Fiziopatologie Curs III 22.10.

2013

Mediatorii solubili ai inflamatiei

Mediatorii inflamatiei sunt factori care se genereaza in forma activa la nivelul unui
focar lezional si au ca principale proprietati atragerea celulelor proinflamatorii in
focare si activarea metabolica a acestora. Mediatorii solubili, prin efectele lor directe
sau indirecte, realizeaza o hipercelularitate in focarul inflamator. De asemenea, au
doua caracteristici importante sunt factori nespecifici si apar si actioneaza in etape
succesive.
In functie de momentul aparitiei lor, se impart in:

Mediatori de linia I (cei care apar cel mai repede) sunt reprezentati de
sistemul complementului, histamina, o serie de factori de coagulare si
sistemul kininelor, ultimele doua formand sistemul activarii de contact
Mediatori de linia II (apar ceva mai tarziu) sunt reprezentati de lipide
biologic active (factorul de activare plachetara, prostaglandine si leucotriene)
Mediatori de linia III (ultimii care apar) sunt reprezentati de diferite citokine
(factori de crestere celulara, diverse interleukine, TNF)

Mediatorii de linia I
Mediatorii de linia I sunt preformati, dar activarea lor are loc in focarul inflamator,
sub actiunea unor agenti etiologici.

Sistemul complement
Sistemul complement se activeaza local in orice focar, atat pornindu-se de la calea
clasica cat si de la calea alternativa.
Calea clasica
Calea clasica este activata in prezenta unor complexe imune membranare, adica
diferite particule sau celule non-self (bacterii, virusuri sau celule proprii alterate)
opsonizate prin imunoglobuline G. IgG recunosc si se leaga de diferite structuri
antigenice de pe suprafata acestora. Formarea complexelor Ag-Ac la suprafata
acestor celule sau particule ajuta la captarea lor de catre celulele fagocitare (cu
receptorii FCR). De asemenea, legarea IgG de structura antigenica produce o
modificare conformationala a IgG, care demasca un domeniu prin care aceasta leaga
si activeaza componenta C1s a complementului, care este echivalenta cu activarea
pe cale clasica a complementului.
Calea alternativa
Pe calea alternativa, complementul se activeaza prin intermediul componentei C3b,
care actioneaza si ea ca o opsonina. Aceasta opsonizare permite captarea
particulelor si celulelor non-self de catre celulele fagocitare prin intermediul
receptorilor pentru C3 si C4 (CR3 si CR4). De asemenea, se produce si o modificare
1

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

conformationala a moleculei de C3b, ce permite acesteia sa ataseze factorul B al caii
alternative de activare a complementului.
Toti acesti factori, sub forma de componente inactive, ajung la focarul inflamator
prin extravazare.
Indiferent pe ce cale s-a activat sistemul complement, rezulta o serie de factori
activi cu diferite functii in reactia inflamatorie. Astfel, se generaza C3a si C5a,
importanti factori chemotactici care au si proprietatea de a degranula mastocitele
perivasculare locale si bazofilele chemoatrase, cu eliberare de histamina. De
asemenea, prin activarea complementului se formeaza complexul trimolecular
C5bC6C7, care are un puternic efect chemotactic. Produsul final al activarii
complementului este complexul C5bC6C7C8C9, denumit complexul de atac al
membranei (MAC membrane attack complex). Acesta se ataseaza de membrana
celulara la nivelul careia s-a activat complementul. Prin componenta C9, complexul
C5b-C9 are proprietatea de a se insera in membrana sub forma unor microtubuli si
astfel formeaza pori membranari, lucru care creste permeabilitatea pentru ionii de
sodiu, ce intra rapid in celula. Acestia la randul lor atrag apa, iar celula se baloneaza
si apare liza celulei respective, urmand fagocitarea resturilor celulare.
Complexul de atac al membranei este un mecanism de aparare local si nespecific.
Complonenta C1s poate activa factorul XII al coagularii, care la randul lui are o
contributie in stimularea C1s.

Histamina
Histamina este si ea un mediator preformat, care se gaseste in granulatiile
mastocitelor perivasculare si ale bazofilelor chemoatrase. Ea se elibereaza prin
degranularea acestor celule sub actiunea unor factori specifici sau nespecifici ai
degranularii.
Factori specifici ai degranularii sunt:

Cele doua anafilatoxine, C3a si C5a, rezultate din activarea complementului

au receptori specifici pe membranele mastocitelor si bazofilelor
Substanta lent-reactiva a anafilaxiei (SRS-A slow reacting substance of
anaphylaxis), formata din leucotrienele LTC4, LTD4 si LTE4
Stimularea antigenica a mastocitelor si bazofilelor (de exemplu, in reactiile
alergice reactiile de hipersensibilitate de tip I) La persoanele sensibile
(predispuse genetic), exista o productie anormal de mare de IgE, atunci cand
organismul vine in contact cu anumite antigene (alergene) care la persoanele
normale nu produc o reactie. IgE sunt anticorpi foarte puternic citofili, ce se
fixeaza pe receptori membranari prezenti pe mastocite si bazofile din intregul
organism. La un contact ulterior antigenul se leaga specific pe IgE prezente
2

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

deja pe mastocite sau bazofile, producand degranularea acestora. Aceste

complexe se formeaza doar local (la poarta de intrare a antigenului).
Histamine-releasing factor (HRF) Se elibereaza mai ales din macrofagele
locale
Substanta P un neurotransmitator ce se gaseste in orice tesut, in
terminatiile nervoase de tip C perivasculare
IL-3 si IL-5 mai putin specifici, eliberate de leucocite activate in focar

Factorii nespecifici sunt cei mecanici (traumatisme) si radiatiile UV sau calorice.

Efectele histaminei

Efecte proinflamatorii (proflogistice)

Efecte de reglare a unor etape ale inflamatiei
Efecte antiinflamatorii (antiflogistice)

Efectele proinflamatorii sunt reprezentate in primul rand de vasodilatatia locala,

vasodilatatie care explica roseata si caldura locala. Vasodilatatia permite un flux
sangvin mai mare la acest nivel si deci un aport mai mare de celule proinflamatorii,
ce se vor activa si vor intra in focar. Vasodilatatia se realizeaza prin stimularea
receptorilor histaminergici H1 si H2 de pe celulele musculare netede vasculare locale,
care se relaxeaza. Desi histamina se inactiveaza destul de rapid in prezenta unor
histaminaze din sange, totusi efectele sale se mentin si se autointretin un timp,
deoarece histamina are prorpietatea de a stimula terminatiile nervoase de tip C
perivasculare, cu eliberarea substantei P, care la randul ei este un factor de
degranulare, rezultand un nou val de eliberare de histamina.
Efectele de reglare a unor etape ale inflamatiei In primul rand, histamina
este un important agent de crestere a permeabilitatii capilare locale. Ea stimuleaza
prin intermediul unor receptori de tip H 1 celulele endoteliale si pericitele din
structura capilarului, care se contracta, iar astfel se deschid/largesc jonctiunile
interendoteliale, cu realizarea unor mici spatii numite gap-uri. Prin acestea, o serie
de componente sangvine, de genul moleculelor proteice cu GM mare, pot sa
extravazeze si sa ajunga in interstitiul focarului lezional. Aceasta insa poate
determina cresterea presiunii coloidosmotice, ce duce la atragerea unei cantitati de
apa din vas in interstitiu. Aceasta hiperhidratare constituie edemul inflamator, si
astfel apare si tumefactia zonei. Acest edem are aspecte pozitive, deoarece duce la
dilutia unor particule, devenind astfel mai usor de captat de catre fagocite. De
asemenea, cresterea permeabilitatii permite unor molecule proteice utile in
protejarea tesuturilor sanatoase neafectate sa ajunga in focar. Acestea tin in frau
proteazele lizozomale si radicalii liberi.
Histamina, tot prin receptori H1, actioneaza pe neutrofile, cu urmatoarele efecte:

Creste gradul activarii lor

3

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Stimuleaza expresia pe membrana a receptorilor chemotactici

Stimuleaza sinteza de interleukine

Pe eozinofile, histamina actioneaza pe receptorii H 2, cu urmatoarele efecte:

Creste expresia de receptori CR3 si CR4

Creste capacitatea de chemotactism si citotoxicitate oxigen-dependenta

Efectele antiinflamatorii In cazul unei concentarii mari a histaminei, apar

urmatoarele efecte ce se realizeaza prin intermediul unor receptori H 2:

Este inhibata degranularea bazofilelor

Este scazut gradul activarii neutrofilelor, iar efectele proinflamatorii se reduc
Sunt stimulate limfocitele Ts, care inhiba restul de limfocite
Sunt inhibate celulele NK

