M Andreea-Mdlina

MG I, S. E, Gr. 40

MODELUL HODGKIN-HUXLEY
Modelul Hodgkin-Huxley este un model cantitativ al iniierii i propagrii potenialului
de aciune n neuroni. Este un set de ecuaii difereniale ordinare neliniare, care aproximeaz
caracteristicile electrice ale celulelor excitabile.
Lucrrile lui Nernst legate de potenialele electrice generate de difuzia electroliilor n
soluii au inspirat numeroase speculaii legate de originea ionic a potenialelor bioelectrice.
De exemplu, unii au sugerat c interiorul celulelor este electronegativ deoarece metabolismul
celular produce acizi, iar protonii rezultai (sarcini pozitive) pot difuza din celul mai uor
dect anionii organici, de dimensiuni mai mari.
n 1902, Julius Bernstein a fcut presupunerea, corect, c membrana celular n repaus
prezint o permeabilitate selectiv pentru ionii K+, iar n timpul excitaiei crete
permeabilitatea pentru ali ioni, scurt-circuitnd potenialul de difuzie al K + (mecanism
denumit "membrane breakdown"). Totui, acest mecanism nu reuea s explice inversarea
polaritii din cursul potenialului de aciune, ntruct "ruperea" membranei (breakdown) ar fi
trebuit s aduc diferena de potenial aproape de 0.
Clarificarea acestei probleme a fost realizat n mod admirabil de Alan L. Hodgkin i
A.F. Huxley, ntr-o perioad de pionierat n biofizica membranelor, ntre 1939-1952. Studiul
lor a fost precedat de cteva descoperiri importante. Hodgkin a artat c sunt necesare
circuite locale de curent (descrise de Hermann n anii 1890) de la o regiune excitat a nervului
pentru a declana excitaia n regiunea nvecinat. Aceasta nseamn c depolarizarea este
stimulul natural pentru propagarea potenialului de aciune. n 1936, J.Z. Young redescoper
axonul gigant de calmar, care oferea, pentru prima dat, o modalitate convenabil de a plasa
electrozi sau chiar iruri de electrozi n interiorul unei celule excitabile. n 1939, Cole i
Curtis au msurat o cretere de 40 ori a conductanei axonului gigant de calmar n cursul
potenialului de aciune, aparent n concordan cu teoria lui Bernstein. ns, n 1939,
Hodgkin i Huxley descoper, cu electrozi intracelulari, c vrful potenialului de aciune
depete considerabil 0 mV. Explicaia a fost furnizat de Hodgkin i Katz n 1949: vrful
este determinat de potenialul de echilibru al Na + i este datorat intrrii Na+ n cursul
potenialului de aciune.

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

Pe baza acestor descoperiri, Hodgkin i Huxley au ncercat s neleag modul n care

excitaia regleaz intrarea ionilor Na+ i ieirea ionilor K+. Pentru a msura deplasrile acestor
ioni sub forma unor cureni electrici, ei au dezvoltat metoda numit voltage clamp (fixarea
potenialului). Aceast fixare a permis nregistrarea unor cureni spre interior (inward) urmai
de cureni spre exterior (outward), ca rspuns la depolarizri de tip treapt. n 1952, Hodgkin
i Huxley au dedus c aceti cureni de membran pot fi atribuii unor mecanisme de
permeabilitate pentru Na+ i K+, ale cror conductane sunt funcii de timp i de potenialul
transmembranar. Presupunerea unor componente separate de permeabilitate i descoperirea
faptului c potenialul de membran reprezint variabila de control au fost paradigmele care
au deschis un nou domeniu de cercetare. n seria de 5 articole succesive publicate n Journal
of Physiology, ei prezint descrierea cinetic detaliat a schimbrilor de conductan
modelul Hodgkin-Huxley suficient pentru a explica toate proprietile clasice ale
generrii i propagrii potenialului de aciune, oferind chiar i o baz fizic plauzibil pentru
controlul exercitat de potenialul membranar. Noutatea acestor descoperiri era att de mare,
nct a trecut peste un deceniu pn cnd metoda a fost preluat n alte laboratoare.
Dei modelul Hodgkin-Huxley explic n mod strlucit potenialul de aciune prin
electrodifuzia pasiv a ionilor Na+ i K+, el nu face nici o referire explicit la cile prin care
aceste particule purttoare de sarcin traverseaz membrana. n mod clasic, existau dou
modele de transport transmembranar: transportorii (carriers) i porii, diferii din punct de
vedere al selectivitii, dependenei de concentraie a saturaiei fluxurilor i cuplajului
stoichiometric al numrului de molecule transportate. Un transportor era asemnat cu un
ferryboat, difuznd nainte i napoi prin membran, ncrcat cu molecule mici legate
stereospecific de anumite situsuri, iar un por era privit ca un tunel ngust, umplut cu ap,
permeabil pentru civa ioni i molecule suficient de mici pentru a se strecura prin el.

