i
contraindicaiile:
complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac
(favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace
preexistente);
complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau
asocierii imunosupresoarelor;
diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii,
hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de
antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii,
surescitare i tulburri de somn.

4. Efecte adverse:
Osteoporoza poate apare la 3-6 luni de tratament. Fiziopatologia este
complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare,
hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH. Metode de prevenire:
meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea
fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul
HTA cu tiazide (rein calciul). Se recomand densitometrie osoas la toate femeile >
50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. n caz de
osteopenie/osteoporoz, se indic tratament cu vitamina D, calciu i cure secveniale
cu bifosfonai.
Sindromul cushingoid se manifest prin modificri morfologice,
manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice,
HTA, osteoporoz, tulburri psihice. Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de
corticoizi.
Hiperglicemia apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente
familiale de intoleran la glucoz. Prevenire: reducerea consumului de glucide cu
absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea
tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil
dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.
Retenia hidro-salin este datorat efectului mineralocorticoid cel mai
intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
5
metilprednisolon i dexametazon. Se manifest prin cretere n greutate, edeme,
HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat
Hipokaliemia se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere
urinar de K). Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.
Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic sistematic un supliment de K, ci
doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).
Hipercatabolismul protidic poate duce la amiotrofii i scderea forei
musculare. Pentru prevenire, se recomand o alimentaie bogat n proteine i
activitate fizic regulat. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare
dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.
Hiperlipidemia se datoreaz stimulrii lipolizei. Se manifest prin
hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac n glucide i
grsimi.
Tulburri cutanate. Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre
fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie
cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.
Glaucomul este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu
antecedente familiale de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.
Cataracta posterioar subcapsular apare n cazul unor tratamente
prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune
supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.
Tulburrile de somn pot apare din cauza efectului euforizant, excitant al
corticoterapiei. Pentru evitarea acestora, se recomand administrarea n priz unic
matinal, sau cel mai trziu la ora 16.
Tulburri psihice. Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv,
agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar, necesit reducerea sau
ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice. Preexistena unei stri psihotice
necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.
Efecte adverse cardiace. Retenia hidro-salin poate induce HTA sau
agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.
Tulburri digestive: greuri, vrsturi, epigastralgii. Ulcerul
gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament
antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
6
Inhibarea axului corticotrop determin riscul unei insuficiene cortico-
suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de:
doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce
riscul prin administrare n priz unic matinal sau n cur altern), T1/2 plasmatic
prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison,
prednisolon i metilprednisolon). Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de
insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se
fac progresiv, n trepte.
Osteonecroza aseptic afecteaz n special capul femural, poate fi
indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i
cu doza total administrat.
Diverticulita survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii
favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea
diverticulilor.

5. Corticoterapia n diferite perioade de via:
Creterea. Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza
inhibrii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim
eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea
dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup
oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.
Contracepia. Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.
Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.
Sarcina. Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece
foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast
barier i induce o insuficien CSR neonatal.
Alptarea. La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este
neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de 4 ore de la
priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite,
este chiar contraindicat.
Vrstnicii. La acetia exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i
diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt
imunosupresor.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
7
II. IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE

Sunt, de regul, indicate n dou situaii:
n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin
prognosticul vital sau funcia unui organ nobil: creier, pulmon, rinichi (de ex. LES cu
afectare SNC sau renal, PAN, vasculitele sistemice asociate cu ANCA);
n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente, ori cnd
dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari (citostaticele permind
reducerea dozei de corticoizi).
Prescrierea unui tratament citostatic necesit o atent estimare a raportului
beneficiu/risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii i a eventualelor reacii
adverse.


