Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Biochimie Hormonala
Biochimie Hormonala
Introducere
I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor
I.2.Receptori hormonali
I.2.1.Receptori membranari
I.2. 2.Receptori intracelulari
I.3. Transportul şi reglarea secreţiei hormonilor
I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor
I.4.1. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofili
I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi
II.HORMONII VERTEBRATELOR
II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica
II. 1.1.Hormoni pancreatici
II.1.1.1.Insulina
II.1.1.2. Glucagonul
II.1.1.3. Somatostatina
II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari
II.1.2.1. Hormoni hipotalamici
II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari
II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari
II. 1.3.Hormoni care reglează homeostazia calciului
II.1.3.1. Parathormonul (PTH)
II.1.3.2. Calcitonina
II.1.3.3. Calcitriolul
II.1.4.Hormonii glandei timus
II.1.5.Hormonii gastro-intestinali
II.1.6.Eritropoetina
II.1.7.Inima- organ endocrin?
II.2.Hormoni derivati de aminoacizi
II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni)
II.2.2. Hormoni suprarenalieni
II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni
II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni
II.2.3.Hormonii epifizei
II.3.Hormoni sexuali
II.3.1. Hormoni androgeni
II.3.2. Hormoni estrogeni
II.4.Hormoni tisulari
II.4.1.Neurotransmitatori
II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi
II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)
II.4.2.2.Tromboxanii(TX)
II.4.2.3.Leucotrienele(LT)
III.HORMONII NEVERTEBRATELOR
III.1.Hormonii crustaceelor
III.2.Hormonii insectelor
IV.FITOHORMONII
2
I.Introducere
Introducerea termenului de hormon a fost făcută de E.Starling pentru a desemna
acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite
organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substanţe
chimice elaborate de o celulă sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) şi care
sunt transportat e prin sistemul circulator la o celulă ţintă care răspunde printr-o modificare a
funcţiei sale. Celulele ţintă sunt acele celule care sunt capabile să recepteze şi să răspundă la un
mesaj hormonal.
In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu
secretie interna.
In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata
daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei
clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea
altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor
procese din organism ci,deseori, le pot inhiba.
Dar,pentru ca termenul”hormon”a intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca
denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor.
Hormonii reprezintă clasa de compuşi chimici prin intermediul cărora se realizează
principala cale de comunicare intercelulară. Această comunicare se impune la organismele
pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcţii ale unor celule îndepărtate.
Din aceste considerente această clasă de compuşi chimici se mai numesc şi mesageri,reglatori
chimici sau molecule semnal fiind sintetizaţi şi eliberaţi de anumite celule şi care transportă o
anumita informaţie de la o celulă la alta. Pentru acelaşi hormon, diferite celule pot răspunde
diferit, în funcţie de receptorul hormonal cu care a interacţionat hormonul. Coordonarea
răspunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face atât de
sistemul hormonal cat şi de
sistemul nervos.
Comunicarea nervoasă se face într-un timp foarte scurt (milisecunde) pe când
comunicarea hormonală se face intr-un timp mai îndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar
ambele sisteme operează cu ajutorul moleculelor
semnal.
Sistemul format din hormonii produşi de glandele endocrine şi ţesuturile (celulele) ţintă
alcătuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigură comunicarea între diferite ţesuturi (celule)
componente ale organismului.
In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele
,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra
caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un
organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.
2
I.1.Definitia si clasificarea hormonilor
Hormoni care respectă definiţia clasică, că sunt .sintetizati si secretati de către celulele
producătoare (endocrină) şi ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni
endocrini.
Hormonii paracrini, nu respectă conceptul clasic de hormoni in sensul că sunt sintetizaţi şi
secretaţi de o celulă, acţionând asupra celulelor invecinate, fără a ajunge în torentul circulator
(ex. somatostatina produsă de celulele D pancreatice, acţionează asupra celulelor A sau B
pancreatice invecinate).
Hormonii autocrinl, sunt secretaţi de către o celulă în spaţiul extracelular şi de aici
acţionează ca mesager asupra propriei celule producătoare (ex. interleukina se sintetizează in
limfocitele T şi determină proliferarea lor).
Hormonii paracrini şi autocrini sunt consideraţi hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini
pentru un ţesut şi paracrini pentru alt ţesut.
Neurohormonii sunt o categorie specială de substanţe chimice produse de către celulele
nervoase eliberate în sânge prin terminaţiile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator
până la celulele ţintă.
Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorită
heterogenităţii structurale cât şi varietăţii răspunsului celular nu există un criteriu unic de
clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor.
I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel:
2
Clasificarea hormonilor după structura chimică:
2
Glucagonul 29 Celulele A(a)
pancreatice
B-endorfma 31 Hipofiza anterioară
Calcitonina 32 Celulele C tiroidiene
Colecistokinina 33 Duoden şi jejun
Polipeptidul pancreatic 36 Celulele F pancreatice
Hormonul 39 Hipofiza anterioară
adenocorticotropic
(ACTH, corticotropină)
I lormonul eliberator de 41 Hipotalamus
corticotropină (CRH)
Peptidul inhibitor 43 Duoden şi jejun
gastric
Hormonul eliberator al 44 Hipotalamus
hormonului de creştere
(GRH)
Insulina 51 Celulele B ((3)
pancreatice
Factorul de creştere 53 Glandele salivare
epiderma!
Factorul de creştere 67 Ficat
asemănător insulinei
(IGF II)
Somatomedina (IGF-I) 70 Ficat
Hormonul paratiroidian 84 Celulele paratiroide
(parathormonul)
Interleukine Variabile Celulele albe din
sânge
Prolactina 198 Hipofiza anterioară
Hormonul 209 Hipofiza anterioară
tiroidostimulator (TSH)
Hormonul luteinizant 215 Hipofiza anterioară
(LH)
Gonadotropina 231 Placenta
corionică (hCG)
Hormonul foliculo- 236 Hipofiza anterioară
stimulator
2
• hormoni steroizi:
estradiolul
estrona
testosterona
1.25 dihidroxicolecalciferolul
cortisol
aldosteronă
• hormoni eicosanoizi (derivaţi de la acidul arahidonic):
prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 şi PGH2)
prostaciclina (PGL)
- tromboxani (TX) leucotrienele (LT)
b) hormoni hipofizari:
2
Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici şi alţi hormoni care provin (embriologic) din ţesut
nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroidă şi multe celule ale mucoasei
gastrointestinale)
Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influenţaţi direct sau indirect de sistemul nervos
(adenohipofiza, insulele pancreatice şi paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elaboraţi în
cortexul adrenalelor, tiroidă şi gonade, care sunt dependenţi de hipofiza anterioară.
Majoritatea hormonilor sunt sintetizaţi şi secretaţi în formă activă. Există şi hormoni ce sunt
sintetizaţi şi depozitaţi în glanda respectivă într-o formă inactivă de pro-hormon sau chiar pre-
pro-hormon, din care prin modificări mici (proteoliză) se eliberează fragmentul pre- şi apoi cel
pro-, rezultând hormonul activ.
Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale
organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in
organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange
spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza.
Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii
sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali.
2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de
hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei
intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei
,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali
2
3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase:
a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene
polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni
capabili sa-si indeplineasca functiile lor specifice.
d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de
hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba
substante cu actiune hormonala.
e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta
sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni
specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc
f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in
trei clase:
1)hormoni metabolici
2)hormoni morfogenetici
4)hormoni endocronicinetici
2
Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali
Hormonii iniţiază efectele lor biologice la nivelul celulelor ţintă după ce hormonul se leagă
la receptorul corespunzător.
Receptorii sunt proteine ce diferă prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) şi prin
localizarea lor în celulă.
Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interacţiunea hormon-receptor este aseamanatoare
interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte
slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a
hormonului si a situsului de legare de pe receptor.
Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor.
Legea hormonilor este ireversibila:
Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este
mai mare.
Interacţia între hormon şi receptor se realizează prin forţe slabe, necovalente, asemănător
interacţiei enzimei cu substratul.
Hormonii hidrosolubili au receptori în membrana plasmatica. Intensitatea răspunsului celular
la acţiunea unui hormon depinde de numărul de receptori şi de gradul lor de ocupare cu ligandul.
Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezintă fenomenul de saturaţie. Dacă se
reprezintă fracţiunea de receptori ocupaţi în funcţie de concentraţia hormonului liber (nelegat) se
obţine:
2
Curba obţinută este un arc de hiperbolă. Palierul curbei corespunde ocupării cu ligand a
tuturor situsurilor de legare. Concentraţia hormonului corespunzătoare situaţiei când 50% din
situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numerică a lui Kd. Numărul de receptori de
pe suprafaţa unei celule variază între 4 X l O3-105.
Deşi specificitatea rceptorilor pentru anumiţi hormoni este mare, este posibil ca un receptor să
lege şi alte substanţe analoage.
Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul decât hormonul specific, care se
leagă la un receptor iar legarea acestuia determină un răspuns celular.
Prin contrast cu aceştia se definesc antagonistii, care sunt compuşi chimici, alţii decât
hormoni
care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regulă,
există o proporţionalitate între gradul de ocupare a receptorilor şi intensitatea răspunsului
biologic. Există situaţii, pentru unii hormoni, la care răspunsul celular maxim este obţinut chiar
atunci când numai o fracţiune din receptori sunt ocupaţi. Receptorii ce sunt ocupaţi când
concentraţia hormonului creşte peste cea corespunzătoare obţinerii unui răspuns biologic maxim,
se numesc receptori de rezervă.Numărul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat
de către nivelul concentraţiei hormonului corespunzător în sânge. Scăderea numărului de
receptori datorată creşterii concentraţiei hormonului (în mod prelungit) determină o
desensibilizare a ţesutului. Această situaţie cunoscută ca „down regulation" este întâlnită la
mulţi hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situaţia
în care creşte numărul de receptori la creşterea concentraţiei hormonului este cunoscută ca „up
regulation". Prolactina şi angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen.
Fenomenul de „down regulation" se poate explica prin aceea că scăderea numărului de receptori
la o stimulare celulară prelungită se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR)
urmată de degradarea intracelulară a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dată scăderii
numărului de receptori este aceea că reprezintă un mijloc de adaptare a răspunsului ţesuturilor
ţintă la prezenţa unor concentraţii hormonale mai mari decât cele normale.
2
Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activităţii receptorilor este modificarea lor prin
fosforilare reacţie catalizată de proteinkinaza specifică. Mecanismul acesta de fosforilare a
receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al
receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezintă proprietatea că fără ligand (liber) nu
este substrat al kinazei, deci nu se fosforilează. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se
inactivează.
Reacţia de fosforilare se produce la resturi de serină din structura complexului hormon-
receptor. Complexul hormon-receptor după fosforilare (inactivare) este internalizat prin
endocitoza. In veziculele în care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat şi astfel dacă
concentraţia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuiţi pe membrana
plasmatică asigurându-se astfel recircularea lor.
Receptorul P-adrenergic este o proteină transmembranară care arc capătul N-terminal în spaţiul
extracelular, iar capătul C-terminal în spaţiul citosolic. în porţiunea extracelulară prezintă două
lanţuri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagină). în grosimea membranei cuprinde 7
segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)
2
Fig.2.3 Receptor β-adrenergic (model) în membrana plasmatică
Resturile de serină ce se fosforilează în prezenţa kinazelor specifice se găsesc în segmentul C-
terminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare într-un buzunăraş delimitat de elicele
transmembranare şi este localizat pe faţa externă.
Se cunosc următoarele tipuri de receptori membranari:
Receptori legaţi de proteinele G
Se numesc proteinele G deoarece fixează nucleotide cu guanină. Aceşti receptori din punct de
vedere structural conţin şapte segmente elicoidale transmembranare asemănător receptorului P-
adrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui
sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza „mesagerilor secunzi”(AMPc,GMPc,
IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obţinerea răspunsului celular.
2
Receptori legaţi de canale ionice
Fixarea li gândului (H) induce modificarea conformaţională a acestui tip de receptor, fapt ce va
permite trecerea unor ioni specifici. Această trecere produce o modificare a potenţialului electric
membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolină de la nivelul joncţiunilor neuromusculare.
Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ să treacă în interior, iar K+ în
exteriorul celulei ţintă.
2
Fig.2.5. Receptori asociaţi proteinkinazelor tirozin specifice
1. receptor insulinic şi IGF-1 .
2. receptor EGF şi NGF
3. receptor PDGF şi VEGF
2
I.2.2 Receptori intracelulari
Aceşti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi şi tiroidieni. Aceşti hormoni fie
penetrează membrana plasmatică a ţesuturilor .ţintă prin difuzie fie sunt ajutaţi de anumite
proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Există posibilitatea ca unii receptori de acest
tip să se găsească şi în citoplasmă celulelor, dar în acest caz complexul hormon-receptor ce se
formează în citoplasmă trebuie să se transfere în nucleu. Pentru aceşti hormoni există receptori
ce fixează hormonul într-un domeniu dinspre capătul C-terminal. In structura receptorului există
un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nucleară (ADN). Către capătul
N-teminal al acestor receptori există un domeniu imunogenic. Ca regulă, numai complexele
hormon-receptor se pot fixa pe anumite porţiuni ale unei gene, denumite „hormon-responsive
element", de unde complexul format reglează viteza de transcriere a genei. Porţiunile de ADN la
care se leagă complexele receptor-hormon au fost evidenţiate experimental, constatându-se că
glucocorticoizii, aldosterona, progesterona şi androgenii se leagă în aceelaşi loc pe ADN. în
schimb hormonii tiroidieni şi estrogenii au porţiuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si
chiar hormonul după producerea răspunsului celular pot să se desprindă din complex putând fi
astfel recirculate.
