Nivelul de glucoz n snge i riscul de demen

Codrina Neamu Seria I, Grupa 7

Abstract

Introducere
Diabetul este un factor de risc pentru demen. Nu se cunoate dac nivelul crescut de glucoz crete riscul de demen la persoanele fr diabet.

Metode
Am folosit 35264 de msurtori ale glicemiei i 10208 msurtori ale hemoglobinei glicozilate de la 2067 de participani fr demen, pentru a examina relaia dintre glicemie i riscul de demen. Dintre acetia, 839 au fost brbai i 1228 femei, cu o vrst medie de 76 de ani; 232 de participani aveau diabet i 1825 nu aveau diabet. Am folosit modelele Cox stratificate n concordan cu statusul diabetic i ajustate pentru vrst, sex, populaia de studiu, nivelul educaional, nivelul de exerciiu fizic, tensiune arterial, i statusul pacienilor cu boal coronarian sau cerebrovascular, fibrilaie atrial, fumat i tratamentul pentru hipertensiune.

Rezultate
Dup o durat medie de urmrire de 6.8 ani, demena a aprut la 524 de participani (74 cu diabet i 450 fr diabet). Pentru participanii fr diabet, nivele mai mari ale glicemiei n 5 ani precedeni au fost corelate cu un risc mai mare de demen (p=0.01); la un nivel al glucozei de 115 mg/dl comparat cu 100 mg/dl, riscul relativ ajustat a fost 1.18 (95% interval de ncredere, ntre 1.04 i 1.33). La pacienii cu diabet, au fost de asemenea corelaii ntre nivelul crescut al glicemiei i riscul crescut de demen (p=0.002); la o glicemie de 190 mg/dl comparat cu 160 mg/dl, riscul relativ ajustat a fost 1.40 (95% interval de ncredere, ntre 1.12 i 1.76).

Concluzii
Rezultatele studiului sugereaz c nivelul crescut al glicemiei poate fi un factor de risc pentru demen, chiar i la persoanele non diabetice.

Odat cu mbtrnirea populaiei, demena a devenit o ameninare major pentru sntatea public de pretutindeni. Rata obezitii este i ea n cretere, cu o cretere paralel cu cea a diabetului. Demena nu este o tulburare neurologic specific, ci este un termen descriptiv pentru o colecie de simptome care pot fi cauzate de o serie de boli care afecteaz creierul. Este recunoscut n general printr-un cumul de simptome, precum pierderea memoriei, tulburrile de personalitate i regresul randamentului intelectual, transformri care au un impact major asupra vieii cotidiene, independenei personale i relaiilor interumane.

Metode
Participanii Participanii la studiu fceau parte dintr-un sistem de sntate din Washington, Statele Unite, numit Group Health Cooperative. Studiul a inclus iniial 2581 de membri ce nu aveau demen, i fceau parte din acest sistem de sntate. Participanii trebuiau s aib o vrst de 65 de ani sau mai mare la momentul nscrierii n studiu, nscrieri care au nceput n 1994. Acetia au fost invitai s revin la intervale de doi ani pentru a identifica cazurile incidente de demen. Numrul de participani a fost limitat la 2067, care au avut cel puin o vizit de control, care erau nscrii n sistemul de sntate cu cel puin 5 ani nainte de nceperea studiului, i care au avut cel puin 5 msurtori ale glicemiei sau hemoglobinei glicozilate de-a lungul a doi sau mai muli ani nainte de a intra in studiu. Supravegherea studiului Procedurile studiului au fost aprobate de comisiile sistemul de sanatate i Universitii din Washington, iar participanii au oferit consimmntul informat n scris. Identificarea demenei Participanii la studiu au fost verificai la fiecare 2 ani pentru demen cu ajutorul instrumentului de screening a abilitilor cognitive, cu scoruri ntre 0 i 100, scorurile mai mari indicnd o funcionalitate cognitiv mai bun. Pacienii cu un scor mai mic de 85 au fost supui unor teste clinice i psihometrice suplimentare, care includeau i teste neuropsihologice. Rezultatele acestor teste clinice, de laborator i imagistic au fost revizuite. Diagnosticul de demen i de posibil boal Alzheimer a fost fcut pe baza criteriului de cercetare. Participanii fr demen au continuat s se prezinte la vizitele de control. Data incident pentru apariia demenei a fost nregistrat ca fiind punctul de mijloc ntre vizita la care a fost diagnosticat demena i vizita precedent.

