Stresul perceput individual i riscul de cancer mamar:

studiu prospectiv, pe cohorte

Rezumat
Obiective: Evaluarea relaiei dintre intensitatea i frecvena stresului perceput individual i incidena
iniial a cancerului mamar primar.
Proiect: Studiu prospectiv, pe cohorte, cu o perioad de supraveghere de 18 ani.
Localizare: Studiul de cardiologie Copenhagen City (studiul de cardiologie al oraului Copenhaga),
Danemarca.
Participani: Cele 6 689 de femei care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City au fost
ntrebate despre modul n care i-au perceput, iniial, n anii 1981-3, nivelul de stres. Evoluia lor a fost
urmrit pn n 1999, n registrul naional danez de supraveghere a cancerului, i doar sub 0,1% dintre
ele au fost pierdute de sub urmrire.
Principalul parametru determinat: Incidena iniial a cancerului mamar primar.
Rezultate: n timpul supravegherii au fost diagnosticate cu cancer mamar 251 de femei. Dup ajustarea
n funcie de factorii ce pot determina erori, femeile cu niveluri mari de stres au avut un raport al
riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (interval de ncredere 95% de la 0,37 la 0,97), comparativ cu
participantele care aveau un nivel sczut de stres. Mai mult, pentru fiecare cretere a nivelului de stres, pe
o scal de stres de ase puncte, a fost identificat un risc de cancer mamar primar cu 8% mai mic (raportul
riscurilor 0,92, 0,85-0,99). Asocierea a fost relativ stabil n timp, fiind mai pronunat la femeile care
urmau o terapie hormonal.
Concluzii: Se cunoate faptul c nivelurile endogene crescute de estrogeni reprezint un factor de risc
pentru cancerul mamar, iar tulburrile sintezei de estrogeni induse de stresul cronic ar putea explica
incidena sczut a bolii la femeile cu nivel ridicat de stres. Cu toate acestea, tulburrile funciilor
normale ale organismului nu trebuie s fie considerate drept un rspuns sntos, iar consecinele cumulate
ale stresului asupra sntii pot avea un impact negativ.
Introducere
Cancerul mamar, o afeciune ce depinde de sistemul hormonal, este corelat direct cu concentraiile
endogene crescute de estrogeni.1 Mai multe studii au evaluat riscul de instalare a bolii, asociat cu stresul
acut al evenimentelor majore din via, 2-5 dar s-a acordat mai puin atenie efectului determinat de stresul
zilnic.6-8 Stresul de zi cu zi, sczut, dar prelungit, determin o activare permanent a hormonilor de stres,
care tulbur sinteza de estrogeni9 i care poate fi legat, aadar, de un risc mai mic de apariie a cancerului
mamar. Stresul cotidian mai poate afecta, indirect, riscul de cancer de sn, prin modificrile
comportamentului legat de sntate. Studiul de fa exploreaz impactul stresului zilnic asupra riscului pe