Hormonii hidrosolubili circulă liber în sânge. Hononii hidrofili circulă în sânge liber sau legaţi
de proteine transportoare (horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din
aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativă de inactivare o
perioadă de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect numărul de
molecule de hormon libere (active biologic). Viaţa hormonilor este relativ scurtă, de la secunde
până la ore.
In principal hormonii se catabolizează în ficat sau in rinichi.
Reglarea secreţiei de hormoni se face înprincipal mecanisme de tip feed-back.
Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul
hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice.
Tropinele hipofizare se găsesc în concentraţie invers proportionala cu cea a hormonului periferic
reglat.
Feedback-ul între adenohipofiză şi glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc
fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimulează eliberarea tropinelor sau
inhiba elibererea acestora. Secreţia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feed-
back negativ atât de concentraţia tropinei hipofizare cât si cea a hormonului glandei periferice.
2
I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor
Hormonii îşi produc efectele la nivel celular fie prin reglarea funcţiei nucleare (reglare
cantitativă) fie prin modificarea activităţii unor enzime existente în celule (reglare
calitativă).
2
Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G.
Proteinele G sunt proteine membranare ce cupleză funcţional receptorii hormonali de
sistemul efector generator de mesageri secunzi.
O situaţie patologică în care este incriminată proteina G este holera. Toxina holerică este o
enzimă produsă de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea că anulează activitatea GTP-
hidrolazică menţinând astfel subunitatea as în stare permanent activă, care generează continuu
mesager secund (AMPc), activează permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale
determinând pierderi masive de ioni de Na+ şi apă.
Clinic se manifestă prin scaune diareice, colici abdominale şi deshidratare.
Netratată este letală. Modul de acţiune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de
acţiune al proteinelor G.
Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt:
-sistemul adenilat ciclazei
-sistemul fosfolipazei C
-sistemul guanilat ciclazei
- sistemul tirozin-kinazei
2
Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs şi Gi,
adenilat ciclaza şi fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzimă situată în membrana celulară a
celulelor eucariote, fiind activată de Gs şi inhibată de Gi. Sub acţiunea adenilat ciclazei din ATP
se sintetizează AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a
modifica activitatea unor proteine intracelulare.
Hormonii care activează adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina
prin receptori P -adrenergici, etc.
Hormonii care inhibă activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2-
adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc.
AMPc are o viaţă scurtă deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza
este enzimă ce catalizează această reacţie de hidroliza:
Fosfodiesteraza este activată de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc şi este inhibată de
hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai şi
cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explică efectul stimulator al acestor produşi, în
sensul că pentru AMPc ele mimează în celulă efectul hormonului prelungind acţiunea acestuia.
Durata de viaţă a AMPc depinde atât de activitatea adenilat ciclazei cât şi de cea a
fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o
proteină reglatoare (la procariote) sau activează protein-kinaze specifice, de exemplu
proteinkinaza A (la eucariote)
AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol
de mesager secundar.
2
Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :
.
Deşi diverşi hormoni determină formarea aceluiaşi mesager secund, totuşi răspunsul celular
poate fi mai mult sau mai puţin specific, depinzând de natura proteinelor care sunt substrat al
proteinkinazei A.
De exemplu, prin fosforilare se măreşte sau se micşorează activitatea catalitică a unei enzime.
Dacă proteina fosforilată este es însăşi o kinaza are loc o amplificare în cascadă a semnalului
2
iniţial. Fosforilarea poate modifica concentraţia unor metaboliţi reglatori (exemplu: fructozo 2,6
bisfosfat, reglator al glicolizei şi gluconeogenezei).
Fosfoproteinfosfatazele
Aceste enzime catalizează defosforilarea proteinelor fosforilate de către proteinkinaza A. Prin
această transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioară
receptării mesajului hormonal.
Stingerea semnalului hormonal care determină creşterea AMPc se poate realiza şi pe alte căi,
astfel:
- autohidroliza GTP din ocs-GTP şi inactivarea proteinei G
- intervenţia fosfodiesterazei care hidrolizează AMPc la AMP
Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine şi în procesele de diviziune celulară,
transcriere şi traducerea unor gene, etc
2
Sistemul efector al fosfolipazei C
Acest sistem efector este alcătuit din:
-receptori hormonali,
-proteine Gp,
-fosfolipaza C
- si proteinkinaza C.
Fosfolipaza C (PLC), este o enziină din membrana plasmatică care catalizează reacţia de
hidroliză a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:
Cei doi produşi de reacţie IP} şi DAG acţionează ca mesageri secunzi pentru hormonii ai
căror receptori sunt cuplaţi cu proteinele Gp.
IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzează în citosol unde prin
deschiderea unor canale ionice determină eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic în
citosol.
Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, rămâne ancorat de membrana plasmatică
de unde activează proteinkinaza C.
Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori oti-
adrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator
al gonadotropinelor, etc.
Proteinkinaza C este o proteină ce se găseşte în membrana plasmaticA. Prezintă mai multe
izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesită pentru activare şi ioni de Ca2+. Are
specificitate pentru resturile de serină sau treonină, dar diferite de cele fosforilate de
proteinkinaza A.
Ca2+ mediază efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase.
Concentraţia citosolică este foarte mică, aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentraţia calciului
extracelular este de 10 -3 M.
Concentraţia calciului intracelular este menţinută mică prin funcţionarea unor pompe de Ca2+,
care scot calciul din celulă. Deasemenea în aceelaşi scop funcţionează mecanisme ce depozitează
Ca2+ în mitocondrii şi în reticulul endoplasmic şi nu trebuie neglijat faptul că în mod natural
membranele biologice au permeabilitate foarte mică pentru cationi. Rolurile reglatoare ale
Ca2+sunt mediate de proteine specifice.
2
Fig. 2.8. Mecanismul de acţiune al hormonilor cuplaţi cu Gp.
Calmodulina, este o proteină mică ce conţine 148 aminoacizi, fiind prezentă în toate celulele
eucariote. Poate fixa 4Ca2+/moleculă. Fixarea celor 4Ca2+ de către calmodulină determină
trecerea acesteia într-o conformaţie mai compactă, activă, capabilă să interacţioneze cu o altă
proteină în care induce o tranziţie conformaţională şi astfel se modifică funcţia proteinei.
Complexul Ca2+-calmodulină reglează: contracţia musculaturii netede, activează pompa de Ca2+
din membrana plasmatică, reglează activitatea unor proteinkinaze, interfera în celelalte sisteme
mesageriale prin reglarea activităţii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc.
Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alcătuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc
dependente. Guanilat ciclaza este o enzimă ce prezintă două izoforme: una membranară şi alta
citoplasmatică.
Guanilat ciclaza membranară, are atât funcţie de receptor (domeniu cxtracelular) cat şi funcţie
de sitem efector ce generează mesagerul secund GMPc.
Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conţine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele
cardiace atriale la diverse semnale şi acţionează la nivelul rinichiului şi a zonei glomerulare a
medulosuprarenalelor. Răspunsul celular ca urmare a acţiunii hormonale este reprezentat de
creşterea volumului urinar, creşterea eliminării de Na+, scăderea secreţiei de renină şi aldosteron.
Guanilat ciclaza citosolică , este solubilă şi reprezintă sistemul efector pentru monoxidul de
azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium
derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin şi acţionează asupra multor celule,
fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediază citotoxicitatea şi este implicat în
neurotransmisie.
Monoxidul de azot se sintetizează de către un sistem enzimatic cu funcţie oxidazică (NO-
sintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activează în celulele ţintă guanilat
ciclaza citoplasmatică cu formare de GMPc, care mediază relaxarea muşchilor netezi.
2
GMPc, este sintetizat prin reacţia catalizată de guanilat ciclaza din GTP şi este descompus prin
reacţia catalizată de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc în multe cazuri antagonizează cu cele
produse de AMPc.
GMPc este mediatorul semnalelor luminoase în celulele retiniene (cu cornuri şi bastonaşe).
Semnalul luminos receptat de rodopsină prin intermediul unei proteine din familia G
(transducina) determină activarea GMPc-fosfodiesterazei şi are loc scăderea concentraţiei
intracelulare de GMPc. în urma acestui proces are loc închiderea canalelor pentru Na+, creşte
concentraţia acestora intracelulară şi are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui în
senzaţia de lumină.
2
După acest mecanism acţionează hormonii steroizi şi tiroidieni.
Complexul hormon-receptor după interacţia cu receptorul şi obţinerea răspunsului celular, suferă
un proces de disociere, hormonul trece în sânge de unde este luat de ficat şi catabolizat, iar
receptorul se reciclează.
Prin acţiunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimulează pătrunderea
aminoacizilor cu radical hidrofob şi a glucozei în celule.
II.Hormonii Nevertebratelor
Pancreasul este reprezentat de două organe diferite conţinute în aceeaşi structură. Porţiunea
acinară are o funcţie exocrină, secretând în duoden enzime şi ioni folosiţi în procesul digestiv.
Porţiunea endocrină constă din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F,
secretă fiecare câte un anumit hormon. Celulele B (70% din numărul total de celule) secretă
insulina, celulele A (25%) secretă glucagon, celulele D (5%) somatostatină şi celulele F
polipeptidul pancreatic.
Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei.
II.1.1.1. Insulina
Insulina este hormonul ce domină etapa anabolică a metabolismului.
Este principalul hormon cu acţiune hipoglicemiantă, favorizând în perioadele de alimentare
depozitarea excesului caloric sub formă de lipide, glucide şi proteine. Insulina este incriminata în
acţiuni mitogene specifice factorilor de creştere, influenţează creşterea fetală, regenerarea
ţesuturilor, etc.
Structura
Este o proteină mică cu 51 resturi aminoacidice. Este formată din două lanţuri polipeptidice,
unite prin punţi disulfurice:
lanţul A, format din 21 aminoacizi lanţul B, format din 30 aminoacizi.
Cele două lanţuri sunt legate prin punţi disulfurice (A7-B7 şi A2o-B 19), o a treia punte
disulfuricâ leagă restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferenţele cele mai mici sunt între insulina umană şi
cea de porc. în prezenţa ionilor de Zn2+ insulina formează agregate (dimeri, tetrameri, hexameri).
în pancreas insulina este sub formă de hexamer.
Biosinteza
Insulina este sintetizată de către celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lanţ
polipeptidic pre-pro-insulină (109 aminoacizi). Această etapă are loc în ribozomi. Ulterior la
nivelul reticulului endoplasmatic are loc îndepărtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi)
numit „pre" de la capătul N-terminal. Apoi în aparatul Golgi este îndepărtat peptidul de legătură
C (31 aminoacizi) numit "pro" precum şi două dipeptide de la nivelul joncţiunii peptidului C cu
cele 2 catene A şi respectiv B.
2
Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei în insulina
Complexitatea structurală a proinsulinei este necesară stabilirii corecte a punţilor disulfurice
din insulina.
Insulina, peptidul C şi o cantitate mică de proinsulină sunt încorporate în granulele secretorii şi
sunt eliberate împreună în circulaţie.
Reglarea secreţiei
2
Principalul factor reglator al secreţiei de insulina este glicemia., în mod normal, glicemia, este
de 80-1 lOmg/dl.
Secreţia de insulina este influenţată de o serie de factori, unii activând secreţia, iar alţii
inhibândo.
Factorii mai importanţi care activează secreţia de insulina sunt:
- prezenţa aminoacizilor, în special arginina, lizina şi leucina
- creşterea glicemiei, răspunsul maxim în ceea ce priveşte eliberarea de insulina se obţine la o
glicemic de 300-500 mg/dl
- prezenţa altor monozaharide ca manoză, fructoză
- GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenală şi jejunală la
ingestia de glucoza. Prin aceasta se explică faptul că glucoza administrată oral induce secreţia de
insulina mai puternic decât glucoza administrată intravenos.
Metabolizarea
Timpul de înjumătăţire al insulinei este de 3-5 minute, după care este inactivată în ficat prin
două mecanisme:
- desfacerea punţilor disulfurice interlanţ printr-o reacţie de schimb cu glutationul, enzima
reacţiei fiind glutation-insulin transhidrogenaza:
4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lanţul A + lanţul B
- hidroliza în prezenţa unei proteaze specifice.
Mecanisme de acţiune
Insulina este un hormon important ce controlează procesele fundamentale de stocare şi
mobilizare a rezervelor energetice. Nu există un anumit ţesut ţintă, specific pentru insulina. Toate
celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribuţia ubicuitară a receptorilor
insulinei şi efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitară a acestor acţiuni, de
aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de acţiune al insulinei:
Insulina determină activarea unui sistem efector intracelular şi formarea de mesageri secunzi.
