NOIUNI DE

FARMACOCINETI
C GENERAL (II)

 A bsorbie
D istribuie

M etabolizar
e
E liminare

PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE

ABSORBIE
Absorbie
complet
/incomple

DISTRIBUI
E

METABOLIZAR
E

(Sistem
OFMM)
LUMEN
INTESTINA
L

FICAT

Pic plasmatic
Steady-state

Alte tipuri de
metabolizare
(plasmatic
etc.)
Metabolizare hepatic
intens/medie/nul

ELIMINARE
prin fecale

SNGE I
ESUTURI
Legare de
proteine n
ridicat
(proporie, situs;
Timp de
njumtire
plasmatic;

Filtrare glomerular (dependent de

ELIMINARE
RINICHI

legarea de proteine);
Reabsorbie tubular (dependent
de forma liposolubil);
Secreie tubular (dependent de
pKa)

PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE
E liminarea
excreia medicamentelor i a
metaboliilor acestora se poate
face prin:
rinichi;
bil;

saliv (ioduri, metale

grele);
lapte;
piele;

plmni
(anestezice
generale).
substanele se elimin fie cu
structura iniial i/sau sub
forma metaboliilor rezultai
prin biotransformare.

A bsorbie
D istribuie

M etabolizar
e
E liminare

Epurarea - se face de regul

dup
o
cinetic
exponenial de ordinul I

vepurare k S

c c0 e K e t
ci
ci+1

ti

ti+1

ELIMINAREA PE
CALE RENAL

Filtrarea
glomerular

depinde de legarea de proteinele

plasmatice; numai fracia nelegat
filtreaz glomerular;
ali factori de care depinde eliminarea
medicamentelor
prin
filtrare
glomerular:

starea funcional a rinichilor

(reflectat de RFG exprimat prin
clearence-ul
de creatinin);
Reabsorbia
distribuirea

n spaii hidrice.
tubular
procesul prin care medicamentele trec
din urina primar, prin epiteliul
tubular, ctre interstiiu i snge
(prin difuziune pasiv);
depinde de forma liposolubil a
medicamentului:
pH-ul urinar;

Secreia
tubular
unele medicamente pot fi
eliminate
prin
secreie
tubular activ;

celulele
tubulare
conin
sisteme de transport activ
separat
pentru
acizii
organici (anioni) i pentru
bazele organice (cationi);
medicamentele pot intra n

ELIMINAREA
MEDICAMENTELO
R PRIN BIL
excreia prin bil folosete mecanisme
transportoare active;
exist 3 sisteme de transport activ:

pentru acizi organici (inclusiv

pentru
metaboliii
glucuronoconjugai);
pentru bazele organice;

pentru steroizi i glicozide

cardiotonice.
unele medicamente pot suferi un
circuit entero-hepatic;
importan: pentru diverse antibiotice
utilizate n infecii biliare.

ngerii
negri

ELIMINAREA
MEDICAMENTELO
R PRIN LAPTE

ngerii roii

Alptare

prezint importan deosebit

datorit consecinelor pe care le
poate avea asupra sugarului;
transferul snge/lapte are loc prin
difuziune pasiv, depinde de:
liposolubilitate;
legarea de proteine;
procentul formei neionizate.

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (I)

B iodisponibilitatea (Bd sau

F)
V olumul aparent de
Biodisponibilitate
distribuie (Vd)

a (Bd)
C oncentraia plasmatic (Cp)
T impul de njumtire (T1/2)
reprezint proporia de medicament
ASC p.o.
. 100

C
learence-ul
BD
abs
=
(cl)
administrat care ajunge n circulaia
ASC i.v.
sistemic sub form netransformat,
ASC p.o.
disponibil pentru aciune i viteza cu care
=
F
aceasta
este
atins
dintr-o
form
ASC i.v.
farmaceutic
(fracia
absorbit
i
neextras hepatic);
ASC test .
procentul (Bd%) sau fracia (F) din
100
BD r =
ASC
ref
cantitatea de medicament administrat
oral care ajunge n snge dup Vena
administrare;
port
Lumen
poate fi absolut (fa de calea i.v. dehepatic
intestin
referin) sau relativ (fa
de un produs de
FICAT
al
referin);
DISTRIBUI
E
ELIMINARE
prin fecale

Primul pasaj
hepatic

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (II)