termen lung al incidenei iniiale a cancerului mamar primar, n rndul celor 6 689 de femei urmrite,
prospectiv, pe o perioad de 18 ani.
Metode
Populaia studiului - Studiul de cardiologie Copenhagen City, cu caracter longitudinal, a fost iniiat n
1976. Au fost invitai s participe 19 698 de danezi (brbai i femei), grupai aleatoriu, n funcie de
vrst. n 1981-3 au fost examinate 7 018 participante, crora li s-au determinat parametrii bazali de stres.
Dup excluderea femeilor diagnosticate, anterior, cu cancer de sn sau despre care nu existau date
referitoare la stres ori la alte covariabile, au rmas 6 689 de femei, dintre care 26 au fost pierdute de sub
urmrire. O descriere detaliat a studiului a fost publicat anterior.10
Stresul zilnic - Participanilor la studiu li s-au pus ntrebri despre propriile lor niveluri de stres, raportate
la intensitate i frecven. Parametrul a fost evaluat pe baza chestionarului, iar stresul a fost exemplificat
ca senzaie de tensiune, nervozitate, nerbdare, anxietate sau insomnie. Am clasificat scorurile de stres n
sczut, mediu i crescut.
Covariabile - Am controlat urmtorii factori care puteau genera erori: utilizarea curent de contraceptive
orale, terapia hormonal, prezena menopauzei la data nceperii studiului, indicele de mas corporal,
numrul de copii, activitatea fizic, consumul de alcool i educaia.
Urmrirea - Am urmrit participantele de la data examinrii i pn la momentul cnd a fost stabilit,
pentru prima oar, diagnosticul de cancer mamar primar, ori cnd s-a nregistrat decesul, emigrarea sau
finalizarea perioadei de urmrire, n 1999. Perioada cea mai ndelungat de supraveghere a fost de 16-18
ani. Am identificat evenimentele de cancer mamar primar cu ajutorul registrului naional danez de cancer,
care conine date despre toate diagnosticele de neoplasm din Danemarca, pe baza numrului unic de
nregistrare al fiecrei participante. Am urmrit statusul vital prin verificarea registrului central de
nregistrare a deceselor.
Metode statistice - Am folosit modelele de regresie n vederea analizrii datelelor pentru care era utilizat
vrsta ca scal a timpului. Am folosit analizele tendinelor ca s evalum legtura doz-rspuns dintre
stres i cancerul mamar. Pentru estimarea efectului supravegherii prelungite, am evaluat asocierea dintre
primul i ultimii nou ani de urmrire. Am efectuat analize pentru fiecare subgrup, pentru a estima
posibilele modificri ale efectului.
Rezultate
Caracteristici de baz - Vrsta medie la debutul studiului a fost 57 de ani i 10% dintre participante au
prezentat niveluri crescute de stres. Unii factori bazali au variat la femeile cu diferite niveluri iniiale de
stres (vezi bmj.com). Pe durata supravegherii au fost diagnosticate 251 de cazuri de cancer mamar primar,
iar procentul deceselor a fost mai mare printre femeile cu niveluri de stres crescute (n = 261, 39,3%), fa
de cele cu niveluri medii (n = 972, 30,4%) sau sczute (n = 991, 35,1%).
Intensitatea stresului, frecvena lui i riscul de cancer mamar - 7% dintre participante au semnalat c
stresul prezenta o intensitate crescut, iar 10%, c avea o frecven mare. Valoarea raportului riscurilor
pentru cancerul mamar primar a fost invers proporional att cu intensitatea stresului (testul pentru
tendin, P = 0,02) ct i cu frecvena lui (testul pentru tendin, P = 0,06) (tabelul 1).
Tabelul 1. Incidena i raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu intensitatea i frecvena
stresului, la 6 689 de femei daneze care au participat la a doua examinare, n cadrul studiului de
cardiologie Copenhagen City, n perioada 1981-3.

Incidena la
Fr cancer
100 000 de
mamar
persoane-ani

Raportul
riscurilor
ajustat n
funcie de
vrst
(CI 95%)

Raportul
riscurilor
multi-ajustat*
(CI 95%)

Intensitatea stresului
Fr stres (n=2
214)

96

292

1(referin)

1(referin)

Uoar (n=2 608) 97

243

0.89 (0.67 1.18)

0.85 (0.64 1.13)

Moderat (n=1
384)

44

210

0.74 (0.52 1.05)

0.68 (0.47 0.98)

Crescut (n=483)

14

203

0.65 (0.37 1.13)

0.61 (0.35 1.07)

0.04

0.02

Valoarea P pentru tendin

Frecvena stresului
Niciodat (n=2
854)

119

282

1 (referin)

1 (referin)

Lunar (n=1 994)

71

228

0.90 (0.67 1.20)

0.85 (0.64 1.15)

Sptmnal (n=1
168)

40

227

0.83 (0.58 1.19)

0.78 (0.55 1.13)

Zilnic (n=673)

21

213

0.70 (0.44 1.11)

0.67 (0.42 1.07)

Valoarea P pentru tendin

0.09
0.06
*Ajustare n funcie de vrst, utilizare de contraceptive orale, alte terapii hormonale, menopauz, numr
de copii, indice de mas corporal, consum de alcool, practicare de activitati fizice n timpul liber i
educaie