Factorii de risc Glicemia Datele clinice, msurarea glicemiei a jeun, msurarea aleatorie a glicemiei i msurarea hemoglobinei glicozilate, au fost stocate din 1988. Am transformat valorile hemoglobinei glicozilate totale n valori ale HbA1c folosind formula: Hb A1c = (0.6 x hemoglobina glicozilat total) + 1.7. Am transformat apoi valorile Hb A1c n valori medii ale glicemiei zilnice. Am combinat valorile nregistrate cu cele derivate din hemoglobina glicozilat total folosind mediul de dezvoltare ierarhic Bayesian, pentru a calcula estimativ nivelul mediu al glicemiei pentru fiecare participant, nivel dependent de timp. Aceast abordare creeaz o estimare a nivelului de glucoz, ponderat n funcie de valorile glicemiei i hemoglobinei glicozilate i stabilizat prin utilizarea unui factor de reducere pentru estimrile participanilor cu puine observaii. Am calculat valorile medii ale glicemiei pentru fiecare participant la nceputul studiului i la 5 ani. Diabetul Am clasificat participanii ca avnd diabet tratat pe baza nregistrrilor din Group Health a medicaiei pe care o luau. Pentru clasificare a fost nevoie de minim dou prescriptii, cu data ce nregistreaz diabetul ca fiind tratat ca data cnd a doua prescripie a fost completat. Odat ce un participant a fost clasificat ca avnd diabet tratat, clasificarea a fost meninut pe tot restul studiului. Genotipul apolipoproteinei E (APOE) Cea mai comun gen asociat cu boala Alzheimer, i respectiv, demena poart denumirea de apolipoproteina E (APOE). Aceast protein are 3 forme principale: APOE 2 (proteina cel mai rar ntlnit), APOE 4 (proteina mai comun, crete cel mai mult riscul debutului bolii), APOE 3 (cea mai comun protein). Existena n ADN a cel puin o gen APOE 4 crete simitor riscul de dezvoltare a bolii Alzheimer. Important de reinut este c nu toate persoanele purttoare de gena APOE 4 dezvolt boala Alzheimer. Chiar dac sindromul apare n cele mai multe cazuri n rndul pacienilor cu APOE 4, aceasta este considerat doar un factor de risc i nu o cauz propriu-zis, care particip mpreun cu ali factori de mediu la mbolnvire. Date despre acest genotip au fost disponibile pentru 1818 participani (88%). Statusul APOE a fost clasificat n funcie de prezena sau absena alelelor 4. Ali factori de risc Factorii de risc cu potenialul de a interveni n relaia glicemie - demen au fost definii cu ajutorul resurselor din sistemul de sntate. Nivelul de exerciiu fizic a fost stabilit cu o serie de ntrebari legate de tipurile de activitate fizic i de numrul acestor activiti pe sptmn. Aceste numere au fost nsumate, iar cei care au activitate sportiv mai mult de 3 ori pe

sptmn au fost categorisii ca avnd exerciiu fizic regulat. La fiecare vizit din cadrul studiului, un membru al echipei de cercetare le oferea un chestionar n care participanii erau ntrebai dac fumeaz sau nu, i dac un doctor i-a informat despre o posibil boal coronarian sau hipertensiune. Tensiunea arterial a fost msurat ca fiind media dintre dou valori ale tensiunii luate la braul stng, la un interval de 5 minute ntre cele dou determinri. Identificarea persoanelor tratate pentru hipertensiune s-a fcut pe baza datelor din sistemul de sanatate cu medicaia antihipertensiv. Analiza statistica Am folosit modelele de regresie stratificate Cox cu erori standard empirice, pentru a examina legtura dintre nivelul glucozei n snge i incidena demenei. Vrsta a fost utilizat pe axa timpului. Stratificarea are la baz starea pacientului, de diabet sau de boal cerebrovascular, i a permis utilizarea diverselor funcii de baz pentru hazard la nivelul straturilor n estimarea parametrilor modelului. Am folosit vrsta la intrarea n studiu, populaia studiului, nivelul de educaie, starea fizic, tensiunea arterial i statusul de boal coronarian, fibrilaie atrial, fumat i tratamentul pentru hipertensiune. Nivelele de glucoz au fost introduse n modele cu ajutorul funciilor de interpolare polinomial utilizate n reprezentri grafice, pentru a obine o asociere neliniar ntre glicemie i riscul de demen, msurat prin nregistrarea hazardului. Funcii separate au fost folosite in coresponden cu statusul diabetic. Semnificaia statistic (la un nivel de 0.05) a asocierii dintre glicemie i riscul de demen a fost estimat cu ajutorul testelor Wald, n ipoteza c parametrii modelului asociai cu funciile polinomiale sunt egali cu zero (teste omnibus; alfa=0.05). Am stabilit riscul relativ al efectelor variabilelor secundare prin testarea interaciunilor cu timpul i graficele valorilor Schonefeld. Toate analizele statistice au fost fcute cu ajutorul programului SAS, versiunea 9.2 (SAS Institute) i programului R, versiunea 2.15.1 (R Foundation for statistical Computing). Am realizat mai multe analize de sensibilitate, pentru interaciunile cu nivelele de glucoz n funcie de sex i de vrst la intrarea n studiu, pentru a investiga datele clinice ale participanilor ale cror date au influenat n mod particular rezultatele modelului, micornd sau lrgind fereastra pentru calculul glicemiei medii (2 sau 8 ani fa de 5 ani), ajustarea fa de prezena a una sau mai multor alele APOE 4.

