Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
T UB E R C UL O Z A P UL MO N A R |
G h i d d e d i a g n o s t i c [ i t ra t a m e n t
Dr. Cri st i a n Di d i l e sc u ( B u c u re [t i ) , Dr. Ol i m p i a N i c o l a e sc u ( B u c u re [t i )
I. DATE GENERALE
Definiie
Tuberculoza este o infecie bacterian endemic, specific, transmisibil, cu
evoluie cronic i cu o larg rspndire n populaie; netratat sau tratat incorect, are o fatalitate important. Agenii etiologici ai tuberculozei umane sunt grupai n complexul Mycobacterium tuberculosis, format din speciile M. tuberculosis, M. bovis i M. africanum. Afecteaz practic toate vrstele i orice parte a corpului. Tuberculoza pulmonar este forma cea mai frecvent a bolii (cca. 80% din
cazuri) i practic singura form susceptibil de a fi contagioas; tuberculoza
extrapulmonar afecteaz cel mai frecvent pleura, ganglionii limfatici, coloana
vertebral, articulaiile, cile genito-urinare, sistemul nervos sau abdomenul. Alte
dou caracteristici importante sunt reprezentate de marcatul polimorfism lezional
(leziuni infiltrative, exsudative, necroz de cazeificare) i de disjuncia infecieboal. Dintre subiecii infectai, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor mbolnvi
niciodat de tuberculoz; dintre persoanele infectate numai 10-20% vor face
boala, i anume cei la care mecanismele de aprare antiinfecioas sunt serios
compromise.
Toate aceste caracteristici, alturi de condiionarea socio-economic, fac din
tuberculoz o boal extrem de original, care trebuie studiat din dou puncte de
vedere la fel de importante. Pe de o parte, din punct de vedere general, trebuie
cunoscut extensia bolii i a infeciei ntr-o populaie dat; epidemiologia tuberculozei, mai mult dect n orice alt afeciune este de interes primordial. Pe de
alt parte, din punct de vedere al individului mbolnvit, trebuiesc cunoscute
interrelaiile gazd-bacil pe plan histopatologic i imunologic.
Importana problemei
Se ateapt ca n acest ultim deceniu al Secolului XX, s se nregistreze pe
Planeta noastr 90 milioane de noi mbolnviri i peste 30 milioane de decese
datorate tuberculozei.
149
paucibacilaritii; animalele bolnave de tuberculoz (bovideele pot rspndi infecia prin lapte, urin, fecale) i produsele patologice bacilifere (privete personalul laboratoarelor specializate).
Vectorii infeciei
Bolnavii elimin n spaiul nconjurtor uniti infectante minuscule (numite n
funcie de dimensiuni i de gradul de deshidratare picturi Flugge, nuclei, nucleosoli, praf bacilifer) care sunt mprtiate rapid n ncpere i plutesc aproape
permanent n spaiul respectiv. Tusea, strnutul i toate actele fiziologice care
pot produce expiraii forate (strigt, rs, cntat sau chiar vorbirea), fragmenteaz sputa n picturi bacilifere cu diametrul mare, 10-500 m, care sunt proiectate
n jurul bolnavului pe o raz de 0,8-1,5 m. Aceste picturi nu pot ajunge n cile
respiratorii periferice ale persoanelor expuse, fiind blocate de filtrul nazal sau eliminate din broniile mari prin micarea muco-ciliar. Ele devin ns intens contaminante dup ce se transform dup evaporarea rapid a apei pe care o conin
n nucleosoli. Picturile bacilifere de sput i alte produse infectate se depun
pe sol, podea, haine sau diferite obiecte transformndu-se prin uscare n praf
bacilifer cu nsuiri contaminante. Mobilizat de curenii de aer, praful bacilifer, n
care bacilii i conserv virulena timp de cteva sptmni, poate contamina
chiar la distane mai mari. Prin inhalarea unei astfel de particule, se realizeaz
infecia persoanelor sntoase coabitnd n acelai spaiu. Un strnut evacueaz pn la un milion de particule infectante.
Transmiterea tuberculozei se poate produce i cu Mycobacterium bovis, preponderent pe cale digestiv, prin lapte i derivatele sale. Rspndirea infeciilor
cu M. bovis s-a redus foarte mult n ultimele decenii, odat cu introducerea obligativitii pasteurizrii laptelui.
Populaia receptiv
Contagiozitatea (respectiv msura n care oferta bacilar se transform n
infecie) depinde de relaia dintre surs i contaci: intimitatea contactului
(ocazional sau permanent), msurile de profilaxie aplicate i receptivitatea contacilor (vaccinat sau nu BCG, cu rezisten natural sau deficiene imune).
Dintre subiecii infectai, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor mbolnvi
niciodat de tuberculoz, acest fapt reprezentnd una din caracteristicile importante ale tuberculozei: disjuncia infecie-boal. Bacilii rmn n stare latent n
corp i prezena lor nu se traduce dect printr-o induraie de dimensiuni semnificative dup testul cutanat la tuberculin. Dintre persoanele infectate numai 10-20% se
151
stadii este variat. Punnd accentul pe vrsta infeciei, unele clasificri disting
un stadiu primar (al primoinfeciei) i un stadiu secundar (al ftiziei); este sistemul de clasificare adoptat i n ara noastr. Alte clasificri opun tuberculozei
primare tuberculoza post-primar, tuberculozei de tip infantil tuberculoza de tip
adult, etc.
Tuberculoza care apare consecutiv infeciei la persoane anterior neinfectate
este numit tuberculoz primar i este considerat apanajul copilriei. Pe
msur ce nivelul incidenei se reduce poate aprea i la alte grupe de vrst:
adolesceni, aduli tineri i chiar maturi, ca o consecin a unei infecii recente
(tuberculoze primo-secundare).
Ptrunderea bacililor tuberculoi n organismul uman nc neinfectat determin dup o incubaie de 3-8 sptmni, apariia unui complex primar format din:
ancru de inoculare sau afect primar (leziune la poarta de intrare), limfangit,
adenopatie local. Perioada antealergic, corespunztoare perioadei de incubaie din alte boli transmisibile, separ momentul contaminrii de virajul tuberculinic; cu ct doza infectant este mai masiv, cu att aceast perioad este
mai scurt. Concomitent organismul dobndete nsuiri reacionale noi fa de
agentul patogen, manifestate prin hipersensibilitate (rspuns inflamator-necrotic
prompt i intens) i prin imunitate relativ (oprirea extensiei leziunilor primare i
atenuarea efectului suprainfeciilor exogene).