Mai mulţi mesageri secunzi au fost suspectaţi ca fiind mesageri intracelulari, independent de o
proteină G, prin activarea, printr-un mecanism încă neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul
acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub acţiunea fosfolipazei C se formează
diacilglicerolul şi glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formează inozitol-1 -fosfat şi
glucozamină. Mesagerii formaţi activează o fosfoproteinfosfataza, enzimă ce determină
defosforilarea unor proteine.
Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc.
Insulina scade conţinutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea
unei fosfodiesteraze, creşte conţinutul de GMPc.
2
receptorului iniţiază o cascadă de fosforilări şi defosforilări care determină inducţia sau represia
sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprimă efectele celulare specifice insulinei.
3) Insulina determină prin endocitoză-exocitoză redistribuirea unor proteine între membrana
plasmatică şi citoplasmă, proteine ce facilitează transportul substanţelor nutritive în celulă.
Exemple în acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul
LDL (lipoproteine cu densitate mică), etc.
Efectele insulinei, pot fi grupate în:
• efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic şi proteic
• efecte asupra permeabilităţii membranelor celulare
• efecte de creştere: proliferarea şi diviziunea celulară, diferenţierea celulară, regenerarea
(repararea) celulară.
a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic
Una din modalităţile prin care insulina acţionează ca hormon bipoglicemiant este favorizarea
pătrunderii glucozei din sânge în ţesuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediază
transportul transmembranar de glucoza în ţesutul adipos, ţesutul muscular şi altele. Acest
efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ă di veziculele intracelulare
pe suprafaţa celulei (fig. 2.11).
2
Există şi ţesuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fără prezenţa
insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc.
Insulina, indirect, favorizează influxul de glucoza în hepatocite. In aceste celule transportorul
pentru glucoza funcţionează ca o poartă dependentă numai de gradienrul de concentraţie a
glucozei între spaţiul extracelular şi cel intracelular. în hepatocite insulina induce sinteza de
glucokinază. Fosforilarea rapidă a glucozei în hepatocite determină influxul de glucoza în ficat şi
depozitarea ei ca glicogen sau convertirea în acizi graşi. Acizii graşi încorporaţi în
triacilgliceroli, sunt exportaţi ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mică) în ţesutul adipos.
In ficat, insulina reprimă acţiunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzimă determinantă de
viteză în gluconeogeneză. Insulina favorizează toate căile de utilizare a glucozei în muşchi, ficat,
ţesut adipos.In ţesutul adipos glucoza furnizează glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor în
biosinteza triacilglicerolilor.
Diabetul zaharat
Absenţa insulinei cauzată fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secreţie defectoasă,
fie prin lipsa de răspuns a receptorilor tisulari la insulina, determină diabetul zaharat.
2
Prin lipsa insulinei în ţesutul adipos este favorizată hidroliza triacilglicerolilor cu formare de
glicerol pentru gluconeogeneză hepatică.
Concentraţia de corpi cetonici în sânge în IDDM netratat creşte. Prin aceasta pH-ul sanguin
scade ceea ce conduce la cetoacidoză diabetică.
Acumularea de glucoza, corpi cetonici în sânge şi starea de deshidratare duc la creşterea
osmolarităţii sângelui. Toate acestea pot conduce la modificări în funcţionarea creierului, care
duc la comă diabetică.
II.1.1.2 Glucagonul
Hormonul este sintetizat în celulele A pancreatice. Are acţiune antagonică insulinei, fiind
hiperglicemiant. Asemănător insulinei se sintetizează dintr-un precursor pre-pro-glucagon.
Timpul de înjumătăţire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat în ficat. Factorul reglator
al secreţiei este glicemia. Secreţia de glucagon este stimulată de aminoacizi şi agonişti P-
adrenergici. Factorii care inhibă secreţia de glucagon sunt glucoza şi somatostatina.
II.1.1.3. Somatostatina
Se numeşte aşa deoarece a fost descoperită întâi în hipotalamus ca factor de inhibiţie a eliberării
hormonului somatotrop (hormon de creştere). Ulterior a fost identificată şi în pancreas (produsă
de câtre celulele D insulare), în tractul gastrointestinal, etc.
2
Este sintetizată sub forma unui precursor şi după unele prelucrări se transformă în hormon
activ. Exercită acţiune paracrină, inhibând secreţia de glucagon şi insulina în celulele pancreatice
vecine. Somatostatina acţionează şi în celulele din ţesuturile tubului digestiv reglând activitatea
secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid).
II.1.2.1.Hormonii hipotalamici
Pentru mulţi hormoni semnalul de acţiune al unui hormon îşi are originea în creier şi se
sfârşeşte în celulele ţintă. Evenimentele începând de la semnal (din exteriorul organismului sau
din interior) şi următoarele până la celulele ţintăse produc într-o anumită succesiune ce
determină amplificarea în cascadă, astfel încât răspunsul celular să fie adecvat şi corespunzător
semnalului primit.
Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau
amândouă, în multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiză şi în
sfârşit la glandele periferice care secretă hormonul. De la hipotalamus care secretă hormonii
corespunzători în cantităţi foarte mici (ng) aceştia vor coordona sinteza şi secreţia hormonilor
hipofizari corespunzători (într-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare în cascadă a
a semnalului transmis (Fig.2.12)
2
- R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliberării tropinelor
hipofizare
Tabel 2.3. Hormonii hipotalamici
Denumirea Nr.de Hormonul hipofizar Acronimul
hormonului aminoacizi asupra căruia
constituenţi acţionează
"Hormonul 39 ACTH (LPH, CRH
eliberator al MSH), endorfme
corticotropinei
Hormonul eliberator 3 TSH (PRL) TRH
al tireotropinei
Hormonul eliberator 10 LH, FSH GnRH
al gonadotropinelor
Hormonul eliberator 44 GH GH-RH
al somatotropinei
Hormonul care 14 GH (TSH, FSH, GH-RIH
inhibă eliberarea ACTH)
somatotropinei
(somatostatină)
II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari
Hipofiza (glanda pituitară) este situată la baza creierului (în şaua turcească) şi este alcătuită
dintr-un lob anterior şi unul posterior. Lobul intermediar la om este puţin dezvoltat. Lobul
posterior împreună cu nucleul paraventricular şi supraoptic din hipotalamus cu conexiunile
nervoase aferente formează neurohipofiza.
Lobul anterior ocupă două treimi din hipofiză şi împreună cu sistemul vascular port care se
formează din capilarele eminenţei mediane ce coboară până la hipofiză anterioară formează
adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transportă hormonii hipotalamici la adenohipofiza.
Hormonii adenohipofizari sunt de natură peptidică (numiţi hormoni tropi sau tropine) reglează
dezvoltarea şi funcţiile altor glande endocrine sau au rol în reglarea proceselor metabolice
fundamentale din ţesuturile periferice.
2
Hormonii adenohipofizari sunt:
- corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon)
- somatotropina, hormonul de creştere, GH (growth hormone)
- gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculo-
stimulator (FSH, follicle stimulating hormone)
- prolactina, PRL, hormonul lactogen.
După înrudirile structurale şi funcţionale se clasifică în:
a) grupa hormonilor somatotropi
b) grupa hormonilor glicoproteici
c) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintr-un precursor comun, pro-opio-
melanocortina (POMC)
a) grupa hormonilor somatotropi
în această categorie intră hormonul de creştere (GH) şi prolactina.
2
Secreţia de GH este pulsatilă - GH-ul circulant inhibă propria secreţie prin promovarea
secreţiei de somatostatină. IGH-I inhibă prin acelaşi mecanism secreţia de GH.
Factorii care stimulează secreţia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emoţii), antagoniştii
p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul scăzut al IGF-I, estrogenii, glucagonul,
vasopresina, etc.
Factorii care inhibă secreţia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatină, etc.
Hipersecreţia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormală
a oaselor la mâini şi mandibulă).
Hiposecreţia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea creşterii, fără afectarea dezvoltării
psihice).
Prolactina numită şi mamotropină. Sinteza şi secreţia acestui hormon se face de către
celulele lactotrope hipofizare (10-25% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid
cu 199 resturi aminoacide în structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic.
Dopamina inhibă sinteza prolactinei.
Acţiunile prolactinei sunt:
- iniţiază şi întreţine lactaţia
- acţiunea lactogenă a prolactinei se manifestă după naştere când scade nivelul estrogenilor şi al
progesteronei, care antagonizează efectul prolactinei.
Hipersecreţia de prolactină la femei conduce la amenoree, iar la bărbaţi
la impotenţă.
b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH şi LH) şi
tireotropina (TSH).
Toţi hormonii glicoproteici au o structură dimerică ap. Cele două subunităţi sunt polipeptide, a
are 96 resturi aminoacide, iar p are un număr variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH şi
LH şi 110 resturi la tireotropina). Deasemenea conţin resturi glucidice (a cuprinde 2 unităţi
oligozaharidice, iar subunitatea p conţine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH şi LH şi două
unităţi oligozaharidice pentru FSH).
Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurată numai de dimerul o.p, dar activitatea
biologică aparţine numai subunităţii p.
2
Gonadotropinele (LH şi FSH)
Ambele gonadotropine controlează funcţiile glandelor sexuale. Sinteza şi secreţia lor se face de
către celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei)
Sinteza ambilor este promovată de către Gn-RH hipotalamic.
stimulează spermatogeneza
Tireotropina
Sinteza tireotropinei se face în celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism
de feedback la care participă hormonul hipotalamic eliberator (TRH) cât şi Ta şi T4 hormonii
glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhibă atât sinteza şi secreţia TRH cât şi pe cea de TSH.
Deasemenea hormonii tiroidieni stimulează sinteza de somatostatină ce inhibă TSH.
Acţiunile TSH sunt:
-stimulează sinteza T3 şi T4 de la nivelul glandelor tiroide
-activează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni
c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC)
2
Spre deosebire de ceilalţi de până acum, aceşti hormoni se sintetizează dintr-un precursor
polipeptidic ce conţine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizează în
celulele corticotrope din adenohipofiză, cât şi în celulele din creier, placentă, testicul, etc.
Polipeptidul este prelucrat sub acţiunea unor peptidaze cu specificitate pentru legăturile peptidice
formate între aminoacizii bazici (lizină, arginină).
Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate în continuare, prin metilare, acilare, amidare,
etc. astfel încât activitatea biologică a acestora este stimulată sau inhibată.
Prin aceste prelucrări şi transformări rezultă peptide active din punct de vedere biologic cum
sunt: ACTH, endorfme, encefaline şi dinorfine (fig. 2.14.)
Printr-o prelucrare primară se obţine peptidul N-terminal, ACTH şi P-LPH (hormon lipotrop).
Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat în continuare la y-LPH şi p-endorfină.
De remarcat că p-endorfina în adenohipofiză se inactivează prin acetilare. Unele specii care au
lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formează melantropina
(MSH, hormonul melanocitostimulator).
Melanotropina are rolul de a dispersa pigmenţii melanici în celulele melanofore, determinând
închiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este
un mijloc de apărare). Funcţiile MSH la om probabil aparţin ACTH şi y-LPH.
în ceea ce priveşte rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune că are rol în reglarea
activităţii steroidogenetice a ACTH-ului.
Corticotropina (ACTH)
Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologică este localizată în segmentul
N-terminal între aminoacizii 1-24. reglarea sintezei şi secreţiei de ACTH se face de către
hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Creşterea concentraţiei hormonului glandei periferice
(cortisol) inhibă atât secreţia de CRH cât şi pe cea de ACTH.
Secreţia ACTH prezintă un bioritm (maximum secreţiei are loc între ora l şi 4 noaptea).
Acţiunile ACTH mai importante sunt:
-controlează dezvoltarea cortexului adrenalelor şi sinteza de steroizi
-activează etapa iniţială a steroidogenezei de transformare a colesterolului în pregnenolonă
2
-în condiţii de stres stimulează adrenalele, determinând sinteza de cortisol, ce are efecte
metabolice adaptative
- în ţesutul adipos stimulează lipoliza
-stimulează captarea glucozei şi aminoacizilor în muşchi
- stimulează secreţia de insulina în β pancreatice
β-endorfina
Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra funcţiei creierului au fost identificate. Unele
dintre aceste substanţe sunt prezente şi în alte regiuni ale corpului, îndeplinind diverse funcţii în
procese legate de: comportament, memorie, învăţare, durere, somn, etc.-
Endorfinele sunt neuropeptide cu acţiuni asemănătoare morfinei (substanţă activă extrasă din
opiu cu efect analgezic şi euforic). Denumirea ar sublinia provenienţa ,.endogenă" a acestora şi
efectul asemănător „morfinei". Două pentapeptide au fost descoperite iniţial Met-encefalina şi
Leu-encefalina.
Apoi s-au mai descoperit: α β γ- endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezultă prin
prelucrarea unor precursori. POMC formează α β γ -endorfina şi Met-encefalină. Precursorul
proencefalina A, formează Met-encefaline şi Leu-encefaline. Distribuţia acestor endorfine se
face diferenţiat în diverşi neuroni, endorfmele formându-se diferenţiat în diferite arii ale
creierului.