A. CICLOFOSFAMIDA

1. Mecanism de aciune:
Ciclofosfamida (CYC) este un medicament antineoplazic, mielotoxic i
imunosupresor, larg utilizat n oncologie, hematologie i n bolile autoimune. Este un
agent alkilant, care inhib transcripia i replicarea ADN-ului, ducnd astfel la
moartea celular. CYC este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez
a ADN.

2. Farmacocinetic:
CYC se absoarbe bine pe cale oral. Se leag puin de proteinele plasmatice.
T1/2 este 7 ore. Este metabolizat de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul
metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. Trece bariera hemato-
encefalic, precum i pe cea placentar; de asemenea se elimin prin lapte. Excreia
este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.

3. Indicaii certe:
Poliartrita reumatoid formele grave sau cu vasculit reumatoid;
Nefropatia lupic, n special formele proliferative;
Formele grave de PAN idiopatic i MPA;
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
8
Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare
renal sau pulmonar).

4. Indicaii probabile:
Formele neuropsihiatrice grave de lupus;
Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;
Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare
pulmonar;
Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behet, arterita
Takayasu, boala Horton.

5. Indicaii posibile:
Forme grave de boal Still a adultului, sarcoidoz, policondrit atrofiant;
Anumite cazuri de sindrom Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);
Imunizri anti-factor VIII;
Uveite autoimune.

6. Contraindicaii:
Insuficien medular sever;
Cistit hemoragic preexistent;
Alergie cunoscut la CYC;
Sarcin i alptare.

7. Precauii:
La brbai, nainte de iniierea tratamentului, se propune recoltarea i
conservarea lichidului seminal. La femei, recoltarea de oocite este nc experimental.
Administrarea de LH-RH poate preveni sterilitatea.
n perioada fertil, pentru ambele sexe, se recomand contracepie, n
timpul tratamentului cu CYC i nc trei luni dup ncheierea acestuia.
Se recomand pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal
sau hepatic preexistent.
nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale
infecii.

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
9
8. Mod de administrare:
P.O.: cp 50 mg; doza: 2-3 mg/kg/zi;
I.V. (n perfuzie): fl. 100, 500, 1000 mg; doza: 0,5-1 g/m
2
, se repet la
intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulse-therapy). Doza lunar este de 2-4 ori
mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia
tulburrilor digestive i a neutropeniei).