Din punct de vedere epidemiologic, tuberculoza copilului reflect direct riscul
de infecie dintr-un teritoriu; formele grave i/sau letale de tuberculoz la copii
constituie indicatori fideli ai gravitii unei endemii.
Riscul de infecie crete n raport direct cu vrsta n populaia general.
Riscul de mbolnvire, de evoluie a infeciei spre forme clinice i severitatea
acestor forme, sunt maxime la sugar i copilul mic (1-4 ani); riscul scade mult la
grupa de vrst de 5-12 ani, dup care crete din nou la vrsta pubertii.
B. Forme clinice
1. Primo-infecia ocult reprezint 85-95% din formele de primoinfecie,
fiind adesea ignorat (subdiagnosticat). Este cea mai benign form de primoinfecie, evolund cu stare de sntate aparent. Diagnosticul se bazeaz pe
surprinderea virajului tuberculinic sau este stabilit retrospectiv prin simpla constatare a pozitivitii testului tuberculinic de dimensiuni semnificative, n
absena unei vaccinri BCG recente.
2. Primoinfecia manifest simpl, necomplicat, este forma de tuberculoz la care examenul radiologic identific complexul primar prin cel puin unul
din elementele lui constitutive (ancru de inoculare, adenopatie satelit).
l afectul primar pulmonar (ancrul de inoculare) este situat de obicei n segmentele periferice, mai bine ventilate i n imediata vecintate a pleurei viscerale
sau a scizurii interlobare, mai frecvent n dreapta i are dimensiuni variabile,
ntre 1-2 mm i 2-3 cm. Se poate situa i n peretele unei bronhii, nu numai n
153
Fac parte din aceast form clinic, pneumoniile i bronhopneumoniile cazeoase, miliara i meningo-encefalita TBC.
Primele dou iau natere prin diseminare bronhogen din elementele complexului primar, mai ales de la nivelul adenopatiei traheo-bronice fistulizate.
Miliara i meningo-encefalita se produc prin diseminare limfo-hematogen de
la acelai nivel, prin intermediul circulaiei mici n cazul miliarelor pulmonare,
sau al marii circulaii n cazul miliarelor generalizate.
C. Elemente de diagnostic
Principalele elemente de diagnostic pentru tuberculoza copilului sunt: identificarea contactului cu o surs de contagiu i demonstrarea virajului tuberculinic, n contextul unor date clinice i/sau radiologice sugestive de tuberculoz; uneori identificarea bacilului, mai frecvent n spltur gastric matinal i, mai rar n expectoraie, precum i argumente endoscopice.
1. Ancheta epidemiologic ascendent urmrete identificarea contactului
cu o surs patent (bolnav cu M+) sau posibil (bolnav cu o form clinic de obicei contagioas, chiar dac nu s-a reuit confirmarea bK n cazul n spe). Se ia
n considerare frecvena, durata i intimitatea contactului.
2. Testarea tuberculinic cuplat cu identificarea unei cicatrici postvaccinale cu BCG, poate oferi argumente de diagnostic, ierarhizate astfel:
l Viraj tuberculinic la un copil nevaccinat cu BCG.
l Test pozitiv (induraie > 10 mm, cu att mai semnificativ cu ct are diametru
i/sau intensitate tip Palmer mai mare) la copil nevaccinat cu BCG.
l Salt tuberculinic la copil vaccinat cu BCG.
l Test pozitiv (10-14 mm, tip Palmer I-II sau > 15 mm indiferent de tipul
Palmer) la copil precolar vaccinat cu BCG i 10-19 mm Palmer I-II sau > 20 mm,
indiferent de Palmer la elevi i adolesceni.
l Un test tuberculinic negativ nu infirm tuberculoza primar, mai ales la
vrsta mic, la copii cu deficit ponderal important, n cazul unui contact foarte
recent, sau n cazul unor forme clinico-radiologice severe sau diseminate.
Testul tuberculinic este cea mai larg utilizat modalitate de a stabili existena
i amploarea reaciei de hipersensibilitate la antigene tuberculinice.
Este una din metodele de depistare activ a tuberculozei.
n ara noastr, se utilizeaz tehnica injectrii intradermice pe faa anterioar
a antebraului stng a 0,1 ml, corespunznd la 2 UI din tuberculina purificat
PPD IC65 preparat de Institutul Cantacuzino (concentraiile de 10 UI pe 0,1 ml
sunt folosite pentru depistarea sensibilitii infratuberculinice).
n cazul injectrii hipodermice, sau cnd se pierde soluie ntre sering i
acul incorect montat, este recomandat s se reia manevra cu mai mult atenie,
repetnd injectarea la o distan de 3-5 cm sau la antebraul opus.
Citirea rezultatului se face dup 72 de ore. Se identific existena unei eventuale arii intens eritemato-violacee, circumscriind urma nepturii dermice. n
155
cazul existenei unei astfel de reacii, se apreciaz tactil, prin repetate micri
ntr-un sens i altul a pulpei inelarului deasupra zonei de reacie, limitele unei
zone de infiltraie dermic ce corespunde histopatologic unei dense infiltraii dermice perivasculare cu limfocite i macrofage, substrat al rspunsului de tip
hipersensibilitate cutanat la antebraul injectat. Dac zona de infiltraie nu se
poate delimita convenabil tactil, se verific vizual. O zon intens eritematoas,
bine delimitat i care persist mai mult de 72 de ore, trebuie apreciat ca
reacie specific i luat n considerare, chiar dac nu se reuete identificarea
vreunui grad de induraie.
