Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Com Primate
Com Primate
X)
6.5.1. Generaliti
A. Definiie
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane
medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate administrrii interne sau
externe.
Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin Comprimo-comprimare
care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de tabuletta
provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care nseamn tabl, tbli cuvnt care sugereaz forma
preparatului.
Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai puin biconvexe,
uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g.
B. Istoric
Comprimatele reprezint astzi cea mai rspndit form farmaceutic, aproximativ 40% din producia total
de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea mainii de comprimat.
Prima main de comprimare a fost inventat de W. Brockedon n anul 1843. Ulterior ali autori ca J.A: Ferran (1847),
J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea acestei maini obinndu-se
noi tipuri de maini mai perfecionate.
Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885, apoi n
Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n alte Farmacopei.
n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a V-a n 1943 n care
figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de Generaliti.
n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50 de monografii iar n
F.R. X 47 monografii i o monografie de Generaliti.
C. Avantaje
Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje:
- posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active;
- posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate;
- comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut;
- suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi;
- administrare comod (nu necesit personal calificat);
- posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii;
- posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora;
- posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate;
- disponibilitate farmaceutic corespunztoare.
D. Dezavantaje
- absorbie inferioar pulberilor;
- posibilitatea unor iritaii ale tractului digestiv datorit concentraiilor mari de substane active eliberate ntr-o
anumit poriune;
- deglutiie dificil mai ales la copii;
- posibile interaciuni ntre componente;
- necesitatea unor aparaturi costisitoare ct i condiii speciale pentru preparare.
E. Clasificare
Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii:
E1. Dup numrul substanelor active:
- comprimate simple (conin o singur substan activ);
- comprimate compuse (conin mai multe substane active).
E2. Dup calea de administrare:
- comprimate uz intern;
- comprimate uz extern;
- comprimate uz parenteral.
h) Substane tensioactive sunt substane cu caracter amfifil care favorizeaz ptrunderea apei n
comprimat i umectarea substanelor hidrofobe (substane auxiliare sau substane active) facilitnd astfel
dezagregarea. Ca substane tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu
etc. Substanele tensioactive se pot aduga fie n lichidul de granulare fie sub form de soluii alcoolice adugate
peste amidonul utilizat ca dezagregant dup care amestecul se usuc i se atomizeaz.
B4. Excipieni lubrifiani
Sunt auxiliari care ajut curgerea amestecului de pulberi asigurnd o umplere uniform a matriei, evitnd
aderarea pulberilor de matri i ponsoane ct i asigur evacuarea comprimatului din matri. Lubrifianii formeaz
la suprafaa particulelor i comprimatelor un film uniform care diminueaz frecarea dnd comprimatelor respective un
aspect elegant suprafeei netede i asigur o imprimare clar a diferitelor inscripii aplicate pe suprafaa
comprimatelor.
Lubrifianii au efect antagonist fa de liani.
Lubrifianii pot s fie clasificai din mai multe puncte de vedere. Munzel i Kagi clasific lubrifianii n dou
categorii:
- ageni de curgere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin mbuntirea
caracterelor reologice);
- ageni antiadezivi care evit aderarea materialului de matri i ponsoane i de asemenea favorizeaz
eliminarea comprimatului din matri.
Strickland clasific lubrifianii n funcie de rolul pe care l ndeplinesc n urmtoarele grupe:
- lubrifiani propriu-zii: substane care scad frecarea comprimatului cu piesele mainii de comprimat (matria,
ponsoane) favoriznd eliminarea acestuia;
- lubrifiani glisani: auxiliari care mbuntesc curgerea materialului din plnie n matri permind umplerea
uniform a matriei n timpul procesului de fabricare;
- lubrifiani antiadezivi sunt auxiliari care scad forele de coeziune (aderen) a particulelor din pulberea
respectiv.
Pentru a mri efectul lubrifianilor se recurge deseori la asocierea dintre lubrifiani aparinnd diferitelor
categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis + un glisant, un glisant + un antiaderent etc.
Lubrifianii sunt utilizai n general n procente cuprinse ntre 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat
este influenat i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca n procesul de obinere a comprimatelor
materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre anumite limite. n continuare vom prezenta cteva
exemple de lubrifiani:
a) Acidul stearic. Stearina. Se utilizeaz ca lubrifiant n concentraie de 1-2% dar prezint dezavantajul
c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere fin sau de soluie
eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii sau granulelor respective.
b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des avnd proprieti lubrifiante de dou ori mai puternice dect talcul
i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon care s nu
aib o umiditate mai mult dect 5%. Proprietile lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat. n practic
amidonul se utilizeaz n procente de pn la 10%. Pentru a mbunti caracteristicile reologice ale amestecului de
pulberi amidonul se poate utiliza n amestec cu alte substane, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu
stearin 3-10%.
c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau
n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearat de calciu i magneziu n concentraie de 20-25% sau cu parafin
solid i stearin n concentraie de 15% crescnd astfel aciunea lubrifiant.
d) Grsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifiani grai dau n general bune efecte lubrifiante dezavantajul fiind
metoda greoaie prin care aceti auxiliari sunt introdui n amestecul de pulberi. n general acest tip de lubrifiani
sunt dizolvai n eter operaie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie amintim
urmtorii excipieni: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc.
e) Lubrifiani solubili. Sunt utilizai n general la prepararea comprimatelor solubile n primul rnd a
comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianii utilizai n acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune
proprieti reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influeneaz negativ rezistena mecanic. Ali lubrifiani din
aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adaug amestecului
de pulberi.
f) Siliconi. Sunt auxiliari utilizai sub form de uleiuri n concentraii de 1-2% sau sub form de emulsii.
Pentru a crete efectul siliconilor uneori sunt utilizai n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearatul de
magneziu sau talc. Un avantaj importat la utilizrii siliconilor este c prezint o inerie chimic fa de majoritatea
substanelor medicamentoase formulate sub form de comprimate.
g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea comprimatelor este
limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utilizrii acestei substane este c provoac intern granuloame, dezavantaj
ntlnit la toi silicaii. Talcul se utilizeaz de obicei n amestec cu ali lubrifiani:
- talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1;
- stearat de magneziu + talc 1/9;
- emulsii silicon + aerosil + talc 2/1/7.
Chiar atunci cnd se utilizeaz n amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani care conine talc nu
poate depi 3%.
h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n concentraie de 1-2%
adugat peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Un amestec cu bune proprieti lubrifiante coninnd ulei mineral
este urmtorul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%.
B5. Alte componente ale comprimatelor
B5.1 Colorani
Coloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de Ministerul Sntii i Familiei i
de asemenea utilizai i n industria alimentar. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb, dar uneori se prefer
utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai uor identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat
pentru obinerea comprimatelor dac ndeplinete urmtoarele condiii:
- inerie chimic i fiziologic;
- lips de toxicitate;
- solubilitate n ap;
- s aib putere colorant n concentraii ct mai mici;
- stabilitate n prezena luminii i temperaturii;
- compatibilitate cu ct mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari;
- s nu prezinte miros i gust dezagreabil;
- stabilitate fa de oxidri, reduceri i variaii ale pH-ului;
- pre sczut etc.
Coloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt: rou de amarant, indigotin, galben de
tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloranilor se face fie sub form de pulberi foarte fin,e fie
dup dizolvarea ntr-un solvent potrivit sub form de soluie apoas, alcoolic etc.
B5.2. Aromatizani
Sunt auxiliari utilizai n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de
supt etc.). Adugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolvai n solveni
potrivii.
B5.3. Edulcorani
Sunt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim civa
dintre cei mai utilizai edulcorani: zahr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc.
B5.4. Stabilizani
Sunt auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor medicamentoase. n aceast categorie
amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor active i anume:
substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru substanele care sunt sensibile la umiditate, sau la
aciunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)
d) Uniformizarea granulatelor. Operaia este foarte important pentru ndeprtarea excesului de pulbere ct
i pentru obinerea unor granule uniforme. n acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV. Operaia este
necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matriei cu cantiti corespunztoare de material.
Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau dizolvai n solveni volatili cu rol n
dezagregarea comprimatelor n granule i cu lubrifiani dup care granulele sunt supuse procesului de comprimare.
B2.3. Metode speciale de granulare
a) Granularea n turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de pulberi
fine ntr-un recipient nchis n micare care se rotete cu o vitez de aproximativ de 30 rotaii/min. n acest granulator
pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. Dup aglutinare n
turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor rezultate operaia efectundu-se n
aproximativ 30 de minute.
B3. Comprimarea
Este operaia imediat urmtoare granulrii i se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat. O main de
comprimat este format din urmtoarele pri importante:
a) Matria fiind reprezentat de o deschiztur circular realizat ntr-o plac de oel inox avnd diametrul
tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul;
b) Dou ponsoane un ponson superior i un ponson inferior ambele confecionate din oel inox care sub
influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa circular a ponsoanelor pot fi
realizate diferite inscripii care n momentul comprimrii vor fi imprimate pe suprafaa comprimatelor;
c) Plnia de alimentare sau distribuitorul n care se introduce materialul pentru comprimat i din care este
distribuit periodic materialul n matri.
n funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de maini de comprimat.
B3.1. Maini de comprimat cu excentric
La acest tip de main plnia de distribuie este mobil iar matria fix. Funcionarea acestei maini este
realizat n ase faze, faze care sunt prezentate n figura 6.24.:
- cnd umiditatea granulatului este mare sau suprafaa de presare a pieselor mainii care vin n contact cu
comprimatul prezint diferite asperiti pot rezulta comprimate neuniforme datorit aderenei materialului pe
ponsoane;
- cnd se utilizeaz cantiti prea mari de aglutinani i lubrifiani pot rezulta comprimate cu un timp de
dezagregare necorespunztor.
Tabel 6.14.
Masa
comprimatului
medie
Abatere admis
A
(18
B (2 cp)
cp)
Pn la 150 mg
150 mg pn la 300 mg
300 mg i mai mult de
10%
7,5%
5%
15%
11%
7,5%
300 mg
d) Rezistena mecanic se poate determina n diferite moduri i anume:
d1) Determinarea rezistenei la rupere care poate fi realizat n urmtoarele moduri:
- n mod empiric lsnd comprimatul s cad de la o anumit nlime pe o suprafa neted;
- cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort etc.).
d2) rezistena la rostogolire (oc, agitare), se determin prin rostogolirea comprimatelor ntr-o tob rotativ cu
diametrul de 30 cm i rotaia de 25rot/min. Durata determinrii este de 4 minute.
A2. Controlul chimic
a) Identificarea se realizeaz conform monografiilor respective;
b) Determinarea cenuii insolubile i a talcului se face, de asemenea, conform indicaiilor din monografia
respectiv.;
c) Dozarea. Pentru dozare se procedeaz n urmtorul mod: 20 de comprimate crora li se determin n
prealabil masa medie, se mrunesc i se omogenizeaz. Coninutul n substan activ pe comprimat se determin
conform prevederilor din monografia respectiv.
Fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abaterile procentuale prevzute n
tabelul urmtor:
Tabel 6.15.
Coninutul declarat n substan activ pe
Abatere
comprimat
admis
Pn la 10 mg
10%
10 mg i pn la 100 mg
7,5%
100 mg i mai mult de 100 mg
5%
A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele
nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni.
B. Administrarea comprimatelor
Se face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic urmrit.
Comprimatele perorale se pot nghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea n ap.
Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap.
C. Conservarea comprimatelor
Comprimatele se pot pstra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic verificndu-se
timpul de dezagregare.
D. Ambalarea
Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambalaje:
- tuburi din sticl sau din metal;
- borcane;
- foi de celofan;
- cutii de material plastic etc.
Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton.
nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru foliile din material
plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.
nclinat la diferite unghiuri n funcie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un unghi de aproximativ
450. Viteza de rotaie se poate regla n funcie de faza de lucru i este mai mic n fazele iniiale urmnd s se
foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor).
Turbina de drajefiere este prezentat n figura 6.25.:
A3. Colorarea. Operaia const n adugarea unor soluii coninnd diferii pigmeni. Uneori colorarea are loc
concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pereii uniform lustruii
deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu suprafee neuniforme.
Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii n industria alimentar i anume: galben de tartrazin, albastru de
alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc.
Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-50 0 iar dup terminarea operaiei drajeurile sunt uscate la
temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore.
A4. Uniformizarea. Netezirea. n aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s devin uniform i
foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea operaiei n
condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia turbinei este aproape orizontal. Pentru reuita
operaiei este foarte important ca pereii cazanului s fie perfect netezi.
A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect
lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau soluii care
conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin, parafin etc.
Lustruirea se poate realiza n acelai cazan n care s-a fcut drajefierea cu condiia ca acesta s fie n
prealabil curat i splat. Pentru a reui n condiii ct mai bune aceast operaie, este indicat ca lustruirea s aib
loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii cu material textil (postav, psl) impregnat cu o
soluie sau emulsie de diferite substane grase.
Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume:
- operaia dureaz mult;
- crete considerabil masa drajeului;
- nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei umiditii i temperaturii;
- produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate.
Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus nlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii, de exemplu:
carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc.
B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare
Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta.
Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire dureaz mai puin i
este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n
nucleu iar a celeilalte n nveliul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu maini
perfecionate care lucreaz n 6 timpi i anume:
a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma stratul inferior al
drajeului;
b) n faza a II-a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit;
c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveliul drajefiant inferior;
d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de
acoperire al comprimatului;
e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinndu-se astfel comprimatul acoperit ;
f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi umplut cu o nou
cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire.
Fazele drajefierii pe cale uscat sunt prezentate n figura 6.26.:
- ceruri;
- diferite substane colorate.
Solubilitatea n lichidele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor principali. erlacul
utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adugarea unor plastifiani, de exemplu: acid stearic, ulei
de ricin, alcool cetilic etc.
b) Acetoftalatul de celuloz. Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se asigura o
aciune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca 1/2 din gruprile OH libere ale glucozei, din molecula
celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruprile OH s fie esterificate cu acid ftalic.
Solubilitatea substanei la pH alcalin se datoreaz gruprilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic. Ca
solvent pentru aceast substan se utilizeaz: acetona, clorura de metilen, izopropanol etc.
Acetoftalatul de celuloz este utilizat n soluii de 10-15% iar ca palstifiant se poate aduga dietilftalat n
concentraie de 0,5%.
c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic. Aceste combinaii sunt cunoscute sub
denumirea comercial de Eudragit i sunt considerate cele mai corespunztoare substane pentru
enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile Eudragit L care este solubil la u
pH = 6 Eudragit S solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou varieti se obin nveliuri enterosolubile cu
proprieti dorite a cror solubilitate la pH-ul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor.
d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru obinerea acestor pelicule se mai pot utiliza i
alte substane, de exemplu: derivai de celuloz (metilceluloz, carboximetilceluloz natric, hidroxietilceluloz etc.)
n asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid stearic n soluii alcoolice.
Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor i anume:
- grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat n stomac;
- o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel nct coninutul de substan activ s fie
eliberat tardiv i absorbit parial.
Literatura de specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins ntre 3080 microni i aceasta n funcie de agentul formator de film utilizat.
C3. Plasticizarea. Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea unor
proprieti fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Un material rigid, friabil prin adugare de plastifiant
poate fi transformat ntr-un material elastic. n industria chimic sunt cunoscute dou modaliti de plasticizare:
- plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la agentul formator de film;
- plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel nct s
creasc rezistena i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria farmaceutic utilizm astfel de plastifiani.
Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura i proprietile fizico-chimice s fie
asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant.
Plasticizani utilizai n practica farmaceutic se pot clasifica n urmtoarele grupe dup cum urmeaz:
- esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifianii utilizai n industria farmaceutic);
- esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat);
- adipai, oleai sunt utilizai pentru a mbuntii calitile polimerilor de vinil;
- produi epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale nesaturate sau
acizi grai nesaturai;
- esteri ai acizilor grai (sunt utilizate mai mult produse naturale coninnd aceast structur);
- derivai de glicol sunt utilizai pentru mbuntirea proprietilor peliculelor formate din derivai de celuloz i
alcool polivinilic.
Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n funcie de caracterul
hidrofil sau hidrofob al acestora.
Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se poate realiza nu
numai prin adaosul unor soluii de polimeri n solveni organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere
economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie coninnd polimerul peliculizant alternnd cu adaosul de
pulberi fine insolubile.
D. Tehnologia utilizat pentru acoperirea cu pelicule
Pentru acoperirea comprimatelor cu ageni formatori de film se utilizeaz diferite metode i instalaii pentru
efectuarea acestor operaii i anume:
D1. Acoperirea n turbine. Tehnica i condiiile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care trebuiesc
acoperite. Cnd avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de capacitate mic n care peliculizarea se
realizeaz utiliznd pistoale care pulverizeaz soluia coninnd agentul formator de film peste nucleele aflate n
turbin care se mic circular. Pulverizarea lichidului se realizeaz utiliznd aer comprimat la o presiune ntre 1,5-3
atm. Cnd avem cantiti mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se utilizeaz turbine de capacitate mare i
pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse ntre 50 i 150 atm. Uneori se utilizeaz instalaii de
pulverizare care lucreaz n absena aerului. Pentru mbuntirea procesului se pot mbunti condiiile de
peliculizare din turbine utiliznd anumite tehnici speciale i anume: conducta de IMERSIE.
Aceast conduct are form cilindric avnd partea terminal inferioar uor curbat i orientat n sens
invers micrii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune care usuc nucleele acoperite de
soluia coninnd formatorul de film introdus n turbin cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorit presiunii aerului
introdus la ieire din partea inferioar a tubului se formeaz o pung de aer care grbete uscarea nucleelor
pulverizate din imediata apropiere. Prin micarea turbinei noi nuclee ajung n zona de pulverizare operaie fiind
grbit datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr-o alt conduct.
Schia acestei instalaii este prezentat n figura 6.27.:
1 evacuare; 2 camer de decantare; 3 cilindru de drajefiere; 4 recipient pentru soluia de drajefiere; 5 duz de pulverizare; 6
amortizor pneumatic; 7 agregat de nclzire; 8 - suflant
A2. Dezagregarea. Operaia se realizeaz n soluie acidulat coninnd pepsin pentru comprimatele
acoperite neenterice. n urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege n cel mult o or n
aceast soluie dac monografia nu prevede altfel.
Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n soluie acid de pepsin timp de dou
ore dar trebuie s se dezagrege, n soluie alcalin de pancreatin n cel mult o or dac monografia nu prevede
altfel.
A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se cntresc 20 de comprimate crora li se
face masa medie. Aceleai comprimate sunt cntrite i individual iar masele individuale pot prezenta abaterile
procentuale prevzute n tabelul urmtor.
Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate sunt
admise abaterile din coloana B.
Tabel 6.16.
Masa
comprimatului
medie
Pn la 150 mg
150 mg pn la 300 mg
300 mg i mai mult de
Abatere admis
A
10%
7,5%
5%
B
15%
11%
7,5%
300 mg
A4. Dozarea. Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz n acelai mod ca i la comprimatele
neacoperite iar coninutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile
procentuale prevzute n urmtorul tabel:
Tabel 6.17.
Coninutul declarat n substan
comprimat
Pn la 10 mg
10 mg i pn la 100 mg
100 mg i mai mult de 100 mg
activ
pe
Abatere admis
10%
7,5%
5%
Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut (dup Popovici
Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu aciune modificat:
a) forme dozate cu cedare prelungit: sunt comprimate sau capsule care conin granule (n matri lipofil,
hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane medicamentoase de unde substana
este eliberat n mod treptat;
b) forme dozate cu cedare susinut: aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase care
au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se
elibereaz doza de ntreinere lent realizndu-se astfel efectul de susinere;
c) forme dozate cu cedare repetat: sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz n
stomac iar o alt parte n intestin;
d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a III-a la care durata
efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani.
Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume:
- administrare cu frecven redus;
- obinerea unor niveluri terapeutice constante;
- frecven redus a efectelor secundare nedorite.
- o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit zon a
organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim
intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaii ale
factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.).
Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru administrare local. Prin
administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o economie de substan medicamentoas i o
reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele
terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante:
a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2,
laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie asigurat o cedare eficient la locul de
administrare;
b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri:
- rezervorul cu substana medicamentoas;
- elementul de control al cedrii substanei active;
- sursa energetic.
Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din organism (n
funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun elementele
funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau ntr-o anumit poriune a
organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei medicamentoase.
n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare a
substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanei cu vitez controlat sunt diferite.
Pentru o cedare corespunztoare este important ca absorbia substanei active s se fac cu o vitez de cteva ori
mai mare dect viteza de difuzie a substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie substana nu se
acumuleaz n exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul.
Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de membrane i
anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a difuziei substanei
medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri ca de exemplu:
- pot fi nghiite;
- pot fi aplicate pe suprafaa pielii;
- pot fi introduse n vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
- pot fi introduse n rect;
- pot fi implantate subcutanat.
n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent:
- Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral;
- Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel;
- Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului.
Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este eliberat substana
medicamentoas avem urmtoarele tipuri:
a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea
medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau soluie, este nconjurat de o
membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub form de soluie printr-un orificiu special n mod
controlat, atta timp ct se menine un gradient pozitiv de presiune osmotic;
b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora un timp ct mai
ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a sistemului fa de sucul gastric
(sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului n tractul gastrointestinal.
Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar ca suport se pot
utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar, pectin, gelatin, carbopol etc.).
Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete dimensiunea i
deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul continu
spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o cedare retard.
c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se realizeaz prelungirea
duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n tractul digestiv, fie extern (epiderm sau
diferite caviti).
Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de hidrogen) sau de
natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri
bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.
Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.