BOLILE GENETICE

U.M.F IAI

1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare

a) Definiia bolilor genetice

Boal = orice alterare major a structurii i/sau

funciei normale a organismului.

Cauze : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.)

(mutaii);

Clasificare etiologic:
boli genetice

f.g.

boli multifactoriale

f.g + f.m.

boli ecologice (negenetice)

f.m.
2

U.M.F IAI

BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice

Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau

predispoziie la boal.

n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt

influenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)
manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.

Aproape toate bolile umane au o component genetic,

mai mare sau mai mic.
BOLILE GENETICE =
boli determinate sau condiionate de mutaii
3

U.M.F IAI

b). Importana bolilor genetice

n practica medical
Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;

2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice

vrst:
- se regsesc n toate specialitile !!!.
3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !
n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat;
n Romania: 7200 nn/ an;
4

U.M.F IAI

Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente:

4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap

fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante
5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate
(infantil)

30-50%
10%
10-30%
~50%

din internrile n spitalele de pediatrie;

din internrile n spitalele de aduli;
din tulburrile de reproducere;
din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezint o

problem major de sntate public
5

U.M.F IAI

Bolile genetice reprezint

o problem major de
sntate public i n ROMNIA
CENTRUL DE GENETIC MEDICAL
IAI
Specialitate medical distinct =
GENETIC MEDICAL (1996)
CENTRE DE GENETIC MEDICAL

Spitalul de copii
(consult i sfat
genetic)

Maternitatea
Cuza Vod
(consult i sfat
genetic)

Laborator
- Citogenetic
- postnatal
- tumoral
- Dgn. molecular

Laborator
citogenetic
prenatal

doar pe hrtie lips de

finanare
Programe naionale de profilaxie a
bolilor genetice (2003)

U.M.F IAI

c). Clasificarea bolilor genetice

n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i
aciunea lor cinci categorii :
boli cromozomiale,
boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
boli mitocondriale,
boli multifactoriale,
boli prin mutaii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau

cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin
recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)

U.M.F IAI

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura
cromozomilor:
vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

NU sunt ereditare (rare excepii).

Frecvena anomaliilor cromozomiale:
gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)
embrioni (std. preimplantator)
25 %
embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %
nou-nscui mori
10%
nou-nscui vii
0,7 1 % (>1:140)
8

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice

48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)
trisomii / monosomii complete sau pariale
anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N)
fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)
52 % = anomalii crz. echilibrate (~1:250 persoane N !!!)
(t; ins; inv;)
fenotip normal;
tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,
nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor
congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau
de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

U.M.F IAI

(2). Bolile monogenice (B. MG)

B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau
ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect
major protein anormal.
B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea
generaiilor : AD, AR, LX boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY): hemofilia.

Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man

edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,
actualizat permanent)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Ex., Cystic fibrosis OMIM # 219700

National Center for Biotechnology

Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
10

U.M.F IAI

n ~ 40% b. MG. gena a fost

localizat clonat i se
cunoate defectul primar =
proteina anormal BOLI
MOLECULARE.

Bolile monogenice (B. MG)

Sursa

FrecFrecven
%o

AD
%o

AR
%o

LX
%o

Nr.
entiti

2500

Numeroase (~ 10.000 dar nr.

va crete) i diverse

Carter,
1977

10

2,5

0,5

Frecven global: 2%

Baird,
1988

20,0

10,9

4,2

2,5

unele sunt frecvente:

HF (2),
ADPKD (1)
sdr. cancer de sn
ereditar (0,5),
HNPCC (0,5),
mucoviscidoza (0,2)

OMIM,
1998
Connor,
FergusonSmith,
1998

8544

527

9158

24,0

11

U.M.F IAI

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

Produse prin mutaii

germinale n genomul
mitocondrial
Afecteaz producerea de
energie, n muchi i nervi.
60 de boli neuro-musculare
Transmisie maternal *:
mam B toi copiii B
tat B toi copiii S
12

U.M.F IAI

Mutaiile mitocondriale

Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente

Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare
ca n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen
mutaii;
ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare.

Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

senescen,
boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,
diabetul zaharat tip II
cancer.
13

U.M.F IAI

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF (complexe) produse de
interaciunea complex, n
proporii diferite, dintre factorii
genetici ( predispoziie
genetic) i factorii de mediu
PG + M = BOAL

PREDISPOZIIA GENETIC:
determinat poligenic sau
oligogenic (1-2 gene
majore+gene modificatoare);
se distribuie n populaie sub
forma curbei Gauss. Cnd se
depete un prag boal
(Modelul distribuiei continue
cu PRAG)
14

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF pot avea o distribuie familial,

dar NU se transmit mendelian
B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):
la copil malformaiile congenitale izolate +
boli psihice
la adult boli comune ale adultului:

boala coronarian,
hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat,
boala ulceroas
schizofrenia
boala canceroas
etc
15

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

Identificarea genelor de predispoziie;

Depistarea indivizilor cu PG;
Evitarea agenilor de mediu.

16

U.M.F IAI

(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)

Se produc postnatal prin mutaii somatice:

multiple, n gene diferite,
succesive,
efect cumulativ.

Mutaiile sunt produse prin:

erori de replicare ADN,
factori mutageni:
exogeni ( ADN nuclear )
endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)
17

U.M.F IAI

Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)

B. MS - caracteristici:
apar dup natere,
limitate la celulele somatice,
NU se transmit la descendeni,
Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o
mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea
bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala
(ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).
B. MS :
procesul de senescen,
majoritatea cancerelor,
multe boli autoimune,
unele boli degenerative
Frecven: 25% din populaia peste 25 ani
18

U.M.F IAI

2. CARACTERELE GENERALE I METODELE

DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze

diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:
boala pacientului este determinat genetic ?

19

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaii germinale

sau somatice
Metode de identificare a mutaiilor :
directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)

prin analiza ADN,

prin analiza cromozomilor;

indirecte

prin studiul efectelor primare (protein anormal)

sau efectelor secundare
(la nivel celular)

20

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b)

BG sunt congenitale = determinate prenatal i

prezente / existente la natere dar manifeste clinic n
diferite perioade de via.

c)

Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii

congenitale produse de ageni externi);
Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

BG sunt deseori familiale dar:

exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin

mutaii noi);
exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza;
nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).
21

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d)

BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n

succesiunea generaiilor.

e)

Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la

descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea)
Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii
diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n
acest caz ereditare).

BG au o concordan mare la gemenii monozigoi

(genotip identic)
Caracterul congenital, familial, ereditar se poate
stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

22

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL
AF = informaii despre:
relaiile biologice i
social/legale,
starea fizic i mental
sau funcia reproductiv a
indivizilor unei familii
Informaiile se nregistreaz
ntr-o form standardizat =
arbore genealogic
(v. LP !!!)
23

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL

AF poate furniza date utile pentru:

diagnosticul medical,
strategiile de testare,
modul de transmitere a bolii,
riscul de recuren,
identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut
de a moteni / transmite gena mutant.
n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then
ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni
A nu reui s obii un istoric familial corect
este un exemplu de greeal medical, care
uneori poate fi o neglijen criminal (Child,
1982)

24

U.M.F IAI

3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINA

ACTUAL

25

U.M.F IAI

RELAIA modern MEDIC PACIENT

capt o nou dimensiune

ABORDAREA GENETIC
Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin
ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om
vulnerabil! care face boala n stilul lui caracteristic
(NU exist boli ci numai BOLNAVI)
Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina
personalizat)
Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;
...pstrarea sntii va fi mai important dect
tratarea bolii medicina omului sntos.
26

U.M.F IAI

la binomul medic bolnav se adaug o a treia

dimensiune: familia bolnavului

NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI

27

U.M.F IAI

ABORDAREA GENETIC
se bazeaz pe 3 principii majore
(ce determin aciuni distincte):

1.

pacientul are o anumit individualitate biologic,

biologic
determinat de ereditate + mediu

2.

n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,

determinani sau favorizani,

3.

genele mutante se transmit la alte persoane din familie

risc de boal.

28

U.M.F IAI

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC

a)

rspunsul specific la agresiunile mediului:

rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa
bolii;

b)

manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii

nu exist boli ci numai bolnavi;

c)

rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav

capacitate de metabolizare i eliminare a compuilor
chimici (farmacogenetica)
Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i
mediul n care a trit el este un om vulnerabil !

29

U.M.F IAI

(2). NATURA GENETIC A

BOLII

Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:

- determinarea evoluiei i prognosticului,
- ngrijirea bolnavului,
- stabilirea riscului genetic de recuren n familia lui.

30

U.M.F IAI

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.

Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelor

mutante la ali membri ai familiei.
Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi

Medicul practician (de familie sau specialist) trebuie s se

implice, direct sau indirect, n familia bolnavului;
s informeze bolnavul / familia sa;

s evalueze cel puin rudele de gradul I

s identifice alte cazuri nediagnosticate

(deseori oligo-simptomatice),

s identifice persoanele sntoase dar cu risc de a fi motenit

gena mutant;

s le acorde sprijinul necesar.

sfat genetic,

diagnostic prenatal sau presimptomatic

31

U.M.F IAI

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA I
FARMACOGENOMICA
ECOGENETICA studiaz:
Variaiile
la aciunea unor factori de mediu diferene
individuale
de rspuns
determinate
la agresiuni
Alimente
genetic
(lapte, fructoz,

Variante alelice
normale /anormale

Proteine/enzime
cu activitate
diferit

gluten, sare etc)

intoleran

Vulnerabilitate

Alcool

Rezisten

Infecii
Hidrocarburi policiclice
Pulberi

boli

Alergeni
MEDICAMENTE

32

U.M.F IAI

FARMACOGENETICA studiaz:
Variaiile
la aciunea unor MEDICAMENTE diferene
individuale
de rspuns
determinate
TRATAMENT
O DOZ STANDARD:
genetic

Variante alelice
normale /anormale

Proteine/enzime
cu activitate
metabolic
diferit

EFICACE
la unii bolnavi
INEFICACE

nbuntirea
siguranei prescripiei
i eficacitii terapiei

la ali bolnavi
REACII ADVERSE
(SUA:anual -2,2 mil. B
+ 100.000 decese)

33

U.M.F IAI

FARMACOGENETICA

Studiaz variaiile alelice

ale unor gene
implicate n farmacocinetica
unor medicamente:
absorbie, distribuie,
metabolism, excreie
relaia doz concentraie
plasmatic / tisualr

FARMACOGENOMICA
Studiaz variaiile genomului
(polimorfisme ADN)
implicate n farmacodinamia
unor medicamente
transport, mecanism aciune,
inte (enzime/receptori)
relaia doz efect

produc diferene de rspuns

produc diferene de rspuns

la un anumit medicament i
la un grup de persoane.

la un anumit medicament i
la o anumit persoan

medicamentul potrivit pentru

o anumit boal

medicamentul potrivit pentru

pacientul potrivit la timpul
potrivit
(terapie personalizat)
34

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA

Ex., Consecinele funcionale

ale polimorfismului (SNPs)
genei adrenoreceptorului 2=
inta agonitilor 2adrenergici vasodilataie
(antiHTA), bronhodilataie
(antiastmatice), inhib ACE
(enzima de conversia a
angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

35

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA
Va subdiviza bolnavii cu
acelai fenotip (boal) n
mai multe categorii
definite genetic.
Problema esenial este
identificarea markerilor
ce indic legtura dintre
structura genetic i
rspunsul la
medicamente
NU este simplu
terapia personalizat
este n faza copilriei
dar este cert pentru
viitorul apropiat

Ex., Dv avei cancer de sn

Dv avei CS cu profilul
molecular:
A sensibil la herceptin
B sensibil la tamixifen

Ex., SNPs 11 milioane n genom

1:1300 pb 14-15 per gen

36

U.M.F IAI

CONCLUZII

Bolile genetice = problem major de

sntate public
Abordarea genetic = component de
rutin a ngrijiriii bolnavilor
Terapia personalizat o certitudine
pentru viitorul apropiat

37