Dimensiunea reaciei se exprim n milimetri, msurndu-se diametrul maxim
pe direcia transversal fa de axul antebraului. Se consider pozitive reaciile
de 10 mm sau mai mult. Reacia poate fi perturbat de vaccinarea BCG care conduce la un rspuns tuberculinic de valoare medie coexistnd cu cicatricea vaccinal BCG. De asemenea poate fi perturbat de sensibilitatea ncruciat indus de infecii cu micobacterii atipice (rare la noi), de obicei exprimat prin reacii
de dimensiuni reduse (6-8 mm).
Se noteaz, de asemenea, o apreciere calitativ a intensitii dermice prin
atribuirea unui tip Palmer cu urmtoarea semnificaie:
l tip I = induraie ferm sau prezena de flictene;
l tip II = induraie elastic;
l tip III = infiltraie depresibil;
l tip IV = fr infiltraie aparent.
Grupele I i II Palmer pot nsemna infecie natural. Grupele III i IV apar ca reacii
post-vaccinale sau ca reacii la infeciile cu micobacterii atipice n unele teritorii.
Semnificaia informaiilor furnizate de testul tuberculinic, corect efectuat i interpretat este serios perturbat de o serie de factori. Astfel, un test tuberculinic
negativ denot lipsa infeciei, cu urmtoarele excepii:
l faza antealergic (primoinfecie foarte recent);
l sarcoidoz, boala Hodgkin, neoplazii avansate (boli asociate cu o depresie
a reaciilor de hipersensibilitate ntrziat);
l tuberculozele foarte grave (miliare, meningite, ftizii terminale);
l boli infecioase acute (rujeol i mai rar grip, tuse convulsiv, scarlatin
.a.), desensibilizare, hepatopatii cronice, ocul traumatic sau chirurgical, corticoterapia, chimioterapia antituberculoas, citostatice, ser antilimfocitar, razele X
sau ultraviolete, hipotiroidia, malnutriia, caexia, etc.;
l stri fiziologice: menstruaie, sarcin, vrst naintat.
Testul tuberculinic pozitiv indic prezena infeciei dar nu poate diferenia
alergicul sntos de alergicul purttor de leziuni active (bolnav) ori cicatriciale
(vindecat), cu excepia urmtoarelor situaii particulare:
l viraj tuberculinic la copiii mici (0-4 ani) primoinfecie activ;
l salt tuberculinic (exacerbarea intensitii alergiei ntre dou testri succesive) infecie activ;
l reacii intense risc crescut de boal activ.
156
A. Tuberculoza pulmonar
Tuberculoza pulmonar reprezint aproximativ 90% din totalul mbolnvirilor
de tuberculoz. Cum infecia se face, n etapa actual, preponderent pe cale aerian, inhalatorie, plmnul este primul organ afectat.
158
1. Metode de depistare
Urmtoarele metode ofer cele mai bune perspective, ca randament, pentru
descoperirea unui caz de tuberculoz:
1.1. Examenul clinic al bolnavilor avnd simptome evocatoare i care se prezint singuri la medic cel mai frecvent pentru:
l tuse cronic (persistnd de cel puin 3 sptmni) cu sau fr expectoraie.
Cnd este prezent, expectoraia este adesea redus cantitativ, de aspect
mucos, muco-purulent sau striat cu snge. Dei frecvent, tusea persistent
este adesea neglijat de bolnav i interpretat greit de medic. Valoarea de semnal a tusei persistente, este amplificat n contextul altor manifestri asociate;
l durere toracic, localizat sau nu;
l coexistena unor simptome generale ca: indispoziie, astenie, fatigabilitate,
inapeten i/sau deficit ponderal, subfebrilitate vesperal, sau febr instalat,
nsoit de eventuale transpiraii nocturne sau determinate de eforturi mici;
l la diabetici, dificulti recent instalate n echilibrarea bolii cu mijloacele
pn de curnd eficiente, pot constitui un element care s determine explorarea
unei eventuale afeciuni pulmonare;
l hemoptizia - din senin, sau cu ocazia unui efort fizic, expunere la soare,
la schimbri brute ale presiunii atmosferice; de obicei redus cantitativ, snge
rou, curat, aerat, cu sau fr sindrom febril.
1.2. Examenul bacteriologic al oricrui bolnav care, pentru un motiv sau altul,
a avut un examen radiologic al pmntului relevnd imagini evocatoare de tuberculoz pulmonar susceptibil de a fi activ. Importana examenului bacteriologic const n aceea c, prin el sunt identificate n mod precis cazurile contagioase care necesit izolare i tratament prioritar.
1.3. Informarea sistematic a populaiei, a medicilor i personalului mediu cu
privire la simptomele respiratorii (tusea persistent i productiv), mai ales dac
ea dureaz de mai bine de 3 sptmni, sau se complic cu spute striate de
snge, dureri, febr etc.
NB. Examinarea prompt a bolnavilor cu simptomatologie respiratorie prelungit
nu poate fi realizat dect cu ajutorul direct i indispensabil al reelei sanitare, public i privat. Primul filtru clinic prin care trec bolnavii se afl la nivelul asistenei
primare (medicul de familie).
2. Diagnosticul
2.1. Diagnosticul radiologic al tuberculozei este dificil deoarece nu exist
aspecte ale imaginilor radiografice specifice pentru tuberculoz. Imaginile
depistate pe o radiografie toracic se pot datora tuberculozei sau unor alte
diverse boli, pot fi generate de o tuberculoz vindecat sau de o tuberculoz
activ care necesit tratament. Pe de alt parte, nsi tuberculoza pulmonar
poate s prezinte anomalii radiografice foarte variate.
159
l cu aceast ocazie, se colecteaz din nou sputa ntr-un nou flacon (cel de-al
3-lea).
Cantitatea de sput recoltat trebuie s fie de 3-5 ml, cu aspect purulent sau
mucopurulent. Prelevatele cu aspect salivar vor fi considerate necorespunztoare i se va repeta recoltarea ntr-un alt recipient. Colectarea trebuie s se fac
ntr-un interval de 2 zile.
Toate eantioanele vor fi examinate microscopic. Dac primul eantion este
pozitiv, iar bolnavul nu revine pentru a aduce cel de-al 2-lea flacon, este necesar
s se cerceteze focarul, pentru a evita noi diseminri ale infeciei n colectivitate
i pentru a evita alterarea strii bolnavului prin lipsa tratamentului.