Modelul Hodgkin-Huxley poate fi neles cu ajutorul figurii 2.2. Membrana celular

semipermeabil separ celulele din interior de lichidul extracelular i se comport ca un
condensor. Dac un curent de admisie este injectat n interiorul celulei, poate s ncarce n
plus condensatorul sau s intre prin canale n celulele membranei. Deoarece ionii activi sunt
transportai prin membrana celulara, concentraia de ioni n interiorul celulei este diferit fa
de concentraia de ioni din mediul extracelular. Potenialul lui Nernst generat de diferena de
concentraie de ioni este reprezentat de o baterie.
2

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

Fig 2.2 Diagrama schematica pentru modelul Hodgkin-Huxley

Conservarea sarcinii electrice pe o zona a membranei presupune ca curentul aplicat I(t)

sa fie mprit ntr-un curent capacitiv IC care ncarc capacitorul C i alte componente IK care
trec de canalele ionice.
Astfel:

I(t) = IC(t) +

Ik(t) (relatia 2.3),

unde suma trece peste toate canalele ionice.

n modelul standard Hodgkin-Hukley sunt numai trei tipuri de canale:
1. Un canal de sodiu cu index Na;
2. Un canal de potasiu cu index K
3. Un canal de trecere nespecific cu rezistena R (din figura 2.2).
Din definiia capacitatii :
C=Q/u,
unde Q = sarcina electrica i u=tensiunea pe condensator, rezult ca:
IC=C*du/dt
Astfel, din relaia 2.3 rezult c:

=-

Ik(t) + I(t) . (relaia 2.4)

3

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

n termeni biologici, u reprezint tensiunea peste membran, iar

Ik este suma

curenilor ionici care trec prin membran.

Fig 2.3 Este prezentat funcia de echilibru A i constanta de timp B pentru trei variabile
m, n, h n modelul Hodgkin-Huxley, potenialul de repaus fiind la u=0:
Aa cum am menionat mai sus, modelul Hodgkin-Huxley descrie trei tipuri de canale.
Toate canalele pot fi caracterizate prin rezistena lor sau, echivalent, prin conductana
acestora. Canalul de trecere este descris de o conductan voltaj dependent gL=1/R;
conductana celorlalte canale ionice este dependent de voltaj i de timp. Dac toate canalele
sunt deschise, ele transmit cureni cu conductan maxim gNa , respectiv gK. Totui, n mod
normal unele canale sunt blocate, Probabilitatea ca un canal s fie deschis este descris de
variabilele m, n, h. Aciunea combinat a variabilelor m i h controleaz canalele de Na+.
Porile canalelor de K+ sunt controlate de n. n mod special, Hodgkin i Huxley au formulat
cele trei componente ale curentului ca:

Ik = gNa m3h (u - ENa) + gK n4 (u - EK) + gL (u - EL). (relatia 2.5)

Parametrii ENa, EK, sau EL sunt potenialele inversate. Potenialele inversate i
conductanele sunt parametrii empirici. In tabelul 2.1 sunt prezentate valorile iniiale
raportate de Hodgkin si Huxley (Hodkin i Huxley, 1952). Aceste valori se bazeaz pe o
scar de tensiune unde potenialul de repaus este zero. Pentru a obine valorile acceptate
astzi, scala de tensiune trebuie s fie mutat cu -65mV.
De exemplu, pentru a corecta valoarea potenialului inversat al sodiului este ENa=50mV,
iar cea a ionilor de potasiu este EK=-77mV.

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

Tabelul 2.1: Parametrii ecuaiilor Hodgkin-Huxley. Capacitatea membranara este de

C=1 F/cm2 . Scala de tensiune este deplasat astfel nct potenialul de repaus dispare.