2
şi secreţii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de către o tumoră,
infecţii sau poate chiar şi ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat în cantitate
normală, dar celulele tinta sunt incapabile de răspuns din cauza unui defect la nivelul
receptorilor. Defectele de secreţie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales
pulmonar), cât şi cu tumori cerebrale, infecţii pulmonare sau hipotiroidismul.
II.1.2.3.2.Oxitocina(OC)
Actiunile biologice ale oxitocinei sunt:
-exercită acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la
femeia gestantă şi facilitând expulsia fătului
- contracţia celulelor mioepiteliale şi ejecţia laptelui.
Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si
Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei
supraoptici.
La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul
sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.
II.1.2.3.4.Neurofizinele
Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In
functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe:
2
a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei.
b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul
secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta.
Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun
cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu
al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ
20kDa,iar precursorul VLDV-neurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei.
- Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu moleculă mică (citrat, fosfat, etc.).
- Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este în concentraţie de aproximativ 1000 de ori mai mică decât
concentraţia calciului extracelular (10 -3M).
Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaţiile ample şi rapide ale calciului
intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare
(din mitocondrii şi reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprinsă între 8.5-11 mg/dl.
în ciuda fluctuaţiilor în aport, excreţie şi depozitare a calciului în oase, concentraţia calciului în
fluidul extracelular şi calcemia sunt menţinute la valori aproximativ constante. Homeostazia
calciului extracelular este asigurată de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25
dihidroxicolecalciferol) calcitonina
2
Acţiunile biologice ale PTH sunt:
- prin interacţia cu receptorii din membrana celulelor ţintă PTH creşte concentraţia de AMPc
intracelular
- are acţiune hipercalcemiantă, stimulând eliberarea calciului şi ionilor fosfat din oase
- la nivel renal creşte reabsorbţia calciului până aproape de 100% şi inhibă reabsorbţia ionilor
fosfat (acţiune fosfaturică). Efectele osoase şi renale cresc calcemia fără o creştere
corespunzătoare de fosfaţi
- la nivel intestinal, PTH favorizează absorbţia calciului printr-un mecanism indirect.
Favorizează transformarea 25-hidroxi D3 inactivă în1, 25 dihidroxi D} activă, prin activarea lα -
hidroxilazei renale.
PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, răspunsul osos este în schimb
mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele
asupra rinichiului.
II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele D
Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu
actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D.
Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele
parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni –
calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOP-
amina.
Calcitonina de porc şi bou, precum şi cea umană este o polipeptidă ce conţine 32 resturi de
aminoacizi şi are o masă moleculară de 3,4 kDa. Timpul de înjumătăţire este de aproximativ
16 minute, iar concentraţia plasmatică normala se situează în jurul valorii de 60 ng/1. La
capătul C-terminal al catenei se află un rest de cisteină care formează o punte disulfidică
intracatenară cu restul Cys? (fig. 19),
2
In acelaşi timp însă, calcitonina acţionează şi la nivel renal unde inhibă activitatea 1-a-
hidroxilazei determinînd o accelerare a excreţiei urinare de calciu, fosfat, sodiu şi potasiu. La
nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizează absorbţia calciului.
După cum este cunoscut, un rol extrem de important în metabolismul fosfo-calcic îl joacă
şi vitaminele D.
Aceasta înseamnă că se realizează o acţiune conjugată a parathormonului, calcitoninei şi
vitaminelor D în bilanţul fosfo-calcic. Se pare că această conjugare are loc la nivelul
modulării activităţii 1-oc-hidroxilazei, enzimă ce catalizează conversia 25-hidroxi-
colecalciferolului, format la nivel hepatic, în 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma
cea mai activă a vitaminei D3.
Bilanţul fosfo-calcic asigură un echilibru optim între aportul şi eliminarea calciului şi a
fosforului în aşa fel încît să realizeze o mineralizare normală a scheletului. Absorbţia
este favorizată de vitaminele D şi parathorinon cure acţionează ca doi factori sinergici, iar
eliminarea acestor ioni este controlată de trei factori: a) vitaminele D care stimulează
reabsorbţia lor în tubul proximal, cletcrminînd astfel o diminuare a fosfaturiei şi calciuriei,
b)partathormonul care are o acţiune opusă la nivelul tubului proximal dar care favorizează
reabsorbţia calciului şi c)calcitonina care inhibă reabsorbţia Ca şi P0 4 3-, determinînd
creşterea calciuriei şi fosfaturiei.
Acţiuni biologice
Calcitonină are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune creşterii calciului şi fosfatului în
plasmă:
la nivel osos inhibă resorbţia osoasă
la nivel renal măreşte secreţia urinară de calciu, fosfaţi, sodiu şi potasiu
Deficitul sau excesul de calcitonină nu produce tulburări ale metabolismului calciului, prin
contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.
II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3
Şi din denumirea sa rezultă că este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul).
Structură, biosinteză şi reglarea secreţiei
Activitatea biologică a vitaminei D provenită din alimente, în organismul uman, este rezultatul
combinării efectelor derivaţilor hidroxilaţi ai vitami 2 (ergocalciferol) şi D 3 (colecalciferol).
Vitamina D3 este sintetizată în organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7-
dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol în vitamina D 3este o reacţie de fotoliză ce
are loc în stratul malpighian al epidermului sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete. Etapele
transformării colesterolului în vitamina D 3sunt prezentate în figura 2.22.
2
2
7-dehidrocolesterolul se transformă în colecalciferol printr-o reacţie neenzimatică, în piele, sub
acţiunea radiaţiilor UV (la lumină). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legăturii
dintre atomii de carbon 9 şi 10.
Transformarea colecalciferolului în 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slabă biologic se face
în ficat sub influenţa 25-hidroxilazei, o enzimă mitocondrială care necesită prezenţa oxigenului
şi NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou în circulaţie şi la rinichi suferă o nouă hidroxilare
sub acţiunea l a-hidroxilazei şi se formează 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activă
biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol în 24, 25 dihidroxicolecalciferol,
forma biologic inactivă se face tot la nivel renal.
Reglarea secreţiei de calcitriol se face prin:
-mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhibă propria sa formare
prin activarea l a-hidroxilazei stimulează sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 α
hidroxilazei.
Metabolism şi acţiuni biologice
Timpul de înjumătăţire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat în rinichi prin hidroxilări
suplimentare în poziţiile 23, 24, 26. Se elimină prin bilă. Acţionează la nivel intestinal unde
creşte absorbţia calciului şi a fosfaţilor. Acţionează asemănător hormonilor steroizi la nivel
nuclear, stimulând sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu.
La nivel intestinal stimulează absorbţia calciului şi fosfaţilor. Acest proces are loc în 3 timpi
(Fig.2.23.):
1) traversarea marginii în perie a membranei microvilare
2) transportul prin celulă
3) traversarea membranei bâzâie
Stimulează mobilizarea calciului din oase, acţiune opusă calcilomnci care inhibă eliberarea
calciului probabil prin creşterea glicozilării diferitelor glicoproteine din ţesuturi.
2
2
II.1.4.Hormonii glandei timus
Timusul este o glandă de origine endobranhială care atinge 35-38 grame la pubertate după
care regresează la adult dar nu se atrofiază complet. Limfocitele precursoare T dobîndesc
proprietăţi imunologice depline după trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu
acţiune hormonală, de natură polipeptidică.
α-Timozina este o polipeptidă ce conţine 28 resturi de aminoacizi şi are o masă moleculară
de 3,1 kDa. Ea este sintetizată sub formă de pro-timozină (113 resturi de aminoacizi, M = 12
kDa) care, paradoxal, este adevăratul hormon. Deoarece pro-timozina se întîlneşte şi în alte
organe şi ţesuturi (splină, plămîni, ficat, rinichi etc.) se consideră că ea nu este un hormon
specific doar timusului.
Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptidâ cu masa moleculară de 860
Da. Activitatea sa nu se manifestă decît după eliminarea factorului seric inhibitor Timulina
este reprezentată de secvenţa Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asp si derivă probabil de la
o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse între 48 -54kDA.
Timopoietina II este un alt factor cu acţiune hormonală secretat de timus a cărei moleculă
conţine 49 resturi de aminoacizi.
S-a demonstrat că în afară de rolul său imunologic, timusul joacă şi un rol endocrin pînă la
maturitatea sexuală. Acest rol este îndeplinit de factorii amintiţi mai sus şi este orientat
asupra secreţiei hipofizare de GH, LH şi ACTH, precum şi asupra secreţiei de
glucocorticosteroizi de către corticosuprarenale. Aceste acţiuni au fost demonstrate, printre
altele, prin experimente de timectomie la şobolani de o lună cînd s-a observat o scădere
bruscă a concentraţiei plasmatice de ACTH şi corticosteron şi o creştere a nivelului sanguin
de LH şi testosteron.
Diferite segmente ale tubului digestiv conţin 15 tipuri de celule "endocrine" capabile să
sintetizeze şi să secrete polipeptide cu acţiune hormonală care îndeplinesc mai multe funcţii.
în primul rînd ele acţionează în sensul reglării activităţii glandelor exocrine. Astfel de funcţii
sînt îndeplinite de gastrină (ce acţionează la nivelul stomacului), colecistokinină-
pancreozimină (pentru vezica biliară) etc.
Gastrina este o decapeptidă secretată sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi.
Activitatea hormonală este determinată de fragmentul C-terminal. Gastrină este secretată de
celulele G din ansa gastrică şi zona proximală ii duodenului. Principala sa funcţie constă în
stimularea secreţiei ionilor de H+ de către celulele parietale piinir-un mecanism AMPc-
dependent .Gastrina mai activează motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul
piloric şi sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastro-
intestinale şi a pancreasului.La rîndul ei, secreţia de gastrină este stimulată de polipeptidele şi
aminoacizii de origine alimentară, factori de natură nervoasă, factori gastrici etc.
2
sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimulează secreţia de pepsină şi tonusul
sfmcterului esofagian inferior şi inhibă motilitatea gastrică. Cel mai important factor care
stimulează biosinteza secretinei îl reprezintă pH-ul sucului duodenal.
II.1.6.Eritropoetina
Plasma sanguină a mamiferelor anemice conţine un factor capabil să activeze eritropoeza
dacă este administrată unui animal normal. Această substanţă, care este secretată
de rinichi, a primit numele de eritropoietină. Există însă o secreţie iniţială de eritropoietină
la nivelul ficatului în timpul vieţii fetale, iar în rinichi ea este secretată la nivelul aparatului
juxta-glomerular.
Eritropoietina nu este activă decît în prezenţa serului sau plasmei sanguine fie datorită
faptului că sîngele conţine un activator al unui factor de origine hepatică, fie datorită faptului
că plasma neutralizează un inhibitor al eritropoietinei.
Mecanismul de acţiune al eritropoietinei constă în stimularea receptorilor membranari care
declanşează transcripţia genei p-globulinelor, iar secreţia acestui hormon este reglată, la
rîndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxină, androgeni, insulina, prolactină, sistemul
renină angiotensină etc.).
II.1.7.Inima-organ endocrin?
O serie de celule prezente în atrii secretă un hormon hipotensiv de natură polipeptidică a
cărui moleculă conţine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic
atrial (ANF) sau atriopeptidă.
este sintetizat sub forma unui precursor ce conţine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar
conversia acestuia în hoimon activ se realizează prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de
la extremitatea N-terminală şi icspcctiv 127-152 de la cea C-terminală.
2
Atriopeptida interacţionează cu receptorii săi specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine
şi hipotalamus, iar mecanismul de acţiune este AMPc-dependent.
Acţiunea atriopeptidei constă în stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii
glomerulare, a natriurezei prin acţiunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are şi o
acţiune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II şi catecolaminelor.
Concentraţia sa normală în sînge oscilează între 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul său de înjumătăţire
este de 2,5 minute. Deşi excreţia renală de sodiu este favorizată, în principal, de ACTH, în cazul
ANF nu există nici o acţiune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurînd
funcţionarea normală a musculaturii netede din pereţii arteriali. De aceea, presiunea
arterială normală reprezintă rezultatul echilibrului între secreţiile de ADH şi ANF şi, implicit, al
acţiunii lor sinergice asupra excreţiei sodiului şi antagoniste asupra musculaturii vaselor
sanguine.
Din această clasă fac parte hormonii, pentru a căror biosinteză, se utilizează diferiţi
aminoacizi în calitate de precursori. Hormonii derivaţi de la aminoacizi sînt sintetizaţi şi
secretaţi de către glanda tiroidă, medulosuprarenale, epifiză etc.
Glanda tiroidă este aşezată în partea anterioară a gâtului, fiind alcătuită din 2 lobi uniţi printr-
un istm.
Foliculii tiroidieni sunt unităţile funcţionale ale tiroide, fiind alcătuiţi dintr-un strat de celule e
piteliale care delimitează un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o soluţie
concentrată de tireoglobulină. Tireoglobulina este o glicoproteină ce conţine în structura sa multe
resturi de tirozină.