B iodisponibilitatea (Bd sau

F)
V olumul aparent de
distribuie (Vd)
Volumul aparent
C oncentraia plasmatic (Cp)
de distribuie (Vd)
T impul de njumtire (T1/2)
C learence-ul
depinde(cl)
de:
constanta de ionizare;
este un parametru farmacocinetic prin
pH-ul mediului;
care
se
apreciaz
distribuia
legarea de proteinele
medicamentelor n organism);
plasmatice;
dizolvarea n lipide;
D
Doza administra t i.v.(mg)
Vd =
=
fluxul sanguin.
Co Concentrat ia plasmatic initial (mg/l)

Vd 3 l (0,04l/kg)
- distribuia s-a fcut
n
lichidul vascular;
Vd 14 l (0,20 l/kg)
- distribuie
extracelular;
Vd 42 l (0,6 l/kg)
-distribuie n
ntreaga ap
din organism

arat relaia ntre doza

prescris
i
concentraia
plasmatic care ar trebui
obinut din punct de
vedere clinic.

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (III)

Concentraia
plasmatic(Cp)

B iodisponibilitatea (Bd sau

F)
V olumul aparent de
distribuie (Vd)
C oncentraia plasmatic (Cp)
T impul de njumtire (T1/2)
C learence-ul (cl)

Conc.

Prag de
toxicitate
Prag de
eficacitate

Timp

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (IV)

Timpul de
njumtire (T1/2)

B iodisponibilitatea (Bd sau

F)
V olumul aparent de
distribuie (Vd)
C oncentraia plasmatic (Cp)
T impul de njumtire (T1/2)
C learence-ul (cl)

este un parametru farmacocinetic

secundar care caracterizeaz eliminarea
medicamentelor n organism);
timpul necesar scderii la jumtate a
concentraiei
medicamentului
n
plasm;
este definit pentru o cinetic de ordinul
I

T1/ 2

ln 2 0,693

Ke
Ke

lg c
C

C 0
2
t im p
T 1 /2

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (V)

Clearence-ul (cl)

B iodisponibilitatea (Bd sau

F)
V olumul aparent de
distribuie (Vd)
C oncentraia plasmatic (Cp)
T impul de njumtire (T1/2)
C learence-ul (cl)

Clearance-ul
plasmatic
al
unui
medicament
reprezint
volumul
de
plasm epurat de medicament n
unitatea de timp (ml/min sau l/h);
Clearance-ul sistemic total (Clt)
exprimat
prin
clearance
plasmatic
reprezint suma clearance-ului hepatic
(Clh),
clearance-ului
renal
(Clr)
i
clearance-ului altor organe:

Cl t= Cl H + Cl r + Cl al

Clearance-ul renal se
exprim prin relaiile:

Cl r Cl p Fex
Cl r pat =

Cl cr pat
Clr
Clcr nor

nor

Css max

Interval
terapeutic

Css medie
Css min

FARMACOCINETICA
DOZELOR MULTIPLE
D1

D2

Di

n cazul administrrii dozelor repetate

conteaz intervalul de timp () ntre
doze (D);
timpul necesar realizrii platoului;
valoarea concentraiei plasmatice n
platou;
fluctuaiile
consecutive
fiecrei
doze.
Epurarea este practic total dup
un interval de timp care corespunde
la 5-7 timpi de njumtire.

n cazul substanelor
cu
timp
de
njumtire
lung
trebuie administrate
dou tipuri de doze:

Da css Vd
Di css

clT
F

NOIUNI DE
FARMACODINAMIE
GENERAL

FARMACODINAMIA studiaz mecanismele de aciune a

medicamentelor asupra biosistemelor la nivel molecular, celular,
organ, organism;
reflect relaia cauz efect biologic

MECANISME de ACIUNE MECANISME de ACIUNE

la nivel CELULAR
la nivel MOLECULAR

la
nivelul
membranei
celulare:
activarea sau inhibarea
unei enzime membranare;
modificarea translocaiei
ionice (la nivelul canalelor
ionice membranare);

modificarea funciei unor

mecanisme transportoare
specifice (pompe ionice);
la nivel citoplasmatic
(enzime
citosolice
a
cror
aciune
catalitic
poate
fi
influenat de medicamente) i
la
nivelul
unor
organite
intracelulare
(ribozomi,
lizozomi);
la nivelul nucleului celular

Mecanisme
nespecifice

influenarea unor fenomene

fizice (osmoz) sau chimice
(reacii acido-bazice, redox)

Mecanisme
specifice

influenarea unor procese

biologice:

stimulare sau inhibiie

enzimatic;

influenarea
mecanismelor
de
transport specializat;
sinteza proteic.
acionarea unor receptori
specifici.

Teoria RECEPTORIAL

STIMULAR
E
(activarea
receptorulu
i)

RECEPTOR

AFINITATE

structur
capacitatea
unui
macromolecular
ligand
(mediator,
proteic capabil s
medicament) de a se
recunoasc i s lege
lega
specific
de
specific la nivelul unui
situsul de legare
situs de legare un
ligand specific.

Caracteristicile
interaciunii
ligand-receptor
saturabilitate;

stereospecificitate;

concuren
pentru situsul de
legare
(deplasarea
ligandului de ctre
compui cu structur
asemntoare );

relaie
linear
ntre
legarea
specific
i

ACTIVITATE
concentraia
INTRINSEC

tisular
capacitatea
complexului ligandreceptor
de
a
stimula receptorul

modificri
conformaionale
efect
biologic

TIPURI DE LIGANZI (I)

Mediatori

Caracteristici:

compui
endogeni;
AU afinitate;
AU activitate
intrinsec;

Consecine:

stimularea
receptorului;
producerea unui
efect biologic;

Agoniti

Caracteristici:

compui
exogeni;
AU afinitate;
AU activitate
intrinsec;

Consecine:

stimularea
receptorului;

producerea unui
efect
biologic
identic
cu
al
mrdiatorului;

TIPURI DE LIGANZI (II)

Antagoniti
competitivi

Consecine:

blocarea
receptorului

Caracteristici:

compui
exogeni;
AU afinitate;

NU
AU
activitate
intrinsec;
Antagoniti

Caracteristici:

compui
exogeni;

AU
afinitate
pentru un alt situs
dect
mediatorul
blocnd
accesul
mediatorului
la
situsul su ;

(mpiedicarea
mediatorului de

su);

producerea
efect biologic

situsul
unui

de sens
opus
celui
al
mediatorului;
efect reversibil.

necompetitivi

Consecine:

blocarea
receptorului
(mpiedicarea
mediatorului

legrii

legrii

de

situsul su);

producerea unui
efect biologic de
sens
opus
celui
mediatorului;

al

TIPURI DE LIGANZI (III).

RELAII DOZ-RSPUNS
BIOLOGIC

Agoniti
pariali

Caracteristici:
compui exogeni;

AU afinitate pentru situsul de

legare;
AU
activitate
intrinsec,
dar
rspunsul
biologic
nu
atinge
valoarea
maxim
specific
agonistului indiferent de doza
utilizat ;
Consecine:

efecte
biologice
similare
cu
ale
agonistului total, dar de
Clasificarea liganzilor n funcie
intensitate mai redus (NU
de ACTIVITATEA INTRINSEC :
se atinge efectul maxim
=1 agonist total;
posibil);

n
prezena
unui
=0 antagonist competitiv;
agonist
total
se
0 < < 1 agonist parial.
comport ca antagoniti

ETAPE FARMACODINAMICE ale

interaciunii medicamentreceptor

Legarea medicamentului
de situsul activ al
receptorului

Caracteristici:

medicamentul (agonist) constituie

MESAGER PRIM;

Amplificarea rspunsului

Caracteristici:

stimularea receptorului
reacii enzimatice n cascad
generarea
unor
MESAGERI
SECUNZI
(ionul
de
Ca2+,
sistemul
fosfatidil-inozitidic,
AMPc, GMPc)

Efectul farmacodinamic

Caracteristici:

rspunsul biologic, poate fi

contractil, secretor, metabolic,
de
influenare
a
diviziunii

TIPURI de RECEPTORI (I)

I.

RECEPTORI MEMBRANARI

Receptori membranari
cuplai cu proteine G

Receptori membranari
cuplai cu canale
ionice
Receptori de tip
protein-kinaz (cu
aciune catalitic)

TIPURI de
RECEPTORI (II)

RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu

proteine G
Tipuri de proteine G:

Caracteristici:

sunt
receptori
monomerici
transmembranari,
traversnd
membrana
plasmatic de 7 ori (formnd astfel 7 helixuri
transmembranare - receptori n serpentin);
sunt cuplai cu nite proteine reglatoare
GTP-dependente trimerice (proteine G)
formate din 3 subuniti:
subunitatea (n form activ se leag de
GTP) cu subtipurile s, i, q, t, o;
subunitile
ecanismele
efectoare
celulare:
(comune
tuturor proteinelor
G);
LEGAREA
agonistului

STIMULAREA
receptorului ACTIVAREA proteinei G
DISOCIEREA
subunittilor

MIGRAREA
subunitii

la
nivel
intracelular
(legat
de
GTP)

ACTIVAREA/INACTIVAREA enzimei care conduce

formarea mesagerului secund

Gs (s stimulating)
stimuleaz
activitatea
AC
(adenilat ciclza):
Rp Gs
AC AMPc
(mesager secund)
Gi (i inhibitor)
inhib activitatea AC
(adenilat ciclaza):
Rp Gi
AC AMPc
Gq

stimuleaz

activitatea
PLC
(fosfolipaza C):
Rp Gq
PLC hidroliza
PIP2 IP3 i
DAG
(mesageri
secunzi);
Gt
transducine

(implicate
n

TIPURI de
RECEPTORI
(III)

RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu

proteine G

TIPURI de
RECEPTORI
(IV)

RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine

G. EXEMPLE

Receptori cuplai cu proteine Gs ( AC AMPc)

toi receptorii -adrenergici (1, 2, 3), indiferent de localizare (prei postsinaptici);
receptorii H2-histaminergici (celule parietale gastrice);
Receptori cuplai cu proteine Gi ( AC
AMPc)

receptorii 2-adrenergici presinaptici;

receptorii M2-colinergici (cord);
receptorii opiozi (SNC).
Receptori cuplai cu proteine Gq
( PLC hidroliza PIP 2 IP 3 i
DAG)

receptorii 1-adrenergici postsinaptici (musculatura neted

vascular, muchi radial al irisului ....)
receptorii M1 i M3 -colinergici (musculatur neted bronic,
vezical, tub digestiv, muchi circular i ciliar al irisului ...).

TIPURI de
RECEPTORI (V)
Caracteristici:

RECEPTORI
MEMBRANARI cuplai

cu canale ionice

n poriunea extracelular prezint

situsuri pentru legarea unui mediator
sau agonist;
ecanismele efectoare celulare:

LEGAREA
agonistului

STIMULAREA
receptorului

MODIFICAREA STRII FUNCIONALE

a
unui
canal
ionic
asociat
(deschiderea/nchiderea canalului)
uri de receptori cuplai cu canale ionice:
cuplai cu canalele de Na +:
Rp deschiderea canalului de
Na+
asociat

DEPOLARIZARE
membranar

PPSE
(potenial
possinaptic excitator)
cuplai cu canalele de Cl-:
Rp deschiderea canalului de Clasociat

HIPERPOLARIZARE
membranar

PPSI
(potenial

EXEMPLE
cuplai cu canalele de Na +: toi
receptorii N-colinergici (N1,
N2); receptorii 5-HT3;
cuplai cu canalele de Cl-:
receptorii GABA ;

TIPURI de
RECEPTORI (V)
Caracteristici:

RECEPTORI
MEMBRANARI cu
aciune tirozin-kinazic

(receptorii-enzime)

sunt receptori monomerici, care au

n
general
un
singur
helix
transmembranar ;
prezint 2 domenii:
domeniu extracelular de legare a
liganzilor (situs de legare);

domeniu
intracitroplasmatic
enzimatic cu aciune catalitic
(tirozin-kinaz).
receptorul ntrunete att funcia
receptoare (domeniul extracelular),
ecanismele
efectoare
celulare:
ct i funcia
efectoare
(domeniul
intracelular).
LEGAREA agonistului (extracelular)
STIMULAREA receptorului
activarea domeniilor tirozin-kinazice
citoplasmatice (aciune catalitic)

EXEMPLE

receptorul
pentru
insulin;
receptorul pentru EGF;

TIPURI de
RECEPTORI
(VI)

II.

RECEPTORI
NEMEMBRANARI
(citosolici, nucleari)

RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni,

vitamina A i D

agoniti medicamentoi care au un coeficient de repartiie

lipide/ap suficient de ridicat, nct liposolubilitatea lor s le
permit traversarea membranelor biologice i ptrunderea n
mediul
intracelular
i
s
stimuleze
receptori
specifici
intracitoplasmatici.;
Mecanismele efectoare celulare:
datorit caracterului lipofil marcat, agonitii
(steroizi, hormoni
tiroidieni, retinoizi) traverseaz uor membrana celular i ptrund n
citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic agonist traverseaz membrana
nuclear, iar aici se leag de ADN i cromatin (de un situs specific
fiecrui agonist) i determin procese de transcripie ARNm, care
apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal cu
formare de proteine specifice.

TIPURI de
RECEPTORI
(VI)

II.

RECEPTORI
NEMEMBRANARI
(citosolici, nucleari)

RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni,

vitamina A i D

EXEMPLE

receptorii
pentru
glucocorticoizi,
mineralcorticoizi;
receptorii estrogenici ER,
ER;
receptorii pentru androgeni;
receptorii pentru retinoizi