Scorul stresului i riscul de cancer mamar - Dup ajustarea n funcie de factorii ce pot genera erori s-a
produs o reducere cu 8% (raportul riscurilor 0,92, interval de ncredere 95% de la 0,85 la 0,99) a riscului
de cancer mamar primar, pentru fiecare cretere a nivelului de stres, pe o scal a stresului de ase puncte
(tabelul 2). Stresul mai intens a fost invers proporional cu incidena cancerului mamar primar (testul
pentru tendin, P = 0,02), iar stresul crescut, comparativ cu cel sczut, a fost asociat cu un raport al
riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (0,37-0,97).
Analiza subgrupurilor - O sut paisprezece cazuri de cancer mamar primar au fost diagnosticate n primii
nou ani de urmrire i 137, n ultimii nou ani. Efectele relative ale stresului asupra incidenei cancerului
mamar au fost similare n cele dou perioade de urmrire; 16% (n = 1 045) dintre femei f- ceau terapie
hormonal ca tratament de baz, la ele prnd s se limiteze, n principal, efectul stresului asupra riscului
de cancer mamar. n rndul femeilor ce primeau terapie hormonal, raportul riscurilor pentru cancerul
mamar primar a fost de 0,83 (0,72-0,97), pentru fiecare cretere a nivelului de stres pe o scar a stresului
de ase puncte. Nu a aprut nici o modificare a efectului n subgrupele clasificate n funcie de statusul

menopauzei, activitii fizice, consumului de alcool, utilizrii de contraceptive orale, educaiei i

numrului de copii.

Discuii
La cele 6 689 de femei, urmrite timp de circa 18 ani, stresul cotidian perceput drept crescut a fost asociat
cu un risc mai sczut de cancer mamar. Rezultatele noastre sunt diferite de cele ale unui studiu finlandez,
pe cohorte, care nu a constatat nici o asociere ntre stresul activitilor zilnice i cancerul de sn i,
respectiv, de ale unui studiu suedez, n care stresul mental sever a fost corelat cu o inciden mai mare a
cancerului mamar.6, 8 O atare discrepan ar putea fi explicat, n parte, de diferenele dintre parametrii de
stres aplicai i de faptul c att studiul finlandez ct i cel suedez au inclus toate cazurile de cancer
mamar, n timp ce noi am limitat analiza la prima inciden a acestuia. Un risc mai mare de cancer mamar
asociat cu evenimente de via stresante nu este, n mod necesar, n opoziie cu un risc mai sczut de
cancer de sn corelat cu stresul zilnic.
Puncte forte i puncte slabe
Proiectul prospectiv al studiului de cardiologie Copenhagen City a asigurat legtura temporal dintre stres
i incidena cancerului de sn. Cohorta este reprezentat de un grup mare din populaia general a oraului
Copenhaga. Conexiunea dintre numrul de nregistrare civil i registrele naionale ale populaiei au
facilitat identificarea tuturor cazurilor de cancer mamar i o urmrire pe termen lung aproape complet.
Nu s-au obinut, ns, date despre unii factori de risc importani pentru cancerul de sn, cum ar fi
antecedentele heredo-colaterale, vrsta primei menstruaii i cea a primei sarcini la termen (vezi
bmj.com).
Tabelul 2. Incidena i raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu scorul stresului, la 6 689
de femei daneze care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City, n anii 1981-3

Scorul stresului

Fr cancer
mamar

Incidena la
100000 de
persoane-ani

Stres continuu

Raportul
riscurilor
ajustat n
funcie de
vrst
(CI 95%)

Raportul
riscurilor
multi-ajustat*
(CI 95%)

0.93 (0.87 1.00)

0.92 (0.85 0.99)

Clasificare:
Stres sczut (n =
2823)

120

285

1 (referin)

1 (referin)

Stres mediu (n =
3201)

112

229

0.84 (0.65 1.09)

0.80 (0.62 1.04)

Stres crescut (n
= 665)

19

194

0.63 (0.39 1.02)

0.60 (0.37 0.97)

0.04

0.02

Valoarea P pentru tendin

*Ajustare n funcie de: vrst, utilizare a contraceptivelor orale, alte terapii hormonale, menopauz,
numr de copii, indice de mas corporal, consum de alcool, activitate fizic n timpul liber i educaie