Glanada tiroidă secretă 2 hormoni: tetraiodotironina şi triiodotironina .Tetraiodotironina se mai
numeşte şi tiroxină.
Tiroida este o glandă impară, localizată în zona anterioară a regiunii laringo -traheale şi
are o masă de 25 -30 grame la om (adult).
Glanda tiroidă are un metabolism specific şi un mecanism de reglare asemănător cu cel
întîlniî la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excepţia faptului că este strict
dependentă şi de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce pătrunde în organism în
cantităţi extrem de diverse de la o zi la alta, în funcţie de dietă. Din această cauză tiroida
este capabilă să stocheze o anumită cantitate de hormoni pe care-i sintetizează în vederea
asigurării continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosinteză a
hormonilor tiroidieni se află sub controlul adenohipofîzei (prin intermediul hormonului
tireotrop TSH). Mai există însă şi un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care însă
nu este pe deplin elucidat.
2
Mult timp s-a considerat că glanda tiroidă secretă doar hormoni ioduraţi. Astăzi se
cunoaşte însă faptul că tiroida mai produce şi un hormon cu structură polipeptidică numit
calcitonină, cu rol în metabolismul calciului .
Hormonii tiroidieni ioduraţi sînt derivaţi ai tirozinei. Doi dintre aceştia prezintă
activitate hormonală: 3,5,3' - triiodtironina (T3) şi 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina
(T4).
2
Structura hormonilor tiroidieni se caracterizează prin existenţa radicalului difenil eter.
în poziţi i le petra fală de oxigenul eteric se întîlnesc un hidroxil fenolic şi respectiv un
rest de alaninâ. Cele două nuclee benzenice formează între ele un unghi de aproximativ
120°, iar conformaţia cea mai stabilă este atunci cînd planurile nucleelor aromatice sînt
perpendiculare unul pe celălalt.
Glanda tiroidă mai conţine şi doi derivaţi ioduraţi ai tirozinei, fără activitate hormonală,
care joacă un rol extrem de important în procesul de biosinteză a hormonilor
tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) şi respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)
Au mai fost identificaţi în tiroida şi alţi aminoacizi ioduraţi, în cantităţi mult mai mici,
printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina şi respectiv 3,3',5'-
triiodtironina. Nici unul din aceşti derivaţi nu posedă activitate hormonală. Ei sînt consideraţi
ca fiind produşi secundari ai reacţiilor de iodurare a tiroglobulinei.
Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentară. Pentru om se
consideră că aportul optim este de aproximativ 200 μg/zi. In unele regiuni muntoase el
poate scădea foarte mult (sub 10 μg/zi) din cauza concentraţiei scăzute în apă şi sol, în timp
ce în alte zone geografice poate fi mult mai mare decît cel normal (pînă la 1000 μg/zi). Cea
mai mare parte a iodului alimentar este sub formă de iodură (I -). Celelalte forme se
transformă în iodură la nivelul intestinului subţire. După absorbţie, îodul rămîne în
compartimentul extracelular în cea mai mare parte, fiind vehiculat de sînge. Glanda tiroidă
2
posedă un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele
de pompă de iod. In condiţii fiziologic normale, se stabileşte un gradient de concentraţie
cînd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare decît în plasmă, iar fata de alte
organe şi ţesuturi este mai mare de circa 200 de ori.
Sistemul peroxidazic ce foloseşte H2O2 drept agent oxidant se formează intracelular, sub
acţiunea unei oxidaze NADPH-dependente:
2
Oxidarea iodurilor se realizează foarte rapid, în cîteva minute datorită activităţii
crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil şi
cianuri care sînt inhibitori ai peroxidazei.
2
ce se formează între resturi de asparagină şi de N-acetil-glucozamină. Cercetări efectuate în
două mari laboratoare (Roche în Franţa şi Pitts-Rivers în Marea Britanic) au demonstrat
faptul că biosinteza hormonilor tiroidieni are loc în patru etape principale: a) captarea şi
concentrarea iodurilor în tiroidă (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod
elementar, c) încorporarea iodului molecular în tiroglobulină şi d) proteoliza tiroglobulinei.
I+ generat anterior atacă nucleele aromatice ale resturilor de tirozină ale tireoglobulinei şi
formează monoiodotirozina (MIT) şi diiodotirozina (DIT), astfel:
Această etapă se mai numeşte şi organifierea iodului deoarece iodul anorganic intră prin acest
proces în componenţa unui compus organic.
2
în această formă cu hormonii sintetizaţi, dar ancoraţi în strucluni proteică, tiroglobulină rămâne
în coloid ca rezervă de hormoni tiroidieni până va avea loc stimularea hormonală a tiroidei prin
TSH care va induce elapa următoare.
2
se metabolizează şi pe alte căi. Asfel, se conjugă cu acid glucuronic sau acid sulfuric şi este
eliminat prin' bilă sau fecale. Prin transformări ale catenei laterale (prin transaminare şi
decarboxilare oxidativă) T3 şi T4 dau naştere la acizii triiodo- şi tetraiodo-tiroacetic, cataboliţi
solubili, excretabili prin urină:
T3 format prin deiodurare din,T 4 sau captat ca atare din plasmă are afinitate de aproximativ 10
ori mai mare pentru receptorul tiroidian decât T4.
r T3 este un agonist (mimează acţiunea hormonului dar răspunsul său este de intensitate slabă).
Din acesată cauză 5-deiodurarea lui T4 este considerată inactivare.
Acţiuni biologice
Funcţia metabolică generală a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul
oxidativ, procesele de ardere prin care se obţine energie metabolică şi căldură.
Favorizează la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate în sinteza
2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favorizând astfel
oxigenarea ţesuturilor.
La concentraţii normale sau mici hormonii tiroidieni manifestă efecte anabolizante.
La concentaţii mari manifestă efecte catabolizante. Creşte viteza metabolismului bazai, se
micşorează rezervele energetice glucidice şi lipidice,
iar catabolismul proteic se intensifică. Nivelul colesterolului scade în hipertiroidism.
Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizează
transcrierea genelor pentru:
- pompele de Na+/K+-ATP-ază (consumă mult ATP)
- hormonul de creştere
- unele proteine ale lanţului respirator.
Reglarea secreţiei
Sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH),
care la rândul său se află sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH.
Nivelul circulant al T3 şi T3 se reglează prin feedback negativ, în special
pentru T3.
Somatostatina inhibă secreţia de TSH. Secreţia de somatostatină este stimulată de concentraţii
mari de T3
Reglarea hormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea T4 în T3 şi r T3. Conversia
T4-→r T3 este favorizată în inaniţie pentru a diminua arderile şi consumul de materiale
energogene.
2
Hipofunctia tiroidiană (hipotiroidismul)
Se manifestă în mod diferit, în funcţie de vîrsta la care intervine. Astfel, dacă
hipotiroidismul intervine în copilărie, el determină apariţia bolii numită cretinism care se
manifestă prin stoparea dezvoltării staturo-ponderale şi intelectuale, înapoierea fizică se
manifestă şi prin disproporţii ale diferitelor părţi ale corpului (capul mare, membrele scurte
etc.). La pubertate este stopată şi dezvoltarea organelor genitale.
La adult, hipotiroidismul induce apariţia bolii numită mixedem care se manifestă prin
scăderea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltraţii ale tegumentelor cu substanţe
de natură muco-proteică, scăderea randamentului fizic şi intelectual, obezitate, tulburări
neuro-psihice etc.
în regiunile muntoase în care solul şi apa sînt sărace în iod există probabilitatea apariţiei
hipotiroidismului secundar care determină boala numită guşă endemică. Ea se manifestă
printr-o puternică hipertrofie a glandei tiroide, în formele grave glanda putînd avea chiar
mărimea unui cap de copil.
Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este în strînsă interdependenţă cu
principalul lor rol biochimic -accelerarea reacţiilor de oxidare celulară. Stimularea creşterii
concentraţiei oxidazelor celulare se realizează printr-o acţiune relativ lentă a hormonilor
tiroidieni asupra transcripţiei şi una relativ rapidă asupra translaţiei, în ultima instanţă,
efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial.
Impactul mitocondrial este posibil datorită faptului că hormonii tiroidieni pătrund în celulele
ţintă unde se leagă reversibil de o proteină nucleară non^histonică asociată cu cromatina.
Afinitatea receptorului faţă de T3 este de 4 ori mai mare decît faţă de T4. Interacţiunea T 3 (T 4
) – receptor constituie etapa iniţială a mecanismului de acţiune care, după 4-20 ore de latenţă,
este urmată de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia în citoplasmă şi, în fine,
activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).
Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilor
Efectul Perioada de latenţă Durata efectului (ore)
(ore)
Biosinteza ARNm 4-6 22
Activarea ARN-poIi- 10-12 40
merazei A
Activarea ARN-poli- 18-20 56
merazei B
Incatenarea amino- 18-24 40-45
aciâlor
Biosinteza fosfolipide- 12-16 40
lor în microsomi
Activarea cnzitnelor 20-30 50-60
mitocondriale
Degradarea hormonilor tiroidieni se realizează prin transaminare cu formarea derivaţilor
pimvici corespunzători. Prin decarboxilarea acestora se formează derivaţii acetici care rămîn
încă mult timp sub formă legată deoarece afinitatea lor faţă de proteinele nucleare este foarte
mare.
Activitatea glandei tiroide prezintă multiple corelaţii glandulare şi umorale. Astfel, TSH
stimulează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului
2
molecular, hidroliza tiroglobulinei şi eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor
tiroidei de către TSH se realizează la nivelul a două tipuri de receptori: receptorul adenilat-
ciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secreţiei hormonilor tiroidieni şi receptorul Ca-
dependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare.
Funcţiile tiroidei sînt în strînsă interdependenţă şi cu funcţiile cortico -suprarenalelor sau cele
gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimulează catabolismul cortizolului, iar pe de
altă parte activitatea tiroidiană creşte în momentul ovulaţiei. Hormonii tiroidieni mai
stimulează catabolismul insulinei şi potenţează acţiunile catecolaminelor.
Dopamina se găseşte în anumite regiuni ale sistemului nervos central, având rol de
neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase dopaminergice.
Dopamina este absentă în sânge.
Noradrenalina reprezintă aproximativ 20% din secreţia totală a medulosuprarenalei. îndeplineşte
rolul de neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase postganglionare simpatice, iar
sângele cuprinde o fracţiune de noradrenalina eliberată pe această cale şi care nu a fost recaptată
la nivelul sinapselor.
Noradrenalina din celulele ectopice este sintetizată „in situ" sau captată din sânge.
Adrenalina reprezintă aproximativ 80% din secreţia totală medulosuprarenaliană. Nu se
sintetizează în celulele ectopice, dar poate fi captată din plasmă.
2
Biosinteza catecolaminelor
Precursorul catecolaminelor este tirozina. Transformarea tirozinei în adrenalină cuprinde 4
reacţii:
- transformarea tirozinei în DOPA (3,4, dihidroxi fenilalanină), sub acţiunea unei monoxigenaze
(tirozin hidroxilaza)
- decarboxilarea DOPA la dopamină într-o reacţie piridoxal-fosfat-dependentă
- o nouă hidroxilare la nivelul catenei laterale sub acţiunea hidroxilazei dependentă de ascorbat
şi Cu2 + rezultând noradrenalină
- formarea adrenalinei, prin metilarea la azot a noradrenalinei sub acţiunea unei metil
transferaze specifice
2
Biosinteză catecolaminelor se realizează prin utilizarea în calitate de precursor a tirozinei.
La rîndul ei, tiiozina poate pioveni din rezerva de aminoacizi a organismului, sau se poate
forma prin hidroxilarea enzimatică a fenilalaninei. Sub acţiunea tirozin—hidroxilazei
hepatice, tirozina este oxidată într-o reacţie ireversibilă cu formμare de dihidroxi-
fenilalanină (DOPA).
Etapa de 3-oxometilare are loc sub acţiunea catecol-O -metil-transferazei (COMT) care
transformă adrenalina în 3-oximetil-adrenalină sau metadrenalină, iar noradrenalina în
normetadrenalină; COMT este o enzimă cu masa moleculară de 24 kDa prezentă în citosolul
hepatocitelor şi celulelor renale şi posedă o activitate catalitică foarte înaltă.
2
Reacţiile ce au loc sunt:
MAO operează transformări ale grupărilor aminice care prin oxidare la grupa imino trec în
aldehide şi apoi în acid.
Noradrenalină prin aceeaşi succesiune de transformări formează acelaşi produs final (acidul
vanilmandelic)
Catabolismul noradrenalinei se realizează astfel:
2
Acidul vanilmandelic se elimină prin urină şi dozarea lui dă indicaţii asupra metabolismului
catecolaminelor. La bolnavii cu feocromocitom (tumoră a medulosuprarenalei) creşte foarte mult
nivelul urinar atât cel al metanefrinelor cât şi al acidului vanilmandelic.