Cele trei variabile m, n si h sunt numite variabile de suprimare a fasciculului. Ele

evolueaz conform ecuaiilor difereniale:

(u) (1 - m) -

(u) (1 - n) -

(u) n

(u) (1 - h) -

(u) h

(u) m

(relatiile 2.6)
Cu

= dm/dt, i aa mai departe.

Diverse funcii si , date n tabelul 2.1, sunt funcii empirice pentru u, care au fost
ajustate de ctre Hodgkin i Huxley pentru a se potrivi datelor axonului gigantului calmar.
Ecuaiile 2.4, 2.5 si 2.6 cu valorile date n tabelul 2.1 definesc modelul Hodgkin-Huxley.
Pentru a ntelege mai bine cele trei ecuaii:
5

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

(u) (1 - m) -

(u) (1 - n) -

(u) n

(u) (1 - h) -

(u) h,

(u) m

este convenabil s rescriem fiecare dintre ecuaiile n forma:

=-

[x - x0(u)] (relatia 2.7),

unde x reprezinta m, n sau h.

Pentru tensiunea fix u, variabila x se apropie de valoarea x0(u) cu constanta de timp
(u). Valoarea asimptotic x0(u) i constanta de timp

x0(u) =

(u)/[

(u) +

(u)] si

(u) sunt date de transformarea:

(u) = [

(u) +

(u)]-1.

Folosind parametrii dai de Hodgkin i Huxley am realizat fig 2.3 cu functiile

(u) i

x0(u).

DINAMIC: n aceast subseciune studiem dinamica modelului Hodgkin - Huxley

pentru diferite tipuri de intrare: puls de intrare, de intrare constant , curentul de intrare pas ,
i de intrare n funcie de timp.

1. Generarea Spike.
Am vzut din fig 2.3 ca m0 si n0 sunt direct proporionale cu u i invers proporionale cu
h0. Astfel, dac unele intrri din exterior determin creterea tensiunii membranei celulare,
6

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

conductana sodiului va crete o data cu creterea lui m. Ca rezultat, ionii de sodiu pozitivi
intra n celul i cresc potenialul membranar i mai mult. Dac acest feedback pozitiv este
suficient de mare, un potenial de aciune poate fi iniiat.

Figure 2.4: Potential de actiune.

A. Modelul Hodgkin-Huxley a fost stimulat de un scurt, dar puternic curent nante de t=0.
Evoluia n timp a potenialului de membrana

u(t) = u(t) - urest pentru t > 0 arat c

potenialul de aciune (vrf pozitiv) urmat de o perioad refractar pe parcursul creia

potenialul este mai jos de potenialul de repaus. n cadrul rspunsului spike, timpul u(t)-u rest
al potenialului pentru t>0 definete nucleul (t).
B. Efectul de prag n iniierea unui potenial de aciune: un impuls electric cu o durat de 1 ms a
fost aplicat la t=10ms. Pentru un curent cu amplitudinea de 7.0 A/cm 2, un potenial de
aciune cu amplitudinea de 100mV ca n a este iniiat ( linie solid, vrful potenialului de
aciune este n afara limitelor). Dac curentul electric pentru stimulare este mai slab
(6.9A/cm2) niciun potenial de aciune nu este emis (linia punctata) i voltajul

u(t) = u(t)

- urest rmne mereu sub 10 mV.

La valori mari ale lui u, conductana sodiului este oprit din cauza factorului h. Aa cum
a fost indicat n fig 2.3 B, constanta de timp

este mereu mai mare dect

. Astfel,

variabila h mpreun cu cele mai apropiate canale reacioneaza mult mai ncet la creterea
voltajului dect variabila m care deschide canalul. Pe o scal similar de timp lent, potasiu st
n mod curent pe loc. Avnd n vedere faptul c n partea exterioara, acest lucru determin
scderea potenialului. Efectul general al curenilor de sodiu i potasiu este un scurt potenial
de aciune urmat de o depire negativ ( fig 2.4 A). Amplitudinea pentru spike este de 100
mV.

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

n fig 2.4 A spike-ul a fost iniiat de un scurt impuls electric de 1ms aplicat la t<0. Dac
amplitudinea de stimulare a curentului electric este redus sub valori critice, poten ialul de
membran revine la valoarea de repaus far un mare spike. Astfel, avem un tip prag.