9. Efecte adverse frecvente:
Tulburri digestive (n special la administrarea I.V.): greuri, vrsturi.
Se ntlnesc la 30-60% din cazuri la doze < 1 g, i la 60-90% la doze >1 g. Apar
precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratamentul const n antiemetice
(metoclopramid, ondansetron).
Toxicitatea asupra mucoaselor se manifest n special la doze mari.
Tratament: cltirea gurii cu bicarbonat, soluii antiseptice.
Alopecia survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n
cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Ca metod de prevenire, se recomand
purtarea unei cti refrigerate n timpul perfuziei.
Amenoreea survine n 20-66%. Riscul de sterilitate este mai mare la
femeile n vrst de peste 25 ani i la doze cumulate mari (> 10 g) de CYC.
Azoospermia survine n pn la 60% din cazuri dup 6 luni de tratament
(n special la doze >10 g).
Toxicitatea medular. Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-
dependent.
- Leucopenia apare la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil
dup 2-3 sptmni. Nu are tratament specific. Se recomand supraveghere
hematologic sptmnal n prima lun de tratament, apoi la 2 sptmni n lunile a
2-a i a 3-a, apoi lunar. n caz de leucopenie (<4.000/mm
3
), se reduc dozele sau se
oprete administrarea P.O. i, respectiv, se omite un bolus I.V., iar bolusul urmtor se
reduce cu 25-50% (vezi i Tratamentul vasculitelor associate cu ANCA). Apariia
febrei la un pacient neutropenic impune spitalizare.
- Limfopenia se ntlnete aproape constant, dup cteva sptmni de
tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului.
Numrul limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun. Dac scade <
500/mm
3
, este necesar profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim/sulfametoxazol).
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
10
- Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.
Toxicitatea vezical. Survine n 2-50% din cazuri, din cauza toxicitii
acroleinei asupra mucoasei uroteliale. Este mai frecvent la pacienii care fac
tratament oral zilnic. Hematuria este manifestarea cea mai frecvent, uneori poate fi
masiv i cu risc vital. Se poate asocia cu tulburri micionale. Simptomele apar, de
obicei, dup 5-20 zile de la debutul tratamentului i pot persista 10-12 zile. Cistita se
poate croniciza (25%), poate induce fibroz vezical sau degenerare malign (3-5%).
Hematuria trebuie cutat sistematic cu ajutorul bandeletei urinare. n caz de
hematurie masiv, se oprete CYC i se efectueaz cistoscopie. Prevenirea cistitei
hemoragice implic urmtoarele msuri:
- CYC P.O. trebuie administrat n priz unic matinal, cu o cantitate mare
de lichide, la distan de micul dejun. n restul zilei se vor consuma lichide din
abunden (cel puin 2 litri, de preferin ap mineral alcalin). Se va goli vezica
seara la culcare.
- CYC I.V. se administreaz dimineaa devreme, mpreun cu o hidratare
I.V. abundent (2-3 l/8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu
lumen. Pacientul este sftuit s consume cantiti mari de lichide i s urineze odat
nainte de culcare i odat n cursul nopii.
- MESNA (mercaptoetansulfatul de sodiu) blocheaz producia de acrolein
i formeaz complexe stabile cu metaboliii. Se administreaz 300 mg I.V. lent, la
debutul perfuziei cu CYC, apoi n timpul acesteia, la 4 ore i la 8 ore. Se poate
administra i pe cale oral.
Carcinomul vezical tranziional poate apare la 16% dintre pacieni, chiar
dup 15 ani de la prima expunere la CYC. Aceasta justific o supraveghere
prelungit, prin bandeleta urinar, i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au
fost importante, unii autori propun cistoscopie anual.
Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:
- Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un sepsis
grav, cu risc vital. n caz de neutropenie < 1.000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i
tratat cu antibiotice cu spectru larg.
- Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce pot
avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat, att din cauza
bolii, ct i a tratamentului cu CYC. Tratamentul trebuie instituit rapid cu
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
11
antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste
infecii.
- Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul
imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imunodeprimat). Cel mai frecvent
se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus,
Criptococcus, Mycobacterii tipice i atipice. Aceste infecii pot mbrca forme fruste:
absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.

10. Efecte adverse rare (<10%):
Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut;
Sindrom de secreie inadecvat de ADH (SIADH);
Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,
insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar
ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur.
Mielodisplazie (2% din cazuri);
Cancere secundare: ci urinare, sarcoame, limfom.

11. Efecte adverse excepionale (<1%):
Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul
trimestru de sarcin.
Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant.
Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.


B. AZATIOPRINA

1. Mecanism de aciune:
Azatioprina (AZA) este o thiopurin, analog de hipoxantin, ce acioneaz ca
un antimetabolit, inhibnd sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare
prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai
puin, i numai la doze mai mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de anticorpi.

2. Farmacocinetic:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
12
Absorbia digestiv a AZA este rapid i complet. T
1/2
= 24 ore. Traverseaz
bariera placentar. Este transformat n 6-mercaptopurin (metabolitul activ), sub
aciunea hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferazei (HGPRT). Xantinoxidaza
transform AZA n acid thiopurinic, metabolitul inactiv. Eliminarea este
esenialmente urinar, sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitate
hematologic.

3. Indicaii:
AZA se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de
corticorezisten sau corticodependen. Indicaiile sale cele mai frecvente sunt:
Hepatite autoimune, n asociere cu corticoterapia;
Poliartrit reumatoid sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind
reducerea corticoterapiei);
LES n formele severe; permite sistarea CYC i reducerea
corticoterapiei;
Unele dermatomiozite i polimiozite: formele corticorezistente pot
beneficia de un tratament cu AZA, dar eficacitatea sa pare inferioar metotrexatului;
n schimb este o bun soluie dac se urmrete reducerea dozelor de corticoizi;
Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;
Trombocitopenii i anemii hemolitice autoimune;
Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal;
Sindromul Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n
formele corticorezistente;
Boala Behet, mai ales n formele oculare;
Uveite autoimune;
Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;
Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.

4. Contraindicaii:
Sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene)
i alptarea;
Alergia la AZA.

5. Precauii:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
13
Evitarea expunerii la soare;
Diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal;
Diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol;
Supraveghere hematologic i hepatic.

6. Mod de administrare:
AZA se administreaz aproape exclusiv pe cale oral (cp. de 25 i 50 mg).
Doza uzual: 1-2,5 mg/kg/zi, n 1-3 prize.

7. Efecte adverse:
In general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi.
Toxicitatea digestiv. Greurile i vrsturile sunt cele mai frecvente. Mai
rar, pot apare: ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Tratament: simptomatic,
igien bucal, administrarea AZA n timpul meselor.
Toxicitatea hematologic (neutropenie) este reversibil dup reducerea
posologiei. Au mai fost descrise trombocitopenii i anemii. Toxicitatea hematologic
survine n 50% din cazuri i este singurul efect advers ce limiteaz doza. Tratament:
supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2.500/mmc, sau
trombocitopenie <130.000/mmc.
Alergia la AZA este un efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se
manifest prin febr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprirea administrrii, msuri
simptomatice.
Hepatita i pancreatita sunt excepionale. Tratament: supravegherea
transaminazelor lunar. Citoliza regreseaz dup diminuarea dozelor.
Oncogeneza. La pacienii cu transplante de organe, dar nu i la cei cu boli
autoimune, tratai cu AZA, s-a observat o inciden crescut a bolilor
limfoproliferative i a cancerelor cutanate. La ambele categorii de pacieni a fost
descris o frecven mai mare a cancerului de col uterin i a leucemiei acute
mieloblastice.


C. MICOFENOLATUL DE MOFETIL

1. Mecanism de aciune:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
14
Micofenolatul de mofetil (MMF) este un ester al acidului micofenolic, care
este i metabolitul su activ. Acidul micofenolic inhib inozin-monofosfat-
dehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat n sinteza bazelor purinice. Rezult
blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la nivelul limfocitelor T i B (acestea
fiind strict dependente de calea IMPD, n vreme ce alte celule dispun de ci
alternative). Astfel, MMF inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i producia
de anticorpi. n plus, inhib sinteza unor citokine i molecule de adeziune.

2. Indicaii certe:
Transplantul renal, cardiac i hepatic pentru prevenirea rejetului,
mpreun cu corticoizi i ciclosporin.

3. Indicaii probabile:
Transplant de pancreas;
Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia
membranoas, nefropatia cu IgA;
Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus,
pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar;
Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu
ANCA, boala Behet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit, sarcoidoz;
Gastro-enterologie: boala Crohn;
Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl.

4. Posologie:
Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol. buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg.
Dozele: n transplantul renal, 1 g 2/zi; n transplantul cardiac, 1,5 g 2/zi; n
transplantul hepatic, 1-1,5 g 2/zi; doze variabile n alte situaii (de obicei, 1-3 g/zi).

5. Efecte adverse:
Tulburri digestive (36%): diaree, constipaie, dureri epigastrice, vrsturi;
Tulburri urinare (40%): miciuni imperioase, polakiurie, disurie,
hematurie;
Insomnie, cefalee;
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
15
Dureri dorsale, toracice, musculare, articulare;
Infecii (oportuniste, CMV);
Tulburri metabolice: hipercolesterolemie, hiperglicemie;
Toxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie) mult
mai rar dect n cazul AZA.
Spre deosebire de metotrexat, AZA i CsA, este lipsit de toxicitate hepatic i
renal i are un risc carcinogen mult mai mic.

6. Contraindicaii:
Alergie la MMF/acid micofenolic;
Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).


D. CICLOSPORINA

1. Mecanism de aciune:
Ciclosporina A (CsA) inhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT
(nuclear factor of activated T cells), care la rndul su activeaz transcripia genelor a
numeroase citokine, n special IL-2. Ca urmare, CsA inhib proliferarea LT helper.

2. Indicaii:
Grefe de organe i esuturi prevenirea i tratamentul rejetului;
Grefa de mduv osoas prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul
reaciei de gref contra gazd;
Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente GLM i
GSFS primitive pentru inducia i meninerea remisiunii sau pentru meninerea unei
remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar oprirea corticoterapiei);
Psoriazis forme extinse, severe;
Poliartrita reumatoid forme active, severe;
Dermatita atopic forme severe la adult.

3. Contraindicaii:
Alergie la ciclosporin;
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
16
n nefropatiile glomerulare: infecii necontrolate, tumori maligne evolutive
sau n antecedente;
De evitat n sarcin (efect asupra ftului nu este cunoscut).

4. Posologie:
Prezentare: soluie buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. (microemulsie) 10, 25,
50, 100 mg; ampule injectabile.
n transplantul renal: Doza iniial = 6-15 mg/kg/zi. Doza de ntreinere =
2-6 mg/kg/zi. Posologia se adapteaz n funcie de ciclosporinemie (T
0
) i de raportul
eficacitate/toleran
n glomerulonefrite: Doza iniial = 3-5 mg/kg/zi. Doza se ajusteaz
individual, n funcie de eficacitate (proteinurie) i de funcia renal (creatininemie),
urmrind doza minim eficace. Se ntrerupe n caz de ineficacitate dup 3 luni.

5. Efecte adverse:
Insuficien renal acut reversibil, doz-dependent (poate simula o
criz de rejet la pacientul cu transplant renal) sau cronic (fibroz interstiial);
Hipertensiune arterial;
Sindrom de colestaz tranzitoriu;
Creterea uricemiei (eventual criz de gut);
Dislipidemie;
Tremurturi ale extremitilor;
Hipertricoz;
Hipertrofie gingival (favorizat de o igien bucal deficitar i de
asocierea cu dihidropiridine);
Tulburri digestive (anorexie, grea, vrsturi, diaree).


III. ANTICORPII MONOCLONALI

RITUXIMAB

1. Mecanism de aciune:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
17
Rituximab este un Ac monoclonal himeric anti-CD20, un Ag de suprafa al
limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre-B i B mature. Antigenul CD20
regleaz o etap precoce n procesul de iniiere a ciclului celular i a diferenierii
celulare. Rituximab induce o depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei B CD20+,
prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependent de complement (CDC),
citotoxicitatea celular Ac-dependent (ADCC) i stimularea apoptozei. Depleia
celulelor B poate fi o terapie imunosupresoare eficient, att prin reducerea sau
abolirea produciei de anticorpi, ct i prin anularea rolului celulei B ca celul
prezentatoare de (auto)-Ag.

2. Indicaii certe:
limfoame cu celule B (non-Hodgkin),
poliartrita reumatoid

3. Indicaii posibile (experimentale):
boli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic, anemii hemolitice
autoimune, miastenia gravis, LES, vasculitele asociate cu ANCA, nefropatia
membranoas primitiv,
transplantul renal: protocoale de desensibilizare, prevenirea i tratamentul
rejetului acut, tratamentul bolilor limfoproliferative post-transplant.

4. Posologie:
Rituximab este condiionat n flacoane de 100 mg sau 500 mg. n poliartrita
reumatoid (i n alte boli autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care se repet dup
dou sptmni. Preul de cost este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).

5. Efecte adverse:
Febra se ntlnete cel mai frecvent (43%), urmat de hipotensiune (10%) i
bronhospasm (8%). Alte efecte adverse posibile sunt: frisoane, cefalee, grea,
vrsturi, rinit. Acestea survin, de regul, n timpul perfuziei I.V. i se remit dup
oprirea sau ncetinirea ritmului acesteia. Efecte adverse mai rare, dar severe, pot fi:
neutropenie, trombocitopenie, aritmii cardiace, angor, infarct miocardic, sindrom de
detres respiratorie acut, oc cardiogen.

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
18

Ac anti-TNF, infliximab (un Ac monoclonal anti-TNF) i etanercept (o protein de fuziune
recombinant anti-receptor pentru TNF) sunt indicai actualmente n: poliartrita reumatoid, bolile
inflamatorii cronice intestinale, boala Behet, boala Still i vasculitele cu ANCA. Au mai fost testate n
unele studii mici, cu rezultate promitoare, n nefropatia membranoas primitiv. Dintre efectele
adverse cele mai frecvente fac parte infeciile (tuberculoza) i inducia unor manifestri autoimune
(lupus medicamentos).
Eculizumab este un Ac monoclonal ce se leag de factorul C5 al complementului, blocnd
astfel progresia cascadei complementului la acest nivel. Este aprobat n SUA pentru nefropatia
membranoas idiopatic, cu statutul de medicament orfan (medicament a crui cercetare este
ncurajat de guvern, fiind prea scump i neprofitabil pentru companiile farmaceutice).


Bibliografie:
Boletis J N. New trends in the treatment of glomerular diseases. 7
th
BANTAO Congress,
2005
Adrenal Cortical Steroids. In Drug Facts and Comparisons. 5th ed. St. Louis, Facts and
Comparisons, Inc.:122-128, 1997
Calmus Y et al. La ciclosporine et ses indications: de la thorie la pratique. Novartis
Pharma S.A., 1999
Chrousos GP. Mechanisms of action, pp 1198-1200. In: Boumpas DT, moderator.
Glucocorticoid therapy for immune mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med
1993; 119:1198-1208.
Hachulla E. Corticothrapie par voie gnrale, pp.209-222. En E. Hachulla et P-Y.
Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000
Helfer EL, Rose LI. Corticosteroids and adrenal suppression: characterizing and avoiding
the problem. Drugs 1989;38(5):838-845
J avaid B, Quigg RJ . Treatment of glomerulonephritis: will we ever have options other
than steroids and cytotoxics? Kidney Int 2005; 67(5):1692-703
McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH et al, eds. American Hospital Formulary Service Drug
Information, Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists 1997; 2344-2353
Nesbitt LT. Minimizing complications from systemic glucocorticoid use. Dermatol Clin
1995;13(4):925-938
Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of
action. Am J Transplant 2006; 6:859-866
Queyrel V. Cyclophosphamide, pp. 231-240 et Azathioprine, pp. 251-255. En E.
Hachulla et P-Y. Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000
Venetz J P, Barbey F, Halabi G. Place du mycophnolate moftil dans le traitement des
glomrulopathies. Rev Med Suisse 2003; 574
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
19
Tabel 1. Clasificarea agenilor glucocorticoizi
Poten relativ T1/2
Agent
Doza
echivalent
(mg)
Anti-
inflamatorie
Efect
mineralocorticoid
Plasmatic
(min)
Biologic
(h)
Cu durat scurt de aciune
Cortizon 25 0 ++ 30 8-12
Hidrocortizon 20 0 ++ 90 8-12
Cu durat medie de aciune
Prednison 5 + + 60 12-36
Prednisolon 5 + + 200 12-36
Triamcinolon 4 + 0 300 12-36
Metilprednisolon 4 + 0 180 12-36
Cu durat lung de aciune
Dexametazona 0,75 ++ 0 200 36-54
Betametazona 0,6 ++ 0 300 36-54

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e