Screeningul mamografic pentru femeile cu vrste cuprinse ntre 50 i 69 de ani a fost introdus, n
Copenhaga, n 1991.11, 12 Testul a fost efectuat doar la femeile din categoria de vrst menionat i numai
n ultimii nou ani ai studiului nostru. Estimrile efectului au fost similare n primul i n ultimii nou ani
de supraveghere, sugernd faptul c este puin probabil ca screeningul s ne fi influenat datele.
Rmne ca, n continuare, s fie dezbtute modalitile de evaluare i definire ale stresului. Pn n
prezent, literatura s-a axat pe factorii de stres externi verificabili, acordnd mai puin atenie modului n
care sunt ei percepui la nivel individual. Acelai factor de stres poate determina niveluri de stres diferite,
la persoane diferite. Ca urmare, estimarea stresului personal ofer o mai bun cuantificare a nivelului real
de stres resimit de fiecare individ n parte.
Din grupul de femei cu stres crescut (39,3%) au decedat, de-a lungul studiului, mai multe persoane dect
din grupul cu stres mediu (30,4%) i, respectiv, din grupul cu stres sczut (35,1%). Dei nu indic o
diferen sistematic, observaia menionat ar putea atrage atenia asupra modului n care urmrirea a
modificat rezultatele. Cauzele de deces concurente, cum ar fi bolile cardiovasculare, ar putea fi asociate,
n cadrul subgrupelor, cu riscul de cancer mamar, datorit factorilor de risc comuni. Unii dintre ei, cum ar
fi statusul socioeconomic, au efecte opuse asupra celor dou boli, aa c, pe ansamblu, ne-am putea
atepta la apariia unor erori. Este, aadar, posibil ca rezultatele noastre s fi fost influenate de erorile
generate de urmrirea non-independent, dar considerm c e puin probabil ca acest lucru s le explice n
totalitate.
Posibile legturi cauzale ntre stresul perceput i cancerul mamar
Efectele fiziologice ale factorilor de stres acut sunt,
n cele mai multe cazuri, reversibile. Problemele
apar cnd stresul se cronicizeaz i determin
perturbri permanente ale alostazei. La o femeie al
crei sistem reproductiv funcioneaz normal, axul
hipotalamo-pituitar-gonadal regleaz sinteza i
eliberarea de estrogeni. Stresul poate afecta
semnalele acestui ax prin activarea axului
hipotalamo-pituitar-adrenergic i a sistemului
nervos simpatic. Studii efectuate pe mamifere au
constatat c activarea axului hipotalamo-pituitaradrenergic diminueaz sinteza de estrogeni; la
oameni, ns, exist foarte puine date concludente
n acest sens.9, 13-16 ntr-un studiu recent, n care
serviciile de asisten medical reprezentau un
indicator al stresului cronic, s-a constatat c, la
femeile care ofereau astfel de ngrijiri,
concentraiile de estradiol biodisponibil erau mai
sczute dect la cele neimplicate n asemenea
activiti de ngrijire.7 Ca urmare, suprimarea prin
stres a secreiei de estrogeni ar putea explica riscul
redus de cancer mamar.

Care este stadiul cunotinelor n domeniu

O relaie potenial ntre stres i riscul de cancer
mamar a fost examinat n studii cu protocoale
de lucru diferite i cu rezultate conflictuale
n mai multe studii a fost evaluat riscul de
cancer mamar asociat cu stresul acut al
evenimentelor majore din via, dar s-a acordat
mai puin atenie efectului stresului perceput
zilnic

Ce aduce nou prezentul studiu

Conform unui model doz-rspuns, la femeile de
vrst medie, nivelurile mai crescute de stres
cotidian sunt asociate cu o inciden mai sczut

Este posibil ca unele femei s fie mai sensibile la

tulburrile hormonale i exist anse mai mari ca
ele s beneficieze de terapie hormonal pentru a le
diminua simptomele; de asemenea, ele pot s fie
susceptibile la modificrile sintezei de estrogeni
induse de stres, ceea ce ar putea explica de ce
stresul pare s fie asociat, n principal, cu un risc
mai sczut de cancer mamar la femeile care
urmeaz terapie hormonal.

a cancerului mamar primar

Se pare c femeile care fac terapie de substituie
hormonal sunt mai susceptibile fa de un
asemenea efect
Tulburrile induse de stres nu pot fi considerate
drept un rspuns sntos, iar consecinele
cumulate ale stresului asupra sntii ar putea fi
nocive