Rezultate
Caracteristicile de baz Caracteristicile de baz ale celor 2067 de participani la studiu sunt prezentate n urmtorul tabel. Au fost 35 264 de valori pentru glicemia a jeun i 10 208 de valori pentru hemoglobina

glicozilat. Pe durata celor 5 ani precedeni nscrierii n studiu, nivelul mediu al glicemiei pentru participanii fr diabet a fost de 101 mg/dl, iar cel al diabeticilor de 175 mg/dl.

Caracteristici Membru al studiului original, 1994 - 1996 Vrst Media de vrst Intervalul de varsta Sex feminin Rasa Alb Neagr Asiatic Alta Educaie - peste nivel liceeal Apolipoproteina E - alela 4 Fibrilaie atrial Tratat pentru hipertensiune Tensiunea arterial medie ( mm Hg ) Sistolic - Media (Intervalul valoric) Diastolic - Media (Intervalul valoric) Boala coronarian Boala cerebrovascular Insuficien cardiac congestiv Exerciiu fizic regulat Frecvena fumatului Fumtor activ Fost fumtor Nefumtor

Participani cu Diabet ( N=232 ) 157 (67.7%)

Participani fr Diabet ( N=1835 ) 1344 (73.2%)

74 71-78 120 (51.7%) 190 (81.9) 28 (12.1%) 9 (3.9%) 5 (2.2%) 121 (52.2%) 45 (22.2%) 32 (13.8%) 189 (81.5%) 143 (129 - 159) 73 ( 66 - 80 ) 76 (32.8%) 36 (15.7%) 15 (6.5%) 162 (69.8%) 6 (2.6%) 125 (53.9%) 101 (43.5%)

76 71-81 1108 (60.4%) 1673 (91.2%) 72 (3.9%) 58 (3.2%) 32 (1.7%) 1122(61.1) 416 (25.8%) 201 (11.0%) 1248 (68.0%) 139 (126 - 155) 75 (68 -82 ) 434 (23.8%) 207 (11.3%) 89 (4.9%) 1300 (70.8%) 98 (5.3%) 853 (46.5%) 883 (48.1%)

Demen, Alzheimer, glicemie Pe o perioad medie de urmrire de 6.8 ani, demena s-a dezvoltat la 524 din cei 2067 de participani (25.4%), incluznd 450 din cei 1724 de participani care nu aveau diabet la finalul urmririi (26.1%) i 74 din cei 343 de participani care aveau diabet (21.6%). Un numr de 403 de participani (19.5%) posibil s fi avut Alzheimer la finalul studiului, 55 (2.7%) au dezvoltat demen de cauz vascular i 66 (3.2%) au dezvoltat demen din alte cauze.