Catabolismul adrenialinei se realizează în mod asemănător. Şi în această situaţie se
poate realiza mai întîi dezaminarea oxidatîvă şi apoi metilarea produsului
intermediar obţinut sau, se realizează mai întîi metilarea adrenalinei după care are loc
metilarea:
Catecolaminele din circulaţia sanguină şi cele eliberate la nivelul sinapselor din sistemul
nervos central pot fi recaptate de către celule pentru a fi stocate sau degradate, In primul caz
este vorba de neuronii adrenergici din SNC şi sistemul nervos vegetativ cînd se întrerupe
stimularea stimularea adrenergica datorită absentei unei activităţi enzimatice extracelulare
similare cu acetilcolin—esteraza. In cel de-al doilea caz,se realizează transportul
catecolaminelor în in tesuturile periferice cxtra-neurale (muşchi netezi, inimă etc.) şi
degradarealor rapidă
2
inestinale ,iar in muschii striati este stimulata glicogenoliza.Catecolaminele manifesta si o
actiune lipolitica la nivelul tesutului adipos.
Adenalina are si unele efecte metabolice si fiziologice specifice. La nivelul cardiac are loc o
crestere a fortei sistolice si a debitului cardiac,iar efectele asupra vaselor sanguine sunt diferite,in
functie de tesut sau organ.
La nivelul musculaturii netede ,adrenalina manifesta o actiune bronhodilatatoare puternica,o
actiune de inhibare a tonusului si peristaltismului intestinal cu spaeme ale sfincterelor
,splenocontractie si crestere diurezei.
Cresterea brusca a secretiei de adrenalina are repercursiuni imediate asuora sistemului nervos
central ,in special prin stimularea hipotalamusului cu cresterea secretiei de ACTH hipofizar,cand
se instaleaza starea de stres.A cest efect a fost demonstrat prima data cand ,in urma injectarii de
adrenalina,s-a instalat o stare de anxietate.Din punct de vadere metabolic,adrenalina stimuleaza
hiperglicemia ca urmare a activarii glicogenolizei la nivel hepatic.
Reglarea activităţii medulosuprarenalelor
Medulosuprarenala este singura glandă endocrină supusă unui control preponderent nervos.
Principalii centri nervoşi adrenalino-secretori sînt localizaţi la nivel bulbar, excitarea lor
determinînd o secreţie abundentă de catecolamine.
Un exemplu al reglării pe cale nervoasă a secreţiei de catecolamine îl reprezintă reglarea
presiunii arteriale. Răspunsul medulosuprarenalei la modificarea presiunii arteriale nu este însă
un răspuns direct. Aceste oscilaţii acţionează asupra unor receptori aortici specifici. Reacţia
umorală este tardivă şi ea urmează răspunsului nervos.
Medulosuprarenala nu este esenţială pentru viaţă, dar fără secreţia medulară organismul se
adaptează greu la diverşi factori stresanţi. Rolul catecolaminelor, prin acţiunile de la nivelul
sistemului circulator cât şi asupra metabolismului energetic sunt implicate în adaptarea
organismului la agresiuni interne sau externe, fizice sau psihice (frig, emoţii, hipoglicemie, frică,
etc.). Adrenalina în principal mediază efectele metabolice ce au ca rezultat creşterea consumului de
ATP, şi de oxigen şi eliberarea de căldură.
In ficat este stimulată glicogenoliza şi gluconeogeneza, care asigură glucoza pentru
menţinerea glicemiei şi asigurarea combustibilului pentru creier. Inhibiţia insulinei reduce
consumul de glucoza în ţesuturile periferice.
II.2.2.2.Hormonii corticosuprarenalieni
Porţiunea corticală a suprarenalei este alcătuită din 3 zone distincte histologic:
- zona externă (zona glomerulară) producătoare de mineralocorticoizi
- zona mediană (zona fasciculată) producătoare de glucocorticoizi
- zona internă (zona reticulată) producătoare de hormoni androgeni. Structural, hormonii corticali
sunt steroizi (corticosteroizi) ce conţin în
moleculă 21 atomi de carbon (C21) cei minerale- şi gluco-corticoizi, iar hormonii androgeni
conţin 19 atomi de carbon (C 19).
Din categoria steroizilor ce exercită acţiuni hormonale fac parte: cortisolul
(glucocorticoid), aldosterona (mineralocorticoid),
dehidroepiandrosterona şi androstendiona (androgeni).
în biosinteza steroizilor precursorul utilizat este colesterolul, ce poate fi procurat din următoarele
surse:
-sinteza „de novo"
-captare din LDL (β-lipoproteine)
2
-din rezervele de acilcolesterol ale glandei.
Etapa iniţială în biosinteza steroizilor, comună pentru toţi steroizi, este transformarea
colesterolului în pregnenolonă sub acţiunea unei enzime ce conţine citocromul P 450. Această
transformare are loc în mitocondrie. Prin hidroxilări succesive la C 22 şi C 20 şi sub acţiunea unei
enzime (desmolază) şi a citocromului P450, a oxigenului şi a NADPH + H+ se scindează legătura
C 22-C 20 eliberarea aldehidei izocaproice şi formarea pregnenolonei (Fig. 2.15).
2
Această etapă este reglată de ACTH în suprarenală şi de către LH în testicule şi ovare.
Controlul secreţiei prin ACTH implică:
- creşterea captării de LDL. ca sursă de colesterol în zona fasciculată
- stimularea eliberării colesterolului din esteri şi inhibarea depunerii sale ca ester
- activarea conversiei colestrol →pregnelononă
Calea care duce la cortisol începe fie prin hidroxilarea la C 17 (sub acţiunea 17 α- hidroxilazei) şi
formarea 17 α-pregnelononă fie prin acţiunea combinată a unei dehidrogenaze şi a unei
izomeraze (Δ5→ Δ 4 izomeraza) cu formarea de progesteronă. 17α - hidroxilarea are loc numai în
zona internă. Alte două hidroxilări la C 21(sub acţiunea 21-hidroxilazei) şi la C11 (sub acţiunea 11
β-hidroxilazei) se formează cortisol.
Calea care duce la aldosteronă nu implică hidroxilarea la C 17Prin hidroxilare la C 21 şi apoi la
C 11se formează 11-dezoxicorticosterona ca acţiune mineralocorticoidâ slabă şi respectiv
corticosterona cu acţiune glucocorticoidă. Sinteza de steroizi C 19 este cantitativ redusă şi fără
semnificaţie, în acest sens pregnenolona prin hidroxilare la C 17urmată de oxidare şi detaşarea C
20şi C 21 (sub forma unei molecule de acid acetic) se formează 17 -dehidroepiandrosterona sau 17
α- hidroxiprogesterona se transformă analog în androstendionă. Compuşii C 19 obţinuţi în cortex
nu au activitate hormonală ca atare decât după transformarea în testosteronă şi
dchidrotestosteronă în ţesuturile ţintă (fig. 2.16).
2
Cortisolul
Fracţiunea liberă este cea activă biologic. Cortisolul este vehiculat (70%) de către CBG
(cortisol binding globuline) sau transcortină şi serubalbumina vehiculează 15%.
Timpul de înjumătăţire pentru cortisol este de 1.5-2 ore. După unele remanieri (hidrogenarea
dublei legături la C4 şi reducerea grupării cetonice de la Cs) are loc conjugarea cu acidul
glucuronic şi eliminarea prin urină a produşilor de conjugare.
Reglarea secreţiei se face prin următoarele mecanisme:
prin feedback pe axul hipotalamo-hipofizar. Aceasta înseamnă că creşterea concentraţiei de
cortisol plasmatic inhibă secreţia de CRH (hipotalamic) şi de ACTH (adenohipofizar)
variaţie diurnă (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins la trezirea din somn, iar nivelul minim
seara factorii de stres mediază pe căi nervoase eliberarea de CRH şi ACTH care -stimulează
2
secreţia de cortisol. Evaluând efectele se poate concluziona că răspunsul la stres, mediat de
cortisol, este mai lent decât cel mediat de catecolamine, dar cu implicaţii mai profunde în
metabolism.
Mecanism de acţiune
Cortisolul acţionează la nivelul genomului celular prin intermediul receptorilor intracelulari
prezenţi în mai toate celulele.
Cortisolul stimulează sinteza unor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina) care
inhibă procesul de sinteză a eicosanoizilor (cu acţiune proinflamatoare). Deasemenea cortisolul
represează sinteza unor proteine cheie care accentuează procesele inflamatorii (ex. interleukina-
1).
Acţiuni biologice
în metabolismul intermediar exercită multiple acţiuni anabolice şi catabolice, în funcţie de
natura ţesutului, a stării organismului (nutriţie sau foame) în funcţie de concentraţia altor
hormoni, etc.
Acţiunea cea mai clară este stimularea gluconeogenezei hepatice şi efluxul glucozei urmată de
hiperglicemie. Acţiunile sale metabolice sunt antagonice insulinei. Stimulează procesele
catabolice la nivelul ţesuturilor periferice (lipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos, proteoliza
proteinelor din muşchii scheletici, etc) cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza
hepatică (glicerol, aminoacizi). La nivel hepatic stimulează gluconeogeneza prin aport crescut de
substrat (aminoacizi, glicerol) precum şi prin inducţia enzimelor gluconeogenetice. Efectul
hiperglicemiant al cortisolului este şi rezultatul reducerii pătrunderii de glucoza în ţesuturile
insulino-dependente (ţesutul muscular şi adipos) prin micşorarea afinităţii receptorilor pentru
insulina în muşchi şi ţesutul adipos.
Cortisolul exercită acţiune imunosupresoare. Este antiinflamator mai puternic decăt aspirina.
Lipocortina stimulată de cortisol, inhibă fosfolipaza AI, întrerupând astfel cascada arahidonatului
şi producţia de prosteaglandine şi leucotriene (ce sunt mediatori ai răspunsului inflamator)
Aidosterona
Este hormonul corticosteroid (mineralocorticoid) ce participă la menţinerea homeostaziei
hidrice şi electrolitice.
Sinteza sa este controlată în principal de angiotensină şi într-o măsură mai mică de concentraţia
plasmatică a potasiului (K+) şi de ACTH. Circulă în sânge liber nu legat de serumalbumine care
au afinitate mică dar capacitate mare de legare.
Reglarea secreţiei
Se face prin următoarele mecanisme:
-sistemul renină-angiotensină
prin concentraţia ionilor de potasiu (K+)
2
Angiotensina II este o substanţă vasoactivă foarte puternică producând constricţia arteriolelor.
în zona glomerulară, angiotensina II determină eliberarea aldosteronei. Creşterea concentraţiei
plasmatice a aldosteronei determină retenţia de sodiu şi secundar creşterea volumului şi a
presinuii sângelui. Angiotensina II acţionează foarte scurt, fiind degradată rapid sub acţiunea
angiotensinazei (Fig.2.17).
Sinteza aldosteronei este promovată atât prin stimularea transformării
colesterol→pregnenolonă cât şi prin stimularea transformării corticosteronei în aldosteronă.
2
Reglarea secreţiei de aldosteronă prin concentraţia ionilor de potasiu (K+) este un sistem
independent de sitemul renină-angiotensină. O uşoară creştere a Kalemiei stimulează secreţia de
aldosteronă care prin acţiune kaliurică va restabili valaorea kalemiei. Scăderea kalemiei inhibă
secreţia de aldosteronă.
Acţiuni biologice ale aldosteronei
Participă la menţinerea homeostaziei hidrice şi electrolitice.
La nivel renal, determină reabsorbţia de Na+, antrenând prin aceasta retenţia osmotică de apă şi
eliminarea renală a H+, K+, NH4+. La nivelul genomului celular, aldosteronă induce sinteza unei
proteine care este responsabilă de transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare.
La nivelul tubilor renali acţiunea aldosteronei constă în stimularea transportului transcelular de
sodiu din lumenul tubilor în spaţiul interstiţial, acest transport se face prin permearea pasivă a
membranei apicale. Când reabsorbţia sodiului nu se face concomitent cu reabsorbţia unei
cantităţi corespunzătoare de apă, atunci concentraţia sodiului creşte, iar creşterea presiunii
osmotice va activa eliminarea hormonului antidiuretic. Acesta acţionează la nivel renal asupra
pompei de apă, crescând reabsorbţia renală de apă. Aldosteronă este inhibată de către hormonul
natriuretic atrial.
Aldosteronă reglează şi transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului
şi al glandelor salivare şi sudoripare.
II.2.3.Hormonii Epifizei
Epifiza, sau glanda pineală este localizată în zona posterioară a diencefalului (epitalamus).
Această localizare în centrul creierului a condus în decursul timpului la diverse speculaţii
asupra rolului epifizei. Astfel, Descartes considera acest organ ca fiind "sediul" sufletului.
Abia la sfîfşitul secolului XIX s-a făcut o corelare între tumorile epifizare infantile şi
macrogenitosomie (pubertate precoce), în 1898, Heubner consideră pentru prima dată
glanda pineală ca fiind glandă endocrină şi îi atribuie un rol inhibitor asupra sexualităţii.
2
Astăzi se cunoaşte cu certitudine că această acţiune antigonadotropă reprezintă unul din
factorii importanţi ai blocajului prepubertar ai funcţiilor gonadotrope.
Epifiza secretă un hormon major, numit melatonină (MT) prin intermediul căruia glanda
pineală îşi exercită funcţiile fiziologice specifice.