Pn la sosirea rezultatelor se poate prescrie bolnavului un tratament simptomatic, sau - dac aceasta pare indicat - o antibioterapie nespecific, dar fr
streptomicin sau rifampicin.
Dac examenele microscopice sunt negative, dar simptomatologia persist,
se va institui tratamentul antituberculos, pn la primirea rezultatelor prin metoda culturilor (dac s-au efectuat) dup care se va decide asupra duratei tratamentului (vezi cap. Tratamentul tuberculozei).
Microscopia este o metod simpl, rapid, ieftin, uor repetabil i de importan epidemiologic major: permite descoperirea marilor eliminatori de bacili,
care pot fi izolai i tratai specific, reducnd pericolul de infecie i mbolnvire
la contaci. Are ns o sensibilitate relativ redus, nepermind identificarea
agentului patogen dect n sputa intens bacilifer (peste 5000-10000 germeni/ml
produs), nu ofer informaii asupra viabilitii germenilor (bacili vii sau mori?) i
nu permite identificarea bacililor (tuberculoi? saprofii? atipici?).
Cultura reprezint ns un procedeu electiv de confirmare a diagnosticului de
TBC: prin proporia ridicat de rezultate pozitive, chiar pentru sputele paucibacilare (10-100 germeni inoculai), demonstreaz viabilitatea germenilor izolai, permite, alturi de alte metode, stabilirea identitii micobacteriilor (bacili
umani, bovini sau atipici) i permite de asemenea testarea sensibilitii bacililor
la tuberculostatice (antibiograma).
Antibiograma tulpinilor bK izolate se efectueaz n mod curent pentru
chimioterapicele majore (INH i RMP). Antibiograma este obligatorie pentru: 1.
toate tulpinile bK izolate de la bolnavi care ncep un retratament; 2. de la bolnavii
cu recderi precoce; 3. de la cei din grupele IB (bolnavi eliminatori de bacili dup
luna a V-a de la luarea n eviden i nceperea tratamentului) i IC (bolnavi care
au ratat primul retratament i continu s elimine bacili); 4. la tulpinile izolate la
trei luni de tratament la bolnavii noi.
2.3. Metode moderne de diagnostic. Diagnosticul de laborator al tuberculozei
n viitor va trebui s rspund numeroaselor schimbri aprute att n tabloul
clinic al infeciilor micobacteriene, ct i apariiei din ce n ce mai frecvente a
unor tulpini rezistente la medicaia anti-tuberculoas major. n acest sens s-a
impus dezvoltarea unor metode rapide de identificare a micobacteriilor precum
i a susceptibilitii lor la antibiotice. Progresele realizate n domeniul biologiei
161
- Pleuretic.
- Pneumotorax - excepional.
l Debut mascat (larvat) - rar, cu manifestri de tip dispeptic, anemic, cardiovascular, endocrin, nevrotic.
2.5. Forme clinice particulare ale tuberculozei
2.5.1. Tuberculoza cronic. A devenit o complicaie frecvent odat cu aplicarea incorect a tratamentelor antituberculoase care nu mai reuesc s vindece
boala dar prelungesc viaa peste 10-15 ani. Tratamentele incorecte se datoresc
unor scheme neadecvate i neregularitii tratamentului, n care principala cauz o reprezint necooperarea bolnavului.
Evoluia bolii cunoate perioade de activitate mai mult sau mai puin lungi,
urmate de perioade de remisiune. Bolnavul capt un aspect clinic caracteristic:
emaciat, palid, transpirat, dispneic, inapetent, cu deficit ponderal important.
Sindromul supurativ poate avea o etiologie mixt atunci cnd se adaug i flora
nespecific. n final, pierderea parenchimului pulmonar funcional conduce la
cord pulmonar cronic i insuficien respiratorie cronic.
La aceste cazuri, eficacitatea schemelor medicamentoase este mult redus
de posibila chimiorezisten secundar a germenilor, astfel nct se va ncerca
recuperarea lor printr-o schem individualizat de tratament i prin asocierea, la
momentul oportun, a unei eventuale indicaii de rezolvare chirurgical. Datorit
costurilor foarte ridicate i a procentului redus de rezolvri (adesea sub 15%),
aceast categorie de bolnavi este mare consumatoare din resursele disponibile.
2.5.2.Tuberculoza bronic. Poate fi n aparen primitiv, fr expresie
radiologic, cel mai des ns este secundar, nsoind manifestrile de ftizie.
Poate conduce la stenoze i fenomene de constricie bronic, dar n general se
remite precoce dup aplicarea tratamentului antituberculos.
2.5.3. Tuberculoza secundar la vrstele naintate. Reprezint o form din
ce n ce mai frecvent pe msur ce tratamentul antituberculos, chiar incorect,
prelungete durata de via. Mai intervin aici scderea reactivitii organismului
i creterea ponderii populaiei vrstnice. Formele anatomoclinice pot mbrca
orice aspect i din acest motiv sunt dificil de diagnosticat; evoluia este trenant, cel mai ades asimptomatic, aceti bunici reprezentnd surse de infecie
ce pot rmne mult vreme nedepistate. Asocierile morbide de la aceast vrst
(diabet, malnutriie, terapiile cortizonice de lung durat, abuzul de alcool,
scderea imunitii mediate celular, etc.) agraveaz prognosticul.
2.5.4. Tuberculoza mixt. Rezult din asocierea leziunilor pulmonare cu leziuni extrapulmonare, leziuni ce au o origine comun. Tratamentul se adreseaz
ambelor localizri, fiind completat uneori cu intervenii chirurgicale. Prognosticul
este mai rezervat dect al localizrilor exclusiv pulmonare.
163
2.5.5. Tuberculoza la infectaii HIV. Tuberculoza este cea mai comun i mai
frecvent infecie la pacienii cu HIV n ntreaga lume, cele dou infecii fiind o
asociere reciproc dezavantajoas. Din 1993 tuberculoza pulmonar reprezint
unul din criteriile de definire a cazului SIDA la aduli, n timp ce tuberculozele
extrapulmonare i micobacteriozele atipice diseminate erau considerate criterii
de definire a stadiului clinic IV de boal SIDA nc din 1987.
Susceptibilitatea crescut la tuberculoz a infectailor HIV se datoreaz n
principal limfopeniei T CD4 (valori de 310/ml reprezint trigger-ul de apariie a tuberculozei), alturi de alterarea funcionalitii macrofagelor alveolare. Totodat,
tuberculoza poate accelera scderea limfocitelor CD4 cu stimularea replicrii HIV
prin stimularea multiplicrii limfocitare prin antigenele micobacteriene, eliberarea viruilor stocai n macrofagele pulmonare n urma citolizei acestora prin
mecanismele de hipersensibilitate celular (n leziunile tuberculoase) i importantele cantiti de citokine implicate n patogenia leziunilor specifice.
Formele clinico-radiologice de tuberculoz la infectaii HIV depind de vrsta
bolnavului, de gradul de imunosupresie indus de HIV, precum i de nivelul
endemiei TBC n zona respectiv. n stadiile precoce ale infeciei HIV la aduli,
exprimarea clinico-radiologic a tuberculozei nu are nimic particular, n timp ce
n stadiile avansate se remarc prin cteva particulariti:
l frecven egal de repartiie a leziunilor ntre lobii superiori i cei inferiori.
Forma clasic de tuberculoz cazeos-cavitar este mai frecvent n teritoriile cu
endemie TBC ridicat, dar sunt posibile i formele atipice de pneumonie interstiial, fibroz interstiial, miliar, pleurezie TBC;
l frecven crescut a adenopatiei mediastinale izolate sau asociate cu leziuni parenchimatoase;
l frecven crescut a localizrilor extrapulmonare cu tendin marcat de
diseminare limfohematogen. Localizrile prefereniale sunt la nivel hepatosplenic i ganglionar periferic, cel mai frecvent asociate tuberculozei pulmonare.
La copiii infectai HIV spectrul manifestrilor clinice este extrem de variat, de
la limfadenopatia hilar sau mediastinal la determinri pulmonare, cu infiltrate
segmentare sau lobare, atelectazie, revrsat pleural, miliar. Tendina la forme
diseminative de tuberculoz extrarespiratorie este la fel de important ca i la
adult, localizrile prefereniale fiind de aceast dat ganglionare, osteo-articulare i meningo-encefalice.
Particulariti de diagnostic ale tuberculozei la infectaii HIV:
q Aspectul radiologic este cu att mai puin sugestiv cu ct gradul imunosupresiei este mai avansat. Printre bolnavii cu celule CD4 peste 200/ml, caverna
i pleurezia sunt comune. Cnd celulele scad sub 100/ml sunt mai frecvente
adenopatia hilar i miliara TBC.
q Diagnosticul bacteriologic este facilitat de aspiratul bronic i lavajul bronhoalveolar. Deoarece metoda clasic de cultivare pe medii solide aduce confirmarea tardiv a diagnosticului, sunt de preferat metodele moderne de izolare a
germenilor pe medii lichide i detectarea lor radio-colorimetric, precum i tehnologiile bazate pe genetica micobacteriilor (PCR, sonde de hibridizare, etc.).
164
V. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
A. Medicamentele antituberculoase
Clasificare. Din punct de vedere al utilizrii clinice, medicamentele antituberculoase pot fi grupate astfel:
1) Eseniale, utilizate n tratamentul tuturor formelor i localizrilor de tuberculoz cu germeni sensibili; sunt larg accesibile i relativ ieftine. Ele se submpart n:
l majore: isoniazida i rifampicina, prezente n toate regimurile moderne
de chimioterapie antituberculoas;
l de asociere: pirazinamida, etambutolul, streptomicina.
2) De rezerv (de releu), cu utilizare mai restrns, indicate la cazurile cu
chimiorezisten la medicamentele eseniale, sau la bolnavii care nu tolereaz
aceste medicamente. Cu eficacitate modest i toleran redus, sunt puin disponibile i scumpe, fiind folosite n situaii extreme. Aceste medicamente sunt:
etionamida i derivatul su protionamida, cicloserina i derivatul su terizidona,
kanamicina, capreomicina, viomicina, acidul para-aminosalicilic.
3) Exist o serie de medicamente noi, parte derivate din cele cunoscute dar
cu nsuiri ameliorate (rifamicine, aminoglicozide), parte produi de sintez cu
aciune antituberculoas recent descoperit: derivai de rifampicin (rifabutin,
rifapentin), fluorochinolone (ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin), aminoglicozide (amikacin), clofazimina.
1. Isoniazida (INH, H), hidrazida acidului izonicotinic este in vitro i in vivo
puternic bactericid fa de germenii aflai n curs de multiplicare rapid
intracelular, ct i fa de cei din mediul extracelular, dar mult mai puin sau
deloc asupra celor n curs de multiplicare intermitent i dormani (bacilii
restani n leziuni dup consumarea etapei de bactericidie iniial rapid i a
cror nlturare ct mai complet constituie condiia unei vindecri persistente).
In vitro concentraia minim inhibitorie este de 0,05-0,2 mcg/ml pe mediile solide
cu ou, cu mult inferioar celor realizate in vivo la dozele terapeutice.
165
mitent 3/7. Dozele maxime sunt de 300 mg/zi n tratamentul 6/7 i 7/7, i de 600
mg/zi n cel intermitent 3/7.
2. Rifampicina (RMP, R), derivat semi-sintetic al rifampicinei SV, extras din
Streptomyces mediteranei, prezint avantajul administrrii orale. Este un antibiotic cu spectru larg, dar utilizarea rifampicinei pentru alte afeciuni dect cele
determinate de micobacterii trebuie restrns la excepii.
Mecanism de aciune. RMP are aciune bactericid extra- i intracelular
asupra germenilor n curs de diviziune rapid, lent sau intermitent, precum i
asupra celor dormani. Acioneaz prin inhibarea sintezei ARN (acid ribonucleic)
bacterian. In vitro acioneaz asupra M. tuberculosis de la CMI cuprinse ntre
0,005 i 0,2 mcg/ml.
Tulpinile slbatice de M. tuberculosis conin un numr extrem de mic de
mutani rezisteni (10-10 per ciclu replicativ).
Farmacocinetic. RMP se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal realiznd n snge concentraii maxime de 6-7 mcg/ml la 3-3,5 ore de la administrare.
Alimentele i administrarea concomitent de acid aminosalicilic i scad disponibilitatea pentru absorbie. T1/2 plasmatic este de 3-3,5 ore (se poate scurta prin
inducie enzimatic dup mai multe sptmni de tratament). Dei 75% din
medicament este legat de proteinele plasmatice, fraciunea sa liber difuzeaz
bine n toate lichidele i esuturile organismului, inclusiv LCR. Traverseaz placenta i este prezent n secreii (saliv, lapte matern, etc.). Realizeaz concentraii terapeutice n exsudatele lichidiene i n leziunile necrotic-cazeoase. Nu
are aciune embriocid sau teratogen.
RMP este metabolizat enzimatic n ficat prin dezacetilare. Rezult
metaboliii desacetil-rifampicin (activ) i formil-rifampicin (inactiv). Eliminarea
biliar-fecal este masiv (60-65% din doz), mai ales sub form de metabolii. La
2-3 ore dup administrare desacetil-RMP reprezint 50% din cantitatea eliminat
prin bil iar la 5-6 ore 100%. Din intestin metabolitul este parial reabsorbit
intrnd n ciclul entero-hepatic. Din urin se recupereaz 30-40% din doz (25%
ca RMP nemodificat iar restul ca metabolii). Urina se coloreaz la 3-6 ore de la
administrare n rou-crmiziu sau rou-brun.
Efecte adverse. Efectele adverse majore ale RMP sunt rare. Unele au ca
mecanism hipersensibilizarea, cu sau fr anticorpi circulani anti-RMP; ele apar
mai ales n cursul tratamentului intermitent. Se manifest prin dispnee de tip
expirator, eventual asociat cu colaps sau oc, iar n unele cazuri prin purpur
trombocitopenic, anemie hemolitic acut i/sau insuficien renal acut prin
nefrit interstiial sau necroz tubular. Aceasta din urm, de gravitate extrem,
poate aprea la reluarea tratamentului cu RMP dup o ntrerupere de cteva luni
a tratamentului intermitent, dac la reluare administrarea este tot intermitent.
Riscul crete la dozajul mai mare utilizat pentru administrarea intermitent.
Hepatita se observ cu o frecven de 1-2%, mai ales n tratamentele care
asociaz RMP i INH. S-a susinut c RMP ar aciona indirect prin inducie enzimatic crescnd nivelul metaboliilor toxici ai INH. Hepatotoxicitatea este mai
frecvent la persoanele cu hepatopatii cronice i markeri virali prezeni.
167
dup administrarea intrapleural). Injectat intramuscular n doz de 1 g realizeaz dup 1-1,5 ore un vrf de concentraie plasmatic de 10-20 mcg/ml.
Legarea de proteinele plasmatice este n procent de pn la 48%. Timpul de
njumtire plasmatic este de 5,3 ore la adult, mai mare la sugari. Se distribuie
n majoritatea lichidelor din organism (inclusiv n exsudate: pleural, ascitic), dar
ptrunde greu n lichidul cefalorahidian i nu difuzeaz n secreiile bronice.
Trece n circulaia fetal (50% din concentraia din sngele mamei) i prezint
risc de toxicitate la ft: nefrotoxicitate, surditate bilateral congenital ireversibil. Din aceste motive este contraindicat administrarea la femeia gravid.
Se elimin n majoritate renal (75% n 24 ore).
Efectele adverse majore ale SM sunt datorate ototoxicitii medicamentului
pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni, manifestat prin tulburri vestibulare
i auditive, a cror frecven devine semnificativ mai ales n administrarea zilnic prelungit peste 2 luni. Sindromul vestibular se manifest iniial prin semne
de labirintit acut (cefalee, grea, vrsturi, vertij, tulburri de echilibru, nistagmus) urmate dup 1-2 sptmni de o faz de labirintit cronic, cu ataxie.
Tulburrile auditive sunt mai rare; iniial bolnavul acuz tinitus, apoi o diminuare
a frecvenelor nalte, surditate parial sau total, uneori ireversibil.
Alte fenomene neurologice sunt paresteziile circumorale i n extremiti i
tulburrile de vedere (scotoame). Simptomele bolnavilor cu miastenie grav se
agraveaz.
SM are un grad de nefrotoxicitate n special la persoanele vrstnice.
Reaciile alergice constnd n erupii cutanate i febr sunt relativ frecvente
(5%). ocul anafilactic este rar.
Antibioticul are aciune iritant local.
Prezentare comercial, doze. Flacoane cu 1 g pulbere liofilizat. Doza este de
20 mg/kgc n toate regimurile, fr a depi 1 g/zi. Doza se reduce la 75% la
btrni i tarai renali.
6. Aminoglicozide de linia a doua. Kanamicina (KM, K), Amikacina (AM, A),
Viomicina (VM, V) i Capreomicina (CPM, C) sunt, la fel ca i streptomicina
antibacteriene cu spectru larg, dar active i pe micobacterii. Se utilizeaz n
ordinea menionat, care le claseaz n funcie de eficacitate (descrescnd spre
dreapta), toxicitate, disponibilitate i cost (crescnd spre dreapta). Cum chimiorezistena la o aminoglicozid implic chimiorezistena la cele ce o preced dar
nu i la cele care o succed (ca regul general), i cum toxicitatea crete i eficacitatea scade spre dreapta enumerrii, se recomand s nu se utilizeze niciodat un aminoglicozid nainte de a epuiza posibilitile de valorificare a celui
care l precede.
6.1. Kanamicina i Amikacina, antibiotice aminoglicozidice, similare ca activitate antibacterian, proprieti farmacologice, mecanism de aciune i reacii
adverse streptomicinei, sunt folosite limitat, ca medicamente antituberculoase
de rezerv n cazurile selecionate de tuberculoz rezistent la chimioterapice171
le majore. Mai puin activ in vitro i in vivo dect SM, Kanamicina poate prezenta dezavantajul rezistenei ncruciate a M. tuberculosis cu celelalte aminoglicozide, ceea ce indic testarea de rutin a chimiorezistenei la cazurile de retratament. De asemenea, att neurotoxicitatea auditiv ct i nefrotoxicitatea sunt
mai frecvente dect n cazul SM.
6.2. Capreomicina, antibiotic peptidic ciclic produs de Streptomyces capreolus are nsuiri antibacteriene i farmacologice similare cu cele ale aminoglicozidelor (streptomicin, kanamicin, amikacin). Folosit pe scar relativ restrns, utilitatea sa rezid n faptul c dezvoltarea CM-rezistenei este la micobacterii independent fa de cea la aminoglicozide.
6.3. Viomicina, antibiotic cu structur chimic i proprieti farmacologice
asemntoare cu cele ale capreomicinei, produs de Streptomyces griseus, a
avut i are o arie de folosire restrns, datorit activitii antibacteriene minore
i efectelor adverse frecvente, fiind toxic pentru rinichi i pentru aparatul
vestibular.
7. Etionamida (ETM, N), derivat al tioizonicotinamidei i Protionamida
(derivat al etionamidei) inhib in vitro creterea M. tuberculosis la concentraii de
5-10 ori mai mari. Mecanismul de aciune al ETM pare a fi asemntor cu al INH
(inhibiia biosintezei acizilor micolici). Tulpinile slbatice conin o proporie ridicat de mutani rezisteni (peste 1%), dar mecanismul dobndirii rezistenei este
necunoscut.
Absorbia din tubul digestiv este rapid i ampl (80%). Dup o priz oral de
tablete, concentraia maxim este atins n 2 ore (3-6 ore pentru drajeuri sau
supozitoare), nivelul ei depinznd de doz (1-3 mcg/ml pentru 0,25 g, 3-6 mcg/ml
pentru 0,5 g i 5-8 mcg/ml pentru 1 g). Timpul de njumtire plasmatic este
dup priza oral, de 3 (1,5-5) ore. Difuzeaz n ntreg spaiul extravascular i
acioneaz att extra- ct i intracelular. Realizeaz concentraii echivalente
celor serice n toate esuturile i fluidele (inclusiv n LCR). Traverseaz placenta;
se recomand evitarea utilizrii n timpul sarcinii (doze mai mari dect cele utilizate clinic s-au dovedit teratogene la iepure i obolan).
Eliminarea ETM este dominant metabolic (prin transformare n metabolii, n
majoritate inactivi, din urin nerecuperndu-se dect 0,5-5% substan activ).
Tolerana digestiv a medicamentului este mediocr (anorexie, gust metalic,
grea, vom) fornd la 10-30% din bolnavi ntreruperea tratamentului; afecteaz
toxic ficatul (creterea enzimelor hepatice la 9% din cazuri i hepatit clinic la
1-2% din cazuri). Uneori pot aprea: depresie psihic, convulsii, polinevrite,
hipotensiune postural, ginecomastie, erupii cutanate alergice.
Prezentare comercial, doze. Comprimate de 250 mg att de etionamid
(Nizotin) ct i de protionamid. Dozaj: 0,750-1 g/zi.
8. Cicloserina (CS, T) este un antibiotic cu spectru bacterian larg, produs de
Streptomyces orchidaceus, care in vitro acioneaz bacteriostatic i bactericid la
concentraii cu puin superioare celor bacteriostatice.
172
CS acioneaz inhibnd competitiv enzimele ce catalizeaz sinteza unor componente eseniale ale peretelui bacterian (L-alanin-racemaza i D-alanin-Dalanin-sintetaza), ceea ce duce la moartea i liza celulei.
Rata mutaiilor generatoare de CS-rezisten este ridicat (10-3/per ciclu
reproductiv) iar sediul mutaiei pare a fi n genele care controleaz enzima
D-alanin-D-alanin-sintetaza.
Cicloserina se absoarbe repede dup administrarea oral i se distribuie larg
n organism, inclusiv n mediul intracelular. Realizeaz n LCR concentraii de
80-90% din cele serice prin meningele inflamat. Traverseaz placenta (concentraii serice la ft vecine cu cele materne), dar nu s-au demonstrat efecte teratogene. Dup priza oral, se realizeaz dup 3-4 ore vrfuri de concentraie plasmatic de 4-15 mcg/ml (n funcie de doz). n cursul administrrii fracionate
(4 x 0,25 g) se pot atinge niveluri plasmatice de 15-25 mcg/ml. Timpul de
njumtire este de 10 (8-12) ore. Nu se leag de proteinele serice. Prin metabolizare se pierde 30-35% din doz, principala cale de eliminare fiind cea renal.
Se acumuleaz la pacienii cu insuficien renal, de aceea se recomand
ajustarea dozei n funcie de clearence-ul creatininei.
Reaciile adverse toxice sunt de ordin neuro-psihic: cefalee, iritabilitate nervoas, anomalii de comportament, convulsii, psihoze i agravarea tulburrilor
psihice preexistente. Incidena psihozelor este ridicat (cca. 10%), motiv pentru
care este obligatorie monitorizarea atent a toleranei CS.
Prezentare comercial, doze. Tebemicin comprimate coninnd cicloserin
250 mg, n prezent disponibil i ca terizidon (Urovalidin) capsule de 300 mg.
Terizidona este un derivat de cicloserin cu eficacitate i toleran mbuntite,
permind un dozaj curent la jumtate din cel al CS. CS se administreaz n doze
de 15-20 mg/kgc/zi, maximum 1 g/zi.
9. Acidul paraamino-salicilic (PAS), medicament esenial n perioada
chimioterapiei clasice dar practic eliminat dup apariia etambutolului, este
readus n actualitate n unele ri (ex.: SUA) datorit proliferrii polichimiorezistenelor, n special la bolnavii imunodeprimai. Medicamentul are ca unic avantaj
capacitatea de a preveni rezistena secundar la antituberculoasele cele mai
active, avantaj contrabalansat ns de activitatea antibacterian minor (exclusiv bacteriostatic) i de frecvena ridicat a fenomenelor de intoleran, n special digestiv (grea, vom, diaree, crampe) pe care le determin.
Se administreaz numai oral i trebuie dat n doze mari (10-12 g/zi). Are o
biodisponibilitate oral aproape complet i 80% se excret prin urin.