Sistemul activarii de contact

Acesta se activeaza odata cu aparitia unor leziuni. Este alcatuit din patru factori
prezenti in plasma in stare inactiva factorul II, factorul XII, prekalikreina (PK) si un
kininogen cu greutate moleculara mare (HMWK high molecular weight kininogen).
Factorul XII
Este o molecula proteica constituita dintr-un singur lant polipeptidic, care la capatul
carboxi-terminal prezinta o bucla (domeniu) ce contine o legatura disulfidica. La
capatul amino-terminal prezinta o secventa electropozitiva de legare, prin care
factorul XII se poate atasa usor la suprafete electronegative (ex.: colagenul vascular
denudat ca urmare a unei leziuni endoteliale) prin forte electrostatice.
Prin simpla atasare la locul unei leziuni, FXII se activeaza, dar foarte slab. Un factor
XII mult mai activ rezulta in urma scindarii lantului polipeptidic. Daca scindarea are
loc la nivelul buclei, fenomen realizat de kalikreina sau plasmina, atunci rezulta FXII, mult mai potent in actiunile sale. Scindarea poate avea loc si in afara buclei, prin
C1s al complementului, iar astfel rezulta FXII-, care este mai putin potent ca FXII-,
dar totusi mai potent ca FXII simplu activat.
Kininogenul cu greuatate moleculara mare
Este o macromolecula proteica sintetizata de ficat. Este constituit dintr-un lant
polipeptidic, dar care in zona capetelor amino- si carboxi-terminale este solidarizat
prin doua legaturi disulfidice, luand forma unui sac. In portiunea centrala are o
secventa aminoacidica electropozitiva (Arg-Lys-Gly), prin care se ataseaza
electrostatic la locul unei leziuni endoteliale. In momentul atasarii, isi demasca doua
situsuri de legare, unul pentru prekalikreina si unul pentru FXII.
4

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

La locul unei leziuni endoteliale se ataseaza atat FXII care se activeaza cat si acest
kininogen, pe suprafata caruia se leaga PK si FXII. FXII, desi slab activat, este
suficient de activ pentru a activa prekalikreina, transformand-o in kalikreina. Odata
activata, kalikreina scindeaza FXIIa, generandu-se FXII-, ale carui functii principale
sunt:

Activeaza FXI si prin aceasta actiune initiaza activarea caii intrinsecii a

coagularii In urma activarii procesului de coagulare rezulta trombina, ce
actioneaza pe moleculele de fibrinogen din care desprinde anumite fibrinopeptide, rezultand in final fibrina. Odata cu leziunile de endoteliu se
stimuleaza si trombocitele, care adera si se activeaza, formand trombusuri
plachetare. Acestea au receptori pentru fibrinogen, pe care il fixeaza, si din
care, prin actiunea trombinei, rezulta lanturi de fibrina, care se leaga intre ele
si cu plachetele. Astfel se constituie un dop fibrino-plachetar. Fibrinogenul
extravazeaza si in focar, iar trombina actioneaza si asupra acestui fibrinogen
extravazat, transformandu-l in fibrina. Drept urmare, se realizeaza o retea de
fibrina cu proprietati chemotactice, ce atrage celule proinflamatorii, si se
constituie astfel bariera fibrino-imuno-leucocitara, care are ca rol principal
delimitarea focarului si impiedicarea extinderii leziunilor, prin efectul mecanic
al fibrinei si cel biologic al leucocitelor atasate fibrinei. Trombina are efect
chemotactic si stimuleaza agregarea Sla peretii endoteliali locali.
Contribuie la activarea C1s
Este implicat in activarea prekalikreinei

Iar rolurile kalikreinei sunt:

Scindeaza FXII, formand FXII

Transforma kininogenii plasmatici extravazati in kinine active (la aceasta
contribuie si C1s) cea mai importanta kinina este bradikinina, ale carei
efecte sunt:
o Vasodilatatie
o Cresterea permeabilitatii capilarelor
o Stimularea terminatiilor nervoase locale pentru durere (efect dolorigen)
o Stimularea C5-convertazei, care actionand si scindand componentul C5,
va genera C5a si C5b

Mediatorii de linia a II-a

Factorul de activare plachetar (platelet activating factor PAF)
Este eliberat de macrofage locale si de celule endoteliale activate si este un foarte
important agent de crestere a permeabilitatii capilare (de 100 de ori mai potent ca
histamina in acest sens). De asemenea, are un important rol proinflamator,

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

stimuland functiile celulelor functionale proinflamatorii. Are un rol in activarea
metabolica a plachetelor aderate la locul leziunii vasculare.

Prostaglandinele si leucotrienele
Prostaglandinele si leucotrienele sunt numite si eicosanoizi, deoarece sunt derivati ai
acidului hidroxi-eicosa-tetra-enoic, sau acidul arahidonic. Sinteza acestora are loc in
foarte multe tipuri de celule ce participa la reactia inflamatorie (limfocite, mastocite,
celule endoteliale, fibroblasti). Activarea sintezei se face prin cresterea nivelului de
calciu citosolic, care activeaza fosfolipaza A2. Aceasta desprinde din fosfolipidele
membranare acidul arahidonic, din care deriva prostaglandinele (PG) si leucotrienele
(LT).
Derivarea prostaglandinelor
De la acidul arahidonic, in prezenta ciclooxigenazei (COX), se formeaza
prostaglandinele. Prima sintetizata este PGG 2, din care se formeaza apoi PGH 2. Din
aceasta rezulta:

PG din seriile A si E au slabe efecte chemotactice dar importante efecte

vasodilatatorii
PG din seria F cea mai importanta este PGF 2 (agent vasoconstrictor)
PGI2 (prostaciclina) se formeaza numai in celula endoteliala, sub actiunea
prostaciclin-sintetazei, si este un important factor vasodilatator si
antiagregant plachetar
TXA2 (tromboxan A2) se formeaza numai in trombocit, in prezenta
tromboxan-sintetazei, si are efect vasoconstrictor si proagregant plachetar

Derivarea leucotrienelor
Tot din acidul arahidonic, in prezenta lipooxigenazei (LPO), se formeaza acidul 5hidroxi-peroxi-eicosa-tetra-enoic (5HPETE sau acidul 5-hidroperoxi-arahidonic), din
care se formeaza leucotriena A4, apoi leucotriena B4, un important factor
chemotactic. De la leucotriena A4 mai rezulta LTC4, apoi LTD4 si in sfarsit LTE4.
Ultimele trei formeaza SRS-A.

Mediatorii de linia a III-a

Sunt reprezentati in special de citokine, inclusiv interleukine, si o serie de factori de
crestere celulara. Cateva exemple de citokine sunt:

Interleukina 1 Este produsa in focarul inflamator mai ales de catre

macrofagele activate, dar si de alte celule profesionale proinflamatorii si de
limfocitele chemoatrase in focar. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii,
IL-1 indeplineste mai multe roluri:

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Efect vasodilatator local, mai putin prin efect direct asupra celulelor
musculare din structura peretilor vasculari si mai mult prin faptul ca
stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale productia de PGI 2
o Important factor stimulator al aderarii celulelor proinflamatorii la
peretele vascular, deoarece stimuleaza expresia atat pe celulele
endoteliale cat si pe membrana celulelor proinflamatorii a unor
receptori de adeziune intercelulara
o Inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor al
celulei endoteliale pentru trombina, care devine in urma legarii
inactivabila de catre ATIII circulanta) astfel, IL-1 are in mod indirect un
efect procoagulant
o Stimuleaza sinteza in celulele endoteliale a factorului von Willebrand
(molecula proteica prin care trombocitele pot adera la colagenul
denudat din peretele vascular la locul unei leziuni endoteliale)
o Stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale eliberare de PAF (platelet
activation factor factor de activare plachetara)
o Stimuleaza la nivelul centrului de termoreglare aparitia reactiei febrile
o Activeaza fibroblastii locali (cu rol important in repararea matricei
extracelulare) astfel, IL-1 are un rol indirect in vindecarea prin
cicatrizare a zonei lezate
TNF (tumor necrosis factor factor de necroza tumorala) Este o citokina
eliberata mai ales din macrofagele activate, dar si din limfocite si granulocite.
Are urmatoarele efecte importante in ceea ce priveste reactia inflamatorie:
o Stimuleaza expresia de receptori de adeziune din toate cele trei clase
(selectine, integrine, ICAM)
o Activeaza fibroblastii
o Stimuleaza puternic la nivelul celulelor fagocitare capacitatea de
citotoxicitate oxigen-dependenta
IL-8 Este eliberata mai ales din celulele endoteliale locale activate sub
actiunea IL-1 si TNF. Este un puternic agent chemotactic, mai ales pentru
neutrofile si monocite. De asemenea, stimuleaza expresia de receptori de
adeziune intercelulara.
IL-6 Este eliberata mai ales din limfocitele locale activate (mai ales cele T h),
dar si din fibroblasti si celule endoteliale locale activate. Rolul ei principal este
acela de a stimula la nivel hepatic productia de proteine reactive de faza
acuta. Acestea sunt de fapt proteine cu functia de a inhiba diferite enzime
proteolitice (proteaze) eliberate in focar din lizozomii celulelor fagocitare.
Proteinele reactive de faza acuta sunt exportate de catre ficat in circulatie si
din circulatie extravazeaza in focar (in focarul inflamator permeabilitatea
capilarelor creste) si isi indeplinesc rolul de antiproteaze. Ex.: 1-antitripsina,
1-chemotripsina, 1-macroglobulina si 2-antiplasmina. Alta proteina reactiva
este proteina C reactiva. Extravazata in focar, are proprietatea de a se lega
nespecific de diferite fragmente de matrice extracelulara sau celule distruse
(lizate), formand complexe care trec in circulatie si sunt captate de celulele
o

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

SRE (sistemului reticulo-endotelial), in special celulele de tip macrofagic la
nivelul vaselor splenice.