II.2.3.1.Metabolismul melatoninei
2
II.2.3.2.Rolul biologic al melatoninei
II.3Hormonii sexuali
Androgenii sunt hormoni testiculari, iar estrogenii şi progestinele sunt hormonii ovarieni.
II.3.1. Hormonii sexuali masculini (androgeni)
Hormoni sexuali masculini sunt sintetizaţi în celulele interstiţiale (Leydig) din testicul.
Testosterona este principalul hormon androgen testicular alături de dihidrotestosterona care se
secretă în cantităţi mai mici. Testosterona şi dihidrotestosterona sunt steroizi C 19şi au structurile:
După sinteză, testosterona se eliberează în sânge de unde transportul plasmatic este asigurat de
o globulinâ cu afinitate mare pentru testosteronă (SHBG, sex hormon binding protein) şi afinitate
mică pentru estrogen.
2
Metabolismul si reglarea secreţiei
Testosterona este catabolizată rapid în ficat şi alte ţesuturi, la produşi inactivi sau cu activitate
slabă. Principalii cataboliţi urinari ai testosteronei sunt androsterona şi etiocolanolona (17-
cetosteroizi). Aceşti cataboliţi se elimină prin urină ca sulfo şi glucuronoconjugaţi.
2
-stimulează sinteza proteică, fapt ce duce la pubertate la
-dezvoltarea oaselor şi a ţesutului muscular.
2
Estrogenii sintetizaţi sunt eliberaţi în sânge şi transportaţi la ţesuturile ţintă de o globulină
specifică (sex-hormon-binding globulin). Progesterona se leagă de aceeaşi proteină transportaore
ca şi cortisolul.
Degradarea estrogenilor se face în ficat. Catabolitul principal este estriolul care se elimină cu
bila în intestin, sub formă de sulfo- sau glucurono-conjugat.
Sinteza şi secreţia hormonilor ovarieni este reglată de gonadotropinele hipofizare LH, FSH, cât şi
de factorul de eliberare hipotalamic Gn-RH.
LH stimulează producţia de estrogeni şi progesteronă de către ovar, controlând ciclul ovarian.
FSH stimulează producţia de estrogeni şi dezvoltarea foliculilor ovarieni.
Acţiuni biologice ale estrogenilor
Controlează dezvoltarea aparatului reproducător feminin apariţia şi menţinerea caracterelor
secundare de sex reglează ciclul ovarian, fecundarea, gestaţia, naşterea şi lactaţia
Progesterona intervine în menţinerea gestaţiei şi dezvoltarea glandei
mamare.
Reglarea hormonula a ciclului menstrual.
Modificările ciclice din cadrul proceselor fiziologice sînt adesea guvernate hormonal. Un
exemplu în acest sens îl oferă ciclul aparatului genital feminin, care se desfăşoară foarte diferit la
diversele specii animale. Ciclul la rozătoare a avut astfel o importanţă deosebită pentru studiul
experimintal al hormonilor sexuali şi gonadotropi; Cele mai importante teste biologice se
efectuează la aceste animale (şoarece, şobolan, iepure), în cele ce urmează ne vom referi însă
numai la fenomenele observate în specia umană.
Fig.56-Ciclul menstrual.Cele 4curbe reprezinta ,de sus in jos:concentratia relativa a hormonilor hipofizari si
activitatea ovariana( dedesubt),concentratia relativa a hormonilor sexuali ,starea fuctionala a mucoasei uterine pe
cere acestia o determina si excretia metabolitilor hormonali(paralele concentratiei sanguine a hormonilor
2
respectivi)Dupa W.Dirscherl-’’Homonii sexuali’’,in Ammon si Dirscherl ,Fermente, Hormone,Vitamine,ed.a-III-a
vol.II.Edit.Georg Thieme,Stuttgart.1960
Ciclul genital al femeii este caracterizat prin maturizarea periodică a foliculilor în ovar si prin
modificări periodice ale mucoasei uterine (şi vaginale — N. T.}, în momentul hemoragiei
menstruale se elimină în mare măsură stratul superficial al acestei mucoase. Noul ciclu este
declanşat de hipofizâ, care secretă FHS şi apoi LCSH;Primul dintre aceşti hormoni acţionează
direct pe cerulele germinative, activînd maturizarea unui nou folicul. Sub influenţa celui de al
doilea hormon, foliculul începe să prodiică estradiol; pe măsură ce creşte concentraţia de ICSH,
apare pe prim plan acţiunea „luteinizantă". Gînd este realizat un anumit raport ICSH/FSH, are
loc ovulaţia (ruperea foliculului) şi se formează corpul galben (fig. 56).
In timp ce hipofiza acţionează în primul rînd asupra ovarului, procesele de la nivelul -uterului
sînt dirijate de hormonii sexuali. Estrogenii determină formarea noii mucoase (fază
proliferativă), proces care se termină cu puţin înainte de oviulaţie.Estrona acţionează în acelaşi
timp pe hipofiza, blocînd secreţia de FSH şi stimnlînd producţia deprolactină şi ICSH,care
declanşează ia rîndul său formarea progesteronului. Acesta asigură transformarea mucoasei
uterine în starea de pregraviditate şi pregăteşte nidarea ovulului fecundat (fază secretoare).
Atît timp cît nu încetează producerea progesteronului, această din urină stare se menţine ca
atare.
In cazul în care ovulul este fecundat, corpul galben se transformă într-un corp galben de
sarcină, şi producţia progesteronului creşte, fiind preluată ulterior de către placentă. Dacă
fecundaţia nu are loc corpul galben se atrofiază, deoarece secreţia hormonului luteotrop hipofizar
încetează ; probabil că în această fază lipseşte influenţa stimulantă a estro-genilor asupra
eliberării de LTH din hipofiza. în afară de aceasta proges-teronul inhibează producerea IGSH.
Regresiunea corpului galben reduce ;mucoasa uterină de tip secretor nu se poate menţine în
absenţa progesteronului şi este eliminată sub forma menstruaţiei.
O dată cu sîngerarea menstruală, mucoasa revine în faza iniţială, noul f olicul pe cale de
maturizare produce estrona necesară proliferării şi ciclul reîncepe. In desfăşurarea acestui proces
intervine în primul rînd stimularea alternativă a ovarului prin hipofiza şi retroacţiunea
hormonilor ovarieni asupra hipofizei.
Blocarea ovulului.
Dupa cum am menţionat, secretia gonadolropinelor hipofizare este puternic influenţată de
steroizii circulanţi. In acest mod este posibil ca prin administrarea unor astfel de compuşi sa se
inhibeze In mare măsură eliberarea hormonilor gonadotropi. Pe acest principiu se bazează
„metoda anticoncepţională hormonală", care este deja folosită pe scară largă în dirijarea
naşterilor.
Preparatele folosite în acest scop conţin un gestagen activ pe cale orală , care franează
activitatea hipofizară; cum nu se mai poate produce ICSH,nu se mai ajunge la ovulatie in plus, se
adaugă un estrogen care stimulează endometrului.Intreruperea mcdicaţiei determină o hemoragie
de supresiune.
In acest mod este întreţinut un ciclu oarecum artificial.
2
II.4.Hormoni Tisulari
Denumirea de, „hormoni tisulari" se aplică unei clase de substanţe care posedă o serie de
însuşiri comune cu hormonii produşi de glande specializate, dar care — folosind criterii foarte
stricte — nu pot fi consideraţi hormoni.
In 1967 Prof. P Karlson clasifica si caracterizeaza hormonii tisulari astfel:
Intr-o primă grupă de hormoni tisulari vom încadra substanţele active produse de tubul digestiv;
acestea nu iau naştere în glande anumite, ci în mucoasă, dar pătrund în torentul circulator,
ajungînd astfel la organul efector (motiv pentru care au fost consideraţi adesea hormoni
adevăraţi). O a doua grupă cuprinde compuşi ca histamina, acetilcolina, serotonina şi altele,
produşi în multe ţesuturi, în care îşi exercită pe loc acţiunea, în acest caz se poate vorbi numai
într-un sens foarte larg de hormoni şi ar fi mai bine să se găsească pentru toate aceste substanţe,
importante din punct de vedere farmacologic, o altă denumire, separată.
„Hormonii" tubului digestiv stimulează activitatea glandelor digestiei. Deosebim în această
grupă :
a) Secretina, al cărei studiu de către Bayliss şi Starling a dus la încetăţenirea cnvîntului de
„hormon", este produs de către mucoasa duodenală, sub acţiunea chimului acid venit din stomac;
substanţa stimulează secreţia de apă şi bicarbonat! a pancreasului. Din punct de vedere chimic,
secretina face parte dintre polipeptide; a fost obţinută în stare pură, iar structura este parţial
cunoscută.
b) Gastrina, formată în zona pilorică, stimulează secreţia sucului gastric. De curînd a fost
izolată din stomacul de porc în formă pură, fiind o proteină cu dimensiuni relativ mici, care
conţine 107 molecule deamino-acizi. Au fost descrise şi peptide mai mici, cu acţiune identică.
c) Coleeistokinina — pancrcozimina ia naştere de asemenea în duoden. Acţiunea
colecistokininică constă în stimularea contracţiei veziculei biliare (şi deci a excretării bilei).
Pancreozimina măreşte secreţia enzimelor pan-creatice. Ambele activităţi par a fi legate, după
cele ce ştim pînă în prezent, de o aceeaşi substanţă, cu structură polipeptidică.
Existenţa unei serii de alte substanţe este presupusă, dar diferiţii compuşi nu sînt suficient
caracterizaţi din punct de vedere chimic şi farmacologic, pentru a-i discuta aici.
„Hormonii" tisulari cu acţiune locală reglează pe numeroase căi tensiunea arterială şi
contracţia musculaturii netede. Angiotensina I (denumire mai recenfă, rezultată din contractarea
vechilor denumiri „angiotonină" şi „hipertensina") este un decapeptid, care ia naştere sub
acţiunea unei proteaze, renina renală; prin scindarea în continuare a încă doi aminoacizi se
formează angiotensina II, care reprezintă probabil substanţa activă propriu-zisă. Structura
angiotensinei este cunoscută şi sinteza ei realizată, în doze mai mari acţionează în sens
hipertensiv (hipertensiune .,renală"— N. T.); importanţa ei fiziologică pare să constea însă mai
degrabă în reglarea activităţii corticosuprarenale : cantităţi infime de angiotensina II stimulează
producţia de aldosteron.
Despre histamină s-au scris volume întregi. Substanţa poate fi evidenţiată constant în ţesuturi
(piele) şi în bazofilele şi mastocitele mamiferelor, în care există însă sub o formă legată, inactivă.
Principalele sale acţiuni sînt: dilatarea capilarelor sanguine, creşterea secreţiei gastrice şi
fenomene care corespund şocului anafilactic. Se presupune că histamină ar contribui la reglarea
irigării locale a organismului normal.
2
Ba participă de asemenea în producerea reacţiilor alergice; de aici importanţa terapeutică a
unor substanţe care blochează acţiunea biologică a histaminei — antihistaminicele.
Tiramina creşte tensiunea arterială şi stimulează musculatura natedă (de exemplu, a uterului).
O importanţă mai mare prezintă Hidro-tiramina, (dopamină), care se formează prin hidroxilarea
şi apoi decarboxilarea tiiozinei. Aceasta este pe de o parte substanţa-mamă a adrenalinei şi
noradrenalinei ;pe de altă parte reprezintă, poate, alături de nor-adrenalin-ă, un alt mediator
eliberat la nivelul terminaţiilor nervilor simpatici, adrenergici .
In sfârşit, amintim şi acidul γ-aminobutiric (GABA), produs de de decarboxilare al acidului
glutamic. Această substanţă ia naştere în primul rînd în creier. Funcţia sa nu este cunoscută în
amănunt, dar pare să fie vorba de o acţiune blocantă asupra sinapselor, în sistemul nervos există
atît decarboxilaza, care produce acest compus, cit şi transaminaza care îl degradează.
II.4.1.Neurotransmitatori
Neuronii sînt capabili să sintetizeze substanţe fiziologic active ale căror celule ţintă sînt
reprezentate fie de celulele vecine, fie de celule aflate la distanţă relativ mare de a-lulde
producătoare.
In funcţie de locul acţiunii, aceste substanţe se numesc iieurotransmiţători dacă
acţionează asupra celulelor vecine şi respectiv neurohormoni dacă acţionează la distanţă.
Aceste substanţe pot avea atît acţiune excitatoare cît şi inhibitoare.
Din categoria neurotrans-miţătorilor fac parte catecolaminele (analizate pe larg în
cap.hormpni medulosuprarenali )acetilcolina, serotonina, acidul glutamic, acidul y-
aminobutiric, glicocolul ş.a.
2
Acetilcolina este mediatorul majorităţii sinapselor şi terminaţiilor nervoase
In afară de aceasta exercită şi o acţiune hipotensivă.
Acetilcolina este esterul acetic al colinei ce se sintetizează din acetil-CoA şi colină sub
acţiunea colin-acetiltransferazei (numită şi colin transacetilază):
Serotonina se întîlneşte în mucoasa intestinală, sînge, splină, ţesutul nervos etc., iar funcţiile
sale biologice nu sînt încă pe deplin elucidate. Se presupune că Serotonina reprezintă
mediatorul chimic al peristaltismului intestinal şi că ar fi implicată în procesul coagulării
2
sanguine. Rolul de mediator chimic ;il serotoninei este demonstrat şi de faptul că diminuarea
concentraţiei sanguine a acesteia este însoţită de instalarea stării de migrenă.