Concluzii
Este biologic plauzibil ca riscul mai sczut de cancer mamar, asociat cu stresul observat n acest studiu
prospectiv, pe cohort, pe termen lung, s se datoreze tulburrilor induse de stres asupra concentraiilor
normale de estrogeni. i totui, tulburrile alostazei induse de stres nu pot fi considerate un rspuns
sntos, iar stresul prelungit ar putea avea efecte nocive asupra altor boli, n special asupra celor
cardiovasculare.
Contribuii: vezi bmj.com
Conflict de interese: Nici unul declarat.
Finanare: Health Insurance Foundation.
Aprobare etic: Comitetul danez de etic pentru oraele Copenhaga i Frederiksberg a aprobat studiul (#
1002039/91).
Self reported stress and risk of breast cancer: prospective cohort study
BMJ 2005;331:548-50
National Institute of Public Health, ster Farimagsgade 5A, DK-1399 Copenhagen K, Denmark
Naja Rod Nielsen student and research assistant
Morten Grnbk professor
Department of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA, USA
Zuo-Feng Zhang professor
National Institute of Occupational Health, Copenhagen
Tage S Kristensen professor
Clinic of Occupational Medicine, Hillerd Hospital, Hillerd, Denmark
Bo Netterstrm research director
Copenhagen City Heart Study, Epidemiological Research Unit, Bispebjerg University
Hospital, Copenhagen
Peter Schnohr consultant
Correspondence to: N R Nielsen mailto:nrn@niph.dk
Mulumim personalului i participanilor la studiul de cardiologie Copenhagen City.

Bibliografie
1 Hankinson S, Hunter D. Breast cancer. In: Adami H, Hunder D, Trichopoulos D, eds. Textbook of
cancer epidemiology. New York: Oxford University Press, 2002:301-39.
2 Duijts SF, Zeegers MP, Borne BV. The association between stressful life events and breast cancer
risk: a meta-analysis. Int J Cancer 2003;107:1023-9.
3 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stressful life events and
risk of breast cancer in 10,808 women: a cohort study. Am J Epidemiol 2003;157:415-23.
4 Protheroe D, Turvey K, Horgan K, Benson E, Bowers D, House A. Stressful life events and
difficulties and onset of breast cancer: case-control study. BMJ 1999;319:1027-30.
5 Johansen C, Olsen JH. Psychological stress, cancer incidence and mortality from non-malignant
diseases. Br J Cancer 1997;75:144-8.
6 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stress of daily activities and
risk of breast cancer: a prospective cohort study in Finland. Int J Cancer 2001;91:888-93.
7 Kroenke CH, Hankinson SE, Schernhammer ES, Colditz GA, Kawachi I, Holmes MD. Caregiving
stress, endogenous sex steroid hormone levels, and breast cancer incidence. Am J Epidemiol
2004;159:1019-27.
8 Helgesson O, Cabrera C, Lapidus L, Bengtsson C, Lissner L. Selfreported stress levels predict
subsequent breast cancer in a cohort of Swedish women. Eur J Cancer Prev 2003;12:377-81.
9 Ferin M. Clinical review 105: stress and the reproductive cycle. J Clin Endocrinol Metab
1999;84:1768-74.
10 Appleyard M, Hansen AT, Schnohr P, Jensen G, Nyboe J. The Copenhagen City heart study: a book
of tables with data from the first examination (1976-78) and a five year follow-up (1981-83). Scand J
Soc Med 1989;170:1-160.
11 Olsen AH, Jensen A, Njor SH, Villadsen E, Schwartz W, Vejborg I, et al. Breast cancer incidence
after the start of mammography screening in Denmark. Br J Cancer 2003;88:362-5.
12 Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen MB, et al. Breast cancer mortality
in Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. BMJ 2005;330:220.
13 Rivier C. Luteinizing-hormone-releasing hormone, gonadotropins, and gonadal steroids in stress.
Ann N Y Acad Sci 1995;771:187-91.
14 Sapolsky R. Sex and reproduction. In: Sapolsky R, ed. Why zebras don't get ulcers. New York:W H
Freeman and Company, 1998:101-25.

15 Negro-Vilar A. Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women:
overview. Environ Health Perspect 1993;101:59-64.
16 Breen KM, Karsch FJ. Does cortisol inhibit pulsatile luteinizing hormone secretion at the
hypothalamic or pituitary level? Endocrinology 2004;145:692-8.