2. Mean firing rates and gain function (ratele de ardere i pentru a obine de distracie)
Ecuaiile Hodgkin-Huxley 2.4, 2.5 si 2.6 mai pot fi studiate i pentru constanta de
intrare I(t)=I0 pentru t>0. (intrarea este zero pentru t <=0). Dac valoarea I0 este mai mare
dect valoarea critic I
defini o frecven

6 A/cm2 , putem observa spiking regulat (fig 2.5 A). Putem

= 1/T , unde T este intervalul inter-spike. Frecvena, ca o constant a lui

I0 definete funcia reprezentat grafic n fig 2.5 B.

Figura 2.5 :A Un tren Spike a modelului Hodgkin - Huxley pentru curentul de intrare
constant I0. B: Funcia ctig. Frecvena este reprezentat grafic ca funcia lui I0.

3. Stimularea , prin introducerea n funcie de timp

n scopul de a explora un scenariu de intrare mai realist , am stimulat modelul Hodgkin
- Huxley cu un curent de intrare dependent de timp I ( t) , care este generat de procedura de
mai jos. La fiecare 2 ms, un numr aleator este trasat de la o distribuie gaussian cu media
zero i deviaia standard

= 3 A/cm2. Pentru a primi un curent de intrare continuu, o

interpolare liniar a fost folosit ntre valorile int. Timpul dependent rezultat pentru curentul
intrat a fost aplicat modelului Hodgkin-Huxley (2.4) Rspunsul pentru curent este voltajul

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

afiat n fig 2.7. De observat este faptul c potenialele de aciune au loc la intervale
neregulate.

Fig 2.7: A. Trenul spike de la modelul Hodgkin-Huxley condus de un current de

intrare dependent de timp. Potenialele de aciune au loc n mod iregulat. Figura arat c
voltajul u este n funcie de timp.
B.. Caracterul rezistent al modelului Hodgkin-Huxley. La t=20 ms modelul este
stimulat de un scurt curent astfel nct s se declaneze un potenial de aciune. Un al doilea
curent de aceeai amplitudine aplicat la t = 25, 27.5, 30, or 32, 5 ms nu este suficient pentru a
declana un al doilea potenial de aciune.
4.
Pentru a studia perioada refractar neuronal am stimulat modelul Hodgkin-Huxley cu
un prim impuls electric care s fie suficient pentru a excita un spike/ Un al doilea impuls
electric, cu aceeasi amplitudine ca primul este folosit pentru a proba sensibilitatea neuronului
n timpul fazei de hiperpolarizare care urmeaz potenialul de aciune. Dac al doilea stimul
nu este suficient pentru a declana un alt potenial de aciune, avem o semnatur clara a
perioadei refractare a neuronului. n simularea prezentat n fig 2.7 B, un al doilea spike este
posibil dac am atepta cel puin 15 ms dup ce am aplicat prima stimulare. Ar fi, desigur,
posibil s declanm un al doilea spike dup un interval de timp mai scurt, dac o stimulare
mult mai puternic ar fi utilizat.
Dac ne uitm mai atent la traiectoria fig 2.7 B, vom vedea c perioada refractar
neuronal se manifest n doua forme. Mai nti, datorit vrfului de hiperpolarizare voltajul
potenialului este sczut. Prin urmare, este nevoie de mai mult stimulare pentru a atinge
pargul. n al doilea rnd, deoarece o mare parte din canale sunt deschise imediat dup un
spike, rezistena membranar este redus n comparaie cu situaia din repaus. Efectul
depolarizrii unui impuls electric se dezintegreaz prin urmare rapid, imediat dup spike dect
dup 10 ms mai tarziu.

M Andreea-Mdlina
MG I, S. E, Gr. 40

Pentru contribuia lor la descifrarea mecanismelor dup care funcioneaz membrana

neuronal, Hodgkin i Huxley au primit n 1963 Premiul Nobel pentru Medicin.

Bibliografie:
http://icwww.epfl.ch/~gerstner/SPNM/node14.html
Gerstner and Kistler Spiking Neuron Models. Single Neurons, Populations, Plasticity Cambridge University Press, 2002
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2593366
http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?
DB=local&v1=1&ti=1,1&Search_Arg=0101731&Search_Code=0359&CNT=1&SID=1
www.fizioms.ro/edu/lp/data/Modelare_neuronala
http://ro.wikipedia.org/wiki/Modelul_Hodgkin-Huxley

10