Insuficiena renal impune reducerea dozei.
10. Tiacetazona (tiosemicarbazona), este un medicament de sintez larg
folosit, ca partener al H n rile cu resurse limitate din Africa i Asia.
Este pe cale de a fi abandonat datorit frecvenei reaciilor adverse (grea,
vrsturi, diaree, erupii cutanate, eritrodermie .a.). Reaciile sunt foarte frecvente i intense la bolnavii cu HIV/SIDA.
173
n tuberculoz particularitile agentului patogen i ale relaiilor gazd-parazit, imprim chimioterapiei unele trsturi care o disting de chimioterapia altor
infecii. Dintre acestea pe primul plan se afl:
l necesitatea asocierii sistematice a medicamentelor;
l posibilitatea administrrii lor intermitente;
l durata mare a tratamentului.
174
Medicamentele antituberculoase se asociaz n practic sub form de regimuri, astfel alctuite nct:
l s anuleze riscul apariiei chimiorezistenei i eecului terapeutic consecutiv;
l s asigure o vindecare durabil reducnd recderile la proporii neglijabile;
l s obin rezultatul terapeutic n cel mai scurt timp posibil.
Urmrind obiectivele menionate, majoritatea regimurilor clasice i moderne
sunt bifazice, cu o faz iniial intensiv (faz de atac), urmat de o faz de continuare, care finalizeaz rezultatul terapeutic.
Scopul major al terapiei n faza iniial este eliminarea masei de germeni n
majoritate extracelulari (liberi) care prolifereaz rapid i continuu n leziunile
necrotic-cazeoase. Este obligatorie utilizarea celor mai puternice bactericide (H
plus R la cazurile noi), suplimentate cu 1-2 medicamente cu rol de parteneri
destinai s ntreasc protecia fa de chimiorezisten i/sau s intensifice
aciune celor majore (Z, S, E).
n faza de continuare, paucibacilaritatea leziunilor reduce riscul chimiorezistenei iar populaia bacilar rezidual are un potenial replicativ minimal sau nul.
n aceste condiii asocierile duble cu efect sterilizant, HR n terapia modern,
sunt suficiente.
Tabelul I. Regimuri de chimioterapie iniial
Regim
Indicaii
I
2 RHZS + 4 RH n tuberculoza pulmonar:
- Cazuri cu frotiul direct pozitiv
- Cazuri cu frotiul direct
negativ, dar cu aspect cavitar
patent, leziuni parenchimatoase
extinse sau tuberculoz miliar.
n tuberculoza extrapulmonar:
Cazuri cu prognostic sever prin
localizare i/sau evoluie
(meningite, pericardite, peritonite, localizri urogenitale etc.).
II
Restul formelor de tuberculoz
2 RHZ + 2-4 RH pulmonar, pleureziile i alte
localizri extrapulmonare (n
cele pulmonare: cu frotiu direct
negativ i extensie limitat
a leziunilor).
Observaii
La cazuri cu frotiu nc
pozitiv la 2 luni: 3 RHSZ + 3RH.
n caz de tratament incomplet,
ntreruperi sau omisiuni de
doze, persistena imaginilor
cavitare sau condiii morbide
asociate (infecii HIV/SIDA,
diabet, silicoz etc.):
2 RHZS+6 RH (n total 8 luni).
176
Regimuri de retratament
2 HRZSE/1 HRZE
+ 5 HRE
continuare tabel I
n condiiile respectrii unui dozaj corect i ale administrrii efective a fiecrei doze pe ntreaga durat recomandat, eficacitatea scontat a tratamentului
este asigurat.
Ritmul zilnic care implic administrarea a minimum 6 zile consecutiv n
fiecare sptmn de medicamente antituberculoase are avantajul unor doze
mici, mai bine tolerate de pacieni. Ritmul zilnic este recomandat n faza iniial,
intensiv, a tratamentului tuturor cazurilor (2 luni, respectiv 3 luni n caz de frotiu
nc pozitiv la 2 luni i n caz de reluri de tratament).
n faza de continuare (4 luni) se vor utiliza scheme terapeutice cu ritm de
administrare de 3 ori pe sptmn.
Att n cursul spitalizrii ct i n condiii de ambulator, tratamentul zilnic sau
intermitent, implic administrarea sub direct observare a fiecrei doze prescrise.
Tabelul II. Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase
(Conform Programului Naional de Control al Tuberculozei 1997-2000)
Medicament
H
R
Z
S
E
1
Doze (mg/kgc)
6/7-7/7
5
10
30
20
25
3/7
10
10
40
20
30
Observaii
Doze maxime
6/7-7/7
3/7
300 mg
600 mg
600 mg
600 mg
2 gr
2,5 gr
1
1 gr
1 gr1
1
1,5 gr
2 gr1
Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (mg/kgc) sunt identice la adult i la copil.
Periodicitatea
Direct
controlului
Control iniial
3-6 produse1
La 2, 5, 10 luni de la
3 produse
nceperea tratamentului,
precum i
la sfritul acestuia
Culturi
3 produse
3 produse2
Dac nu se obin 2 rezultate pozitive din primele 3 produse examinate, se examineaz alte 3 produse, acordnd un surplus de atenie la recoltarea lor i solicitnd
prelucrarea prin concentrare (dup omogenizare-centrifugare).
2 Cu efectuarea obligatorie a unei ABG pentru tulpina izolat dup 3 luni de tratament
sau provenind de la bolnavii la care se reinstituie tratamentul.
178
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Anastasatu C., Bercea O., Kaufman S. Terapia tuberculozei pulmonare. Ed. Medical 1973.
2. Bass J.B. (editor). Tuberculosis. n: The Medical Clinics of North America, vol. 77,
nr. 6, W.B. Saunders Company 1993.
3. Bercea O., Panghea P. Breviar de tuberculoz. Editura Medical, Bucureti 1999.
4. Corlan E. Tuberculoza. n: Medicina Intern, vol. I (sub redacia L. Gherasim), Ed.
Medical 1995.
5. Corlan E. Tratamentul tuberculozei (Partea I). Pneumoftiziologia 1992; vol. XLI, 4:
231-243.
181
182