Asocierea dintre glicemia medie din cei 5 ani precedeni i dezvoltarea demenei este demonstrat n tabelul i figurile de mai jos. Pentru participanii fr diabet, riscul de demen a crescut cu creterea glicemiei (P=0.01 pentru testul omnibus). Pentru o valoare medie a glicemiei de 115 mg/dl, riscul relativ pentru demen a fost de 1.18 (95% interval de ncredere, 1.04-1.33). Dintre participanii cu diabet, cei cu o glicemie mai mare au avut un risc mai crescut de demen (P=0.002). Pentru o valoare medie a glicemiei de 190 mg/dl, comparat cu 160 mg/dl, riscul relativ pentru demen a fost de 1.40 (95% II, 1.12-1.76) Valoarea medie a glicemiei Fara diabet 95 mg/dl 100 mg/dl 105 mg/dl 110 mg/dl 115 mg/dl P Cu diabet 150 mg/dl 160 mg/dl 170 mg/dl 180 mg/dl 190 mg/dl P Riscul relativ pentru dementa 0.86 (0.77 - 0.97) 1 1.10 (1.03 - 1.17) 1.15 (1.05 - 1.27) 1.18 (1.04 - 1.33) 0.01

1.10 (0.92 - 1.30) 1 1.01 (0.92 - 1.12) 1.15 (0.98 - 1.34) 1.40 (1.12 - 1.76) 0.002

Analizele de sensibilitate Nu a fost evident nicio modificare a efectului in funcie de sexul participanilor (pentru pacienii non diabetici P=0.86, pentru pacienii diabetici P=0.72), sau de vrsta lor la momentul intrrii in studiu (P=0.84). Am estimat riscul relativ la intrarea n studiu la vrsta de 70 78 de ani pentru participanii cu diabet. Dintre participanii fr diabet, niciun individ nu a avut date clinice care s influeneze marcat estimrile parametrilor modelului. Unii pacieni dintre cei cu diabet aveau date clinice care influenau estimrile, i am reevaluat istoricul lor medical.

Discuii
n acest studiu de cohort, prospectiv, am descoperit c nivelul crescut al glicemiei este asociat cu un risc crescut al demenei n rndul populaiei cu sau fr diabet. Rezultatele sunt n concordan cu o varietate de analize de sensibilitate. Aceste date sugereaz c nivelul crescut al glicemiei poate avea un efect duntor asupra creierului in mbtrnire. Hiperglicemia poate contribui la un risc crescut de demen prin mai multe poteniale mecanisme, printre care hiperglicemia acut i cronic i rezistena la insulin, i boala microvascular a sistemului nervos central. Chiar dac dezvoltarea demenei la persoanele cu diabet ar putea duce la o deteriorare a grijei de sine, care la rndul ei ar duce la nivele crescute de glucoz, relaia similar dintre glicemie i demen la persoanele fr diabet sugereaz o relaie cauzal diferit . Mecanismele ce stau la baza acestei asocieri trebuie clarificate n studii ulterioare. Sunt mai multe cauze de demen, incluznd boala Alzheimer, boala vascular, boala Lewy-body i combinaiile acestor boli. Fiind greu de realizat discriminarea de ncredere ntre aceste cauze, alegem s ne concentrm pe demen n general. Avantajele acestui studiu includ: designul bazat pe comunitate, accesul la multiple nregistrri medicale i date de laborator, determinarea prospectiv a cazurilor de demen cu ajutorul criteriilor de cutare cunoscute, i analizele de sensibilitate. Au fost i cteva limitri ale studiului. Msurtorile glicemiei i hemoglobinei glicozilate au fost numeroase, cu o medie de 17 msurtori ale glicemiei i 5 msurtori de hemoglobin glicozilat de persoan. S-au observat diferene mari ntre glicemiile celor cu diabet i glicemiile celor fr diabet. Nu a mai fost fcut niciun studiu pn ]n momentul de fa care s studieze n mod direct relaia dintre glicemie ;i demen. n concluzie, rezultatele evideniaz faptul c hiperglicemia este asociat cu un risc crescut de demen.

Bibliografie

Original article: Glucose Levels and Risk of Dementia, by Paul K. Crane, M.D., M.P.H., Rod Walker, M.S., Rebecca A. Hubbard, Ph.D., Ge Li, M.D., Ph.D., David M. Nathan, M.D., Hui Zheng, Ph.D., Sebastien Haneuse, Ph.D., Suzanne Craft, Ph.D., Thomas J. Montine, M.D., Ph.D., Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., Wayne McCormick, M.D., M.P.H., Susan M. McCurry, Ph.D., James D. Bowen, M.D., and Eric B. Larson, M.D., M.P.H., Th e New
England Journal of Medicine
1. Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2011;7:137-52. 2. Lam DW, LeRoith D. The worldwide diabetes epidemic. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19:93-6. 3. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare

professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:2672-713.
4. Kloppenborg RP, van den Berg E, Kappelle LJ, Biessels GJ. Diabetes and other vascular risk factors for dementia: which factor matters

most? A systematic review. Eur J Pharmacol 2008;585:97-108.

5. Arterburn DE, Crane PK, Sullivan SD.The coming epidemic of obesity in elderly Americans. J Am Geriatr Soc 2004;52:1907-12. 6. Kukull WA, Higdon R, Bowen JD, et al.Dementia and Alzheimer disease incidence:a prospective cohort study. Arch Neurol 2002;59:1737-46. 7. Teng EL, Hasegawa K, Homma A, et al. The Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI): a practical test for cross-cultural

epidemiological studies of dementia. Int Psychogeriatr 1994;6:45-58.

8. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994. 9. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCDS-

ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease. Neurology 1984; 34:939-44.
10. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ. the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care

2008;31:1473-8. [Erratum, Diabetes Care 2009;32:207.]

11. Hixson JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res

1990;31:545-8.
12. Emi M, Wu LL, Robertson MA, et al. Genotyping and sequence analysis of apolipoprotein E isoforms. Genomics 1988;3:373-9. 13. Larson EB, Wang L, Bowen JD, et al. Exercise is associated with reduced risk for incident dementia among persons 65 years of age and

older. Ann Intern Med 2006;144:73-81.

14. Hastie T, Tibshirani RJ, Freedman J.Elements of statistical learning. New York: Springer, 2001. 15. Kalbfleisch JD, Prentice RL. Statistical analysis of failure time data. 2nd ed. Hoboken, NJ: John Wiley, 2002. 16. Yaffe K, Blackwell T, Whitmer RA, Krueger K, Barrett Connor E. Glycosylated hemoglobin level and development of mild cognitive

impairment or dementia in older women. J Nutr Health Aging 2006; 10:293-5.

17. Ravona-Springer R, Moshier E, Schmeidler J, et al. Changes in glycemic control are associated with changes in cognition in non-diabetic

elderly. J Alzheimers Dis 2012;30:299-309.

18. Christman AL, Matsushita K, Gottesman RF, et al. Glycated haemoglobin and cognitive decline: the Atherosclerosis Risk in Communities

(ARIC) study. Diabetologia 2011;54:1645-52.

19. Enzinger C, Fazekas F, Matthews PM, et al. Risk factors for progression of brain atrophy in aging: six-year follow-up of normal subjects.

Neurology 2005;64:1704-11.
20. Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, et al.Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: the Hisayama study. Neurology

2011;77:1126-34.
21. van den Berg E, de Craen AJ, Biessels GJ, Gussekloo J, Westendorp RG. The impact of diabetes mellitus on cognitive decline

in the oldest of the old: a prospective population-based study. Diabetologia 2006;49:2015-23.

22. R.nnemaa E, Zethelius B, Sundel.f J, et al. Glucose metabolism and the risk of Alzheimers disease and dementia: a population-

based 12 year follow-up study in 71-year-old men. Diabetologia 2009;52:1504-10.

23. Strachan MW. RD Lawrence Lecture 2010: the brain as a target organ in Type 2 diabetes: exploring the links with cognitive

impairment and dementia. Diabet Med 2011;28:141-7.

24. Pandini G, Pace V, Copani A, Squatrito S, Milardi D, Vigneri R. Insulin has multiple antiamyloidogenic effects on human

neuronal cells. Endocrinology 2013; 154:375-87.

25. Bartl J, Meyer A, Brendler S, Riederer P, Grnblatt E. Different effects of soluble and aggregated amyloid beta42 on gene/

protein expression and enzyme activity involved in insulin and APP pathways.J Neural Transm 2013;120:113-20.
26. Nalivaeva NN, Beckett C, Belyaev ND,Turner AJ. Are amyloid-degrading enzymes viable therapeutic targets in Alzheimers

disease? J Neurochem 2012;120: Suppl 1:167-85.

27. Candeias E, Duarte AI, Carvalho C, et al. The impairment of insulin signaling in Alzheimers disease. IUBMB Life 2012;64:951-7. 28. Correia SC, Santos RX, Carvalho C, et al. Insulin signaling, glucose metabolism and mitochondria: major players in Alzheimers

disease and diabetes interrelation. Brain Res 2012;1441:64-78.

29. Sonnen JA, Larson EB, Crane PK, et al. Pathological correlates of dementia in a longitudinal, population-based sample of

aging. Ann Neurol 2007;62:406-13.