Acidul glutmnic şi acidul y-aminobutiric se găsesc preponderent în creier., primul fiind
precursorul imediat al celui de al doilea:
Acidul glutamic este un neurotransmiţător important mai ales la nevertebrate, iar acidul y-
aminobutiric este un mediator al inhibiţiei în sistemul nervos central.
Dintre neurohormoni, cei mai importanţi sînt DOP-amina şi noradrenalina (descrise pe
larg în cap. 11.2.2.), histamiria ş.a.
Histamina rezultă prin decarboxilarea enzimatică a histidinei:
II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)
Iniţial, prostaglandinele au fost identificate în plasma seminală, iar ulterior în aproape toate
organele şi ţesuturile. Biosinteza prostaglandinelor se realizează prin utilizarea în calitate de
precursori a acizilor graşi nesaturaţi cu 20 de atomi de carbon şi cu cel puţin 3 legături duble
în moleculă, în 1960 s-a demonstrat că acidul arahidonic, sub acţiunea omogenatelor de
vezicule seminale de berbec, poate fi transformat în prostaglandinele PGE 2. Ulterior s-a
clarificat mecanismul conversiei acizilor graşi nesaturaţi în prostaglandine, existînd
două căi metabolice distincte: calea endoper oxizi lor şi calea metabolică de tip
lipoxigenazic. In prima cale, , cînd se utilizează de exemplu acidul arahidonic ca precursor.,
acesta se transformă mai întîi în doi endoperoxizi instabili (PGG2 şi PGH 2) care trec
rapid în prostaglandinele PGE2, PGF2 şi PGD2.
2
Intermediarii endoperoxidici determină agregarea ireversibilă a trombocitelor şi
contracţia muşchilor netezi ai sistemelor
respirator şi vascular.
In calea metabolică de tip lipoxigenazic, acidul arahidonic trece în acid 12- L hidroxi-
eicosa-5,8,10,14-tetraenoic (HETE). Această cale metabolică nu este inhibată de aspirină sau
de indometacin cum se întîmplă în calea
endoperoxidazi că.
Pînă în prezent au fost izolate şi caracterizate 16 prostaglandine clasificate în 6 grupe (li, A,
B, C şi D), în funcţie de gruparea funcţională din nucleul ciclopentanic al moleculei La
acestea se mai adaugă cîteva prostaglandine obţinute prin sinteză chimică.
Prostaglandinele îndeplinesc mai multe funcţii în organism. In funcţionarea sistemului
nervos central, prostaglandinele formează un flux aproape identic cu cel al catecolaminelor şi
indolalchilaminelor din structurile simpatice. Se pare că ele îndeplinesc rol de mediatori
chimici la nivelul sinapselor din sistemul nervos central, fiind sintetizate sub acţiunea unor
stimuli nervoşi şi apoi, după ce şi-au îndeplinit rolul, se inactivează fie la nivel cerebral, fie
la nivel medular sau chiar periferic.
La nivel renal, în celulele zonelor medulare, unele prostaglandine (PGA 2, PGE2, PGF2 etc.)
prezintă o acţiune antihipertensivă şi antidiuretică. Prin utilizarea de ţesuturi adipoase s-a pus
în evidenţă faptul că PGE2 şi PGF2 participă la mecanismul de reglare a lipolizei prin care îşi
exercită efectele metabolice unii hormoni glandulari. La baza acestui mecanism stă
capacitatea prostaglandinelor de a stimula activitatea adenilat-ciclazei din membrana
adipocitară, provocînd în felul acesta creşterea concentraţiei celulare de AMPc, a activităţii
lipazeî şi a fosforilazei A din ţesutul adipos
II.4.2.2.Tromboxanii(TX)
2
II.4.2.3.Leucotrienele(LT)
Aceşti derivaţi eicosanoidici se sintetizează prin utilizarea acidului arahidonic în calitate
de precursor. Acesta se transformă în acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care
formează leucotrienele din seria LTA4. Acestea generează apoi leucotrienele altor serii
(LTB4, LTC4 etc.).
Leucotrienele joacă un rol important în calitate de mediatori chimici în procesele
inflamatorii şi în şocul anafilactic. Acţiunea vasoconstrictoare la nivelul musculaturii
bronhice pe care o manifestă leucotrienele este mult mai puternică (de pînă la 1000 de ori)
comparativ cu acţiunea histaminei şi prostaglandinelor.
III.HORMONII NEVERTEBRATELOR
Hormonim reprezinta o clasa de substante biologic active specifice nu numai mamiferelor.
Ele se intalnesc si la alte animale ,inclusiv la nevertebrate,in prezent,cel mai bine studiati sunt
hormonii crustaceelor si cei ai insectelor.
III.1.Hormonii Crustaceelor
La crustacee,hormonii regleaza o serie de procese biochimice si fiziologice specifice acestor
vietuitoare dintre care mai importante sunt reprezentate de reglarea proceselor de degradare si
biosinteza,a cresterii si dezvoltarii caracterelor sexuale.etc.
Fenomenul de naparlire caracteristici crustaceelor este influentat de 3 hormoni
importanti:hormonuil naparlirii, hormonul inhibitor al naparlirii si respectiv hormonul
accelerator al naparlirii .
Hormonul naparlirii este sintetizat in organele Y ,iar rolul sau principal il constituie
declansarea naparlirii.In acelasi timpel are rolul de acontrola mobilizarea calciului din vachea
crusta in vederea reutilizarii la formarea celei noi.
Hormonul inhibitor al naparlirii este sintetizat de organele X ale ganglionilor terminali si are
o actiune opusa celei exercitate de hormonul naparlirii .
Acesta functie se realizeaza prin actiunea de inhibitie exercitata supra organelor Y care ,in felul
acesta,intrerup elaborarea unor noi cantitati de hormon al naparlirii.
Hormonul accelerator al naparlirii are o actiune aparte ,in sensul ca el stimuleaza organele Y
de asintetiza hormonul naparlirii la un moment determinat,concomitent cu intreruperea actiunii
hormonului inhibitor.Aceleasi organe Y elaboreaza si hormonul gonadotrop cu rol in
dezvoltarea gonadelor.
Gonadele sinusale si organele postcomisurale ale crustaceelor sintetizeaza si secreta o serie de
hormoni cu structura polipeptidica numiti hormoni cromatoforotropi ,al caror rol principal il
constituie reglarea concentrarii si respectiv dispersarii pigmentilor in cromatofori.
III.2.Hormonii Insectelor
Ca si in cazul crustaceelor ,in organismul insectelor se sintetizeaza o serie de hormoni cu rol
de control metabolic si de reglare a diferitelor procese fiziologice specifice lor cum ar fi cresterea
,naparlirea,metamorfoza etc.Din acest domeniu foarte larg alegem, pentru exemplificare,
hormonii insectelor, care sînt şi cei mai bine studiaţi.
Celulele neurosecretoare din din creier secreta trei hormoni principali cu rol de reglare si de
control:hormoni protoracotropic(ecdisiotropina),hormon de activare si bursiconul.
2
Ecdisiotropina-are rol reglator asupra glandei protoracice controland astfel secretia
ecdisonelor de catre acesta.
Hormonul de activare –regleaza biosinteza si secretia hormonului juvenil la stadiul larvar.
Bursiconul-determina inchiderea culorii si intarirea cuticulei la insectele mature.
Ciclul de dezvoltare a insectelor trece, pînă la adult, printr-o seric de „naparliri (naparlirea
larvară, iar în grupa insectelor holometabolc şi năpîrlirca pupei); exemplul cel mai cunoscut este
metamorfoza omidă-pupă-fluture. La determinarea acestor transformări intervin trei hormoni,
după cum reiese din figura 57.
Fiecare năpîrlire este indusă de către celule neurosecretoare ale creierului, care produc un
hormon cu rol in stimularea glandei proloracale ; aceasta secretă hormonul de năpîrlire pro-priu-
zis, numit Ecdisona.
Ecdisona este un hormon cu structura steroidica .
Ecdisona se imparte in doua categorii:α –ecdisona si β-ecdisona.Pentru prima data α –si β-
ecdisona au fost identificate in pupele de Bombix mori.
Acţiunea izolată a ecdisonei asupra epidermului duce la metamorfozarea larvei în pupă şi a
pupei în fluture. Năpîrlirca larvară (larva In larvă) necesită In plus intervenţia unui alt hormon,
secretat de corpii alaţi („hormon juvenil"), care dirijează formarea caracterelor larvare. Pentru
realizarea stadiului de larvă sînt necesari deci doi hormoni, in timp ce pentru dezvoltarea
ulterioară este suficient numai primul din ei.
Hormonul juvenil(HJ) numit si hormon larvar ,este reprezentat de mai multi esteri ai
metanolului cu acizii sesquiterpenici.
Dintre hormonii amintiţi a putut fi izolat pînă în prezent în formă cristalizată pură numai
ecdisona (Butenandt şi Karison). Clarificarea structurii acestei substanţe a dus la constatarea
surprinzătoare că vorba de un derivat steroidic. Formula desfăcută, prezentată la mite
recunoaşterea unei relaţii strînse cu colesterolul.
Primul efect decelabil este activarea anumitor gene; această descoperire a avut o mare
importanţă pentru concepţiile noastre asupra mecanismului de acţiune a hormonilor .
2
Hormonul juvenil a fost obtinut sub forma unei substante liposolubila ,eventual poate tot un
steroid.La diferite vertebrate au fost evidentiate substante cu actiune asemanatoare ;in doze mari
sunt active si farnesolul si derivati sai.
Feromonii
Karlson şi Luscher au denumit astfel o grupă de substanţe active care mijlocesc o corelaţie
umorală între indivizii unei aceleiaşi specii. Exemplul clasic folosit în această privinţă îl
constituie substanţele de atracţie sexuală de la insecte, care sînt emise de femelă şi atrag
masculii, adesea la distanţe foarte mari. La fluturii de mătase, substanţa ia naştere în glandele
odorifere, de unde poate fi extrasă şi obţinută în stare pură. Este vorba, din punct de vedere
chimic, de un alcool cu două duble legături (Eutenandt, Hecker şi Stamm).
Dispoziţia sterică la nivelul dublelor legături este foarte importantă pentru determinarea acţiunii
biologice. Feromonul poate f i perceput de către mascul cu ajutorul mirosului ; probabil că sînt
suficiente doar cîteva molecule pentru o celulă senzorială, pentru a declanşa reacţia biologică
(Schneider)
.
IV.FITOHORMONII
Factorii de creştere întîlniţi în regnul vegetal poartă şi denumirea de fitohormoni In lumea
vegetală se întîlnesc o serie de substanţe ale căror mecanism de acţiune şi rol biologic sînt
asemănătoare cu ale hormonilor din lumea animală.
Ei poartă numele de hormoni vegetali sau fitohormoni şi reglează diferite etape ale
morfogenezei şi diferite funcţii fiziologice ale plantelor.
Fitohormonii cunoscuţi în prezent au fost clasificaţi în 5 grupe în funcţie de structura lor
chimică: auxinele, giberelinele, citokininele, grupa acidului abscisic şi etilena.
2
Auxinele se sintetizează preponderent în punctele de creştere de unde se răspîndesc în toată
planta şi în special în tulpină, unde inhibă dezvoltarea mugurilor laterali. Auxină stă de
asemenea la baza diverselor tropisme ale plantei.
Cel mai important reprezentant al acestei clase este acidul indolil-3-acetic pentru biosinteza
căruia se utilizează triptofanul în calitate de precursor:
Acidul indolil -3 acetic mai poate fi sintetizat şi pe o altă cale:prin transaminare, triptofanul
este convertit în acid indolil--3-piruvic care prin decarboxilare formează aldehida indolil-
acetică. Ultima reacţie (cea de oxidare a aldehidei) este comună cu cea a căii descrise mai
sus.
2
Biosinteza giberelinelor este inhibată de substanţe specifice numite retardanţi a căror
acliune determină deci indirect oprirea creşterii tulpinii
Citokininele sînt fitohormoni implicaţi în reglarea diferitelor procese fiziologice pe
parcursul întregii ontogencze a plantelor superioare. In calitate de precursor pentru biosinteza
citokininelor se utilizează izopentenilpiro-fosfatul şi ATP-ul, acesta din urmă furnizînd atît
baza azotată (adenina) cît şi energia necesară prosecului biosintetic. Din clasa citokininelor,
cel mai intens studiată este zeatina:
Principala funcţie a citokininelor constă în stimularea diviziunii celulare şi, ca toţi fitohormonii,
participă la reglarea proceselor fiziologice pe parcursul întregii ontogeneze a plantelor
superioare.
Acidul abscisic este un alt fitohormon ce face parte din clasa sesquiterpenelor, ce poate fi
sintetizat prin utilizarea în calitate de precursor fie a acidului mevalonic, fie a carotenilor.
Structura sa chimică este următoarea: