Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

Tetralogia Fallot

Cuprins
1.

Introducere....................................................................................................................................... 2

2.

Anatomia ventriculului drept ........................................................................................................... 3

3.

Anatomia ventriculului drept n Tetralogia Fallot ........................................................................... 4

3.1. Stenoza pulmonar .......................................................................................................................... 4

3.2. Defectul Septal Ventricular ............................................................................................................. 5
3.3. Dextropoziia aortei ......................................................................................................................... 6
4.

Fiziopatologia i evoluia natural a bolii ....................................................................................... 6

5.

Cauze ............................................................................................................................................... 7

6.

Celulele Stem i Ventriculul Drept.................................................................................................. 8

6.1. Tipuri de celule stem i aplicaiile lor terapeutice ........................................................................... 8

6.2. Aplicaii practice pentru ventriculul drept ..................................................................................... 11
Bibliografie............................................................................................................................................ 11

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

1. Introducere
Tetralogia Fallot (TF) este cel mai frecvent ntlnit defect cardiac congenital cianogen, i const de
fapt n asocierea a patru anomalii anatomice (chiar dac n general doar trei sunt clinic prezente).
Afeciunea este ncadrat n bolile cu potenial cianogen, cele care induc bebeluului nc de
la natere aspectul albstrui, datorit faptului c n urma acestui defect fluxul de snge oxigenat din
circulaia sistemic devine necorespunztor nevoilor. Pacienii cu tetralogie Fallot prezint
cianoz (nvineirea extremitilor, buzelor, unghiilor) chiar la scurt timp dup natere, ceea ce atrage
imediat atenia personalului medical din maternitate[26,27].
Numit dup medicul francez care a descris-o primul n 1888, tetralogia Fallot implic un complex de
patru afeciuni:
1)Defectul septal ventricular (DSV). Defectul septal ventricular reprezint prezena uneia sau a mai
multor comunicri ntre ventriculul stng i cel drept la nivelul septului interventricular. Defectul
septal ventricular asociat cu tetralogia Fallot este diferit de majoritatea defectelor septale ventriculare
n ceea ce privete poziia i mrimea acestuia. n cazul DSV-ului asociat tetralogiei Fallot, exist
tendina ca cea mai mare parte a sngelui s treac din ventriculul drept n ventriculul stng (unt
dreapta - stnga). Aceasta face ca o cantitate semnificativ de snge neoxigenat s fie pompat n corp,
fr a merge mai nti la plmni.
2)Hipertrofia ventriculului drept. Hipertrofia ventricular dreapta, reprezint ngroarea peretelui
ventriculului drept, ca urmare a suprasolicitrilor, de obicei, ca rezultat al fluxului sanguin crescut n
partea dreapt a inimii (datorit DSV), precum i prin blocarea fluxului de snge care trebuie pompat
spre plmni (datorita stenozei pulmonare). O mare parte din hipertrofie este secundar poziiei
neobinuite a DSV-ului care face ca unele dintre fasciculele musculare ale ventriculului drept s se
ngroae anormal. Acest lucru va bloca canalul prin care ventriculul drept pompeaz sngele spre
plmni.
3)Stenoza pulmonar. Stenoza pulmonar reprezint ngustarea calibrului valvei pulmonare, prin care
sngele neoxigenat(albastru) este ejectat din ventriculul drept al inimii i trece n artera pulmonar,
care l conduce pn n plmni. Astfel, exist un debit sczut de snge la nivelul plmnilor.
4)Dextropoziia aortei (aorta clare pe septul interventricular). Aceasta este un alt efect al poziiei n
care se gsete DSV-ul. n loc ca aorta s se deschid n ventriculul stng care pompeaz sngele
oxigenat, aorta se deschide att n ventriculul stng ct i n ventriculul drept. Acest lucru permite
sngelui n exces din ventriculul drept ( ca rezultat al stenozei pulmonare) s fie pompat n corp.
Pentru c organismul nu primete suficient oxigen, pielea copilului are deseori o tent albstruie
(cianoza).
Ocazional, unii pacieni prezint i defect septal atrial, atunci afeciunea fiind denumit pentada Fallot
(const n 5 defecte).
Datorit faptului c tetralogia Fallot este o afeciune cu evoluie progresiv, muli copii au nevoie de
corecie chirurgical. Momentul cel mai potrivit pentru realizarea acesteia, depinde ns de foarte muli
factori, inclusiv de intensitatea simptomatologiei i de defectele asociate (de exemplu: atrezie
pulmonar, multiplu defect de sept ventricular). Actualmente, specialitii sunt de prere c cel mai
bine ar fi ca intervenia s se realizeze nainte ca pacientul sa mplineasc vrsta de 1 an. Pn la
stabilirea interveniei chirurgicale, cianoza este stabilizat prin administrarea prostaglandinelor,
utilizarea acestora reducnd n timp chiar i necesitatea de a se interveni chirurgical ulterior.
Aspectul clinic al tetralogiei Fallot este tipic i din aceste motive se poate stabili un diagnostic clinic
preliminar nc din primele momente. Tratamentul acestei afeciuni este unul chirurgical, iar
rezultatele sunt foarte bune, mortalitatea i morbiditile asociate interveniei fiind foarte reduse.
Intervenia chirurgical nu este indicat a fi realizat foarte devreme n evoluie, ns nici prea trziu,

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

deoarece progresia natural a bolii are un prognostic relativ prost.

Fr tratament chirurgical, rata mortalitii acestei afeciuni crete treptat de la 30% la vrsta de 2 ani,
la 50% la vrsta de 6 ani. Specialitii estimeaz c 20% din pacieni ating vrsta de 10 ani i mai puin
de 5% ating vrsta de 20 de ani. Cei care ajung la viaa de adult vor dezvolta afeciuni cardiace
cronice, grave, cum ar fi insuficiena cardiac congestiv i au un risc suplimentar de a suferi
trombembolii pulmonare, accidente vasculare cerebrale sau chiar endocardite bacteriene subacute.
Tetralogia Fallot apare la fiecare 3-6 bebelui din 10.000 nou-nscui, aceast frecven fcnd-o cea
mai des ntlnit malformaie congenitala cianogen. n majoritatea cazurilor, afeciunea apare
sporadic i nu are caracter familial. Incidena de apariie a bolii la copiii nscui din prini care au
avut aceast boal variaz ntre 1-5%, i apare mai frecvent n cazul bieilor dect al fetelor.

2. Anatomia ventriculului drept[1]

La nivelul ventriculului drept, orificiul trunchiului pulmonar este situat superior, anterior i la stnga
orificiului atrio-ventricular drept, la extremitatea superioar a infundibulului pulmonar/conului arterial
( right ventricular outflow tract (RVOT)); de form circular, este situat ntr-un plan care privete
superior, posterior i la stnga.
Orificiul trunchiului pulmonar este prevzut cu trei valvule semilunare: anterioar, dreapta i stnga,
care au pe marginea lor liber nodulii valvelor semilunare ai lui Morgagni i baza ataat direct pe
miocardul ventriculului drept.
Spre diferen de conul arterial de la nivelul ventriculului stng, care este cuprins n orificiul AV i
valva mitral (structuri aflate n strns legtur continuitatea fibroas mitro-aortica), conul
arterial drept este localizat anterior, la deprtare de tricuspid i de influxul ventriculului drept.
Diferena de nivel dintre orificiul arterei pulmonare i orificiul tricuspid (discontinuitatea muscular
tricuspido-pulmonar) este marcat de structuri musculare discrete. Proximal, pornete de la
bandeleta moderatoare, care unete muchiul papilar anterior al valvei tricuspide de trabecula
septomarginal (TSM) o structur muscular localizata pe partea dreapta a ventriculului, care
ntrete septul interventricular. Distal, TSM se bifurc n 2 ramuri, una anterioar care se unete cu
valva pulmonar i una posterioar, situat deasupra septului membranos. Aceast bifurcaie
gzduiete creasta supraventricular, care pleac de pe peretele septal, trece deasupra valvulei
anterioare a orificiului tricuspid i se termina pe partea superioara a peretelui anterior al ventriculului
drept.
Segmentul ventriculului drept cuprins ntre creasta supraventricular i orificiul trunchiului pulmonar,
de forma unui trunchi de con este denumita conul arterial sau infundibilul pulmonar (eng: right
ventricular outflow tract (RVOT) ), avnd un aspect neted.
Privit n ansamblu, ventriculul drept este mprit n dou poriuni, separate printr-un orificiu, delimitat
de valvula anterioar a tricuspidei, de muchiul papilar anterior, de trabecula septo-marginal i de
muchiul papilar septal:

Poriunea venoas (atrial) este situat posterior i inferior, comunic cu atriul drept
prin orificiul tricuspid i are un aspect neregulat cu numeroase travecule.

Poriunea arterial anterioar i superioar; compartimentul cel mai superior al

poriunii arteriale este conul arterial sau infundibilul pulmonar, cuprins ntre creasta
supraventricular i orificiul trunchiului pulmonar.

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

3. Anatomia ventriculului drept n Tetralogia Fallot[24]

3.1.Stenoza pulmonar
Dei Tetralogia Fallot poate fi diagnosticat
prin prezena concomitent a celor 4 defecte
cardiace, caracteristic acestei anomalii este
deviaia antero-cefalic anormal a septului
infundibular, nerespectnd poziia normal n
raport cu restul septului ventricular muscular.
Aceasta deviaie este responsabil pentru
coexistena infundibulului subpulmonar
ngustat, a defectului septal ventricular
subaortic lrgit i a originii biventriculare a
aortei[2]. Deviaia septului infundibular
asociat cu DSV subaortic i cu nclecarea
aortei se paote ntlni i n absena obstruciei
subpulmonare, cum se ntmpl n cazul
complexului Eisenmenger. n tetralogia Fallot,
ngustarea infundibulului subpulmonar este
cauzat att de deviaia septului ct de
morfologia anormal a bandeletelor septoparietale, care ntresc peretele parietal al
ventriculului drept. Bandeletele septo-parietale
sunt structuri musculare, care se ntlnesc i n
cordul normal, i care se ntind de la TSM la
peretele lateral/liber al infundibulului
Source: Apitz C, Webb GD, Redington AN (2009) Tetralogy of Fallot.
pulmonar. n inima afectata de tetralogia Fallot, The Lancet Vol. 374, Issue 9699, Pages 1462-1471
aceste bandelete sunt anormal de hipertrofiate,
acest fapt contribuind la obstrucia subpulmonar.
Unii cercettori[3,4] au susinut c anatomia unui cord afectat de TF este consecina subdezvoltrii
infundibulului subpulmonar, care se prezint caracterizat ca fiind prea mic, prea scurt, prea ngust i
prea subire.
Studii anatomice[5,6] i echocardiografice[7] ulterioareau evideniat totui c infundibulul este
semnificativ mai lung n TF dect ntr-o inim fiziologic i c nealinierea septului n aceast
tetralogie duce la apariia unei structuri mult mai proeminente dect cea fiziologic. Numai ocazional
inima prezint un infundibul pulmonar hipoplastic i scurt, n special n TF cu atrezie pulmonar. n
majoritatea inimilor, septul infundibular este mult mai proeminent dect n inimile normale i adesea
hipertrofiat. Gradul de deviere al acestui sept afecteaz i dezvoltarea arterelor pulmonare: exist o
direct proporionalitate ntre gradul de obstrucie i dezvoltarea trunchiului pulmonar. Adiional, se
ntlnete frecvent i stenoza pulmonar.

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

3.2.Defectul Septal Ventricular[24]

DSV este consecina deviaiei septului infundibular i resturilor fibroase care nu se transform n esut
muscular n cadrul dezvoltrii embriologice. DSV este localizat subaortic, n poriunea bazal a
septului interventricular i este asociat cu malpoziia ntre septul infundibular propriu zis i rmiele
septului interventricular. Mrimea poate varia, ns, de obicei, DSV este de mari dimensiuni.
Cel mai ntlnit tip este DSV perimembranos, (aproximativ 80%din cazuri) caracterizat prin
continuitatea fibroas dintre valvele tricuspid, mitral i aortic n dreptul marginii postero-inferioare.
Acest defect implic septul membranos parial sau total i se extinde i n septul muscular. Axa
conducerii atrioventriculare trece prin marginea postero-inferioar i prezint riscul de afectare n
cadrul atarii patch-ului n cadrul interveniei chirurgicale.
Cel de al doilea tip de DSV este tipul muscular (aproximativ 20% din cazuri). La acest tip, toate
marginile sunt musculare i nu exist continuitate fibroas ntre valva aortic i cea tricuspid n partea
postero-inferioar. Prezena unei structuri musculare protejeaz fasciculul His n timpul nchiderii
defectului.

Source: Chessa M, Giamberti A (2012) The Right Ventricle in Adults with Tetralogy of Fallot, Springer

Al treilea tip de DSV este caracterizat de prezena unei margini antero-superioare constituit dintr-un
rafeu dintre valvulele valvelor aortice i pulmonare i se poate complica cu insuficien a valvei
aortice. Acest tip de defect este rar ntlnit la rasa caucazian, dar se pare c este mai frecvent n
America Central i de Sud i n Orientul ndeprtat. n acest caz, septul infundibular nu s-a dezvoltat

Source: Chessa M, Giamberti A (2012) The Right Ventricle in Adults with Tetralogy of Fallot, Springer

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

corespunztor , iar defectul poate fi clasificat ca fiind

subarterial sau dublu angajat subarterial, datorit localizrii att
la nivel subpulmonar ct i subaortic.

3.3.Dextropoziia aortei[24]
n condiii fiziologice, cordul prezint valvulele valvei aortice
ataate exclusiv n cadrul ventriculului stng i exist o
continuitate fibroas ntre valvula anterioar a mitralei i
valvulele stnga i posterioar ale valvei aortice. Atunci cnd
septul ventricular subaortic este deficient, o parte din
circumferina valvei aortice poate fi sprijinit pe structurile
ventriculului drept. Aceast nclecare a aortei este accentuat
n cazul prezentei i a deviaiei septului infundibular, cum se
ntmpl n cazul TF sau n complexul Eisenmenger. Gradul de
nclecare poate varia, i, cnd aorta este susinut predominant
de ventriculul stng (mai mult de 50%), conexiunea ventrculoarterial este n concordan. Dac aorta este susinut
predominant pe partea dreapt, este prezent o dubl origine
Source: Chessa M, Giamberti A (2012) The Right
ventricular. Acest lucru nu contrazice caracterele tetralogiei
Ventricle in Adults with Tetralogy of Fallot,
Fallot, deoarece n acest caz ventriculul drept cu angajare
Springer
dubl este considerat un tip de conexiune ventrculo-arterial.
Originea dubl a aortei mpreun cu un DSV subaortic este caracterizat de originea ambelor valve
semilunare predominant din ventriculul drept, cu un infundibul muscular bilateral i cu absena
continuitii mitro-aortice.

4. Fiziopatologia i evoluia natural a bolii[25]

Tetralogia lui Fallot este cea mai ntlnit form de
boal cardiac cianogen, regsindu-se ntr-un procent
de 3,5% din totalul de cazuri de boli cardiace
congenitale (1:3600 nou-nscui din UK). Cauza este
necunoscut, dar s-a remarcat ca 25% din pacieni
prezint o anomalie cromosomial (microdeleie n
poziia 11q a cromosomului 22), fapt ce ar putea fi
asociat cu o deficien imun (sindromul Di George),
sau cu sindromul velocardiofacial i cu despictura
palatin[9].
Caracteristicile clinice ale tetralogiei lui Fallot sunt
cauzate de fluxul sangvin pulmonar redus i cianoz i
variaz n funcie de severitate, depinznd de gradul de
obstrucie al tractului fluxului ventricular drept(RVOT
Suntul BlalockTaussig: A- procedura
-right ventricular outflow tract). Obstrucia face ca
utilizata initial; B- procedura modificata
sngele deoxigenat sa treac din ventriculul drept n
cel stng prin intermediul DSV de obicei mrit. Din
Source : http://en.wikipedia.org/wiki/Blalock%E2%80%93Taussig_shunt
acest motiv, turbulena sngelui prin RVOT duce la
apariia unui murmur sistolic de ejecie dac este ascultat n regiunea cardiac pulmonar.
La majoritatea bebeluilor, fluxul sangvin pulmonar este suficient n primele sptmni de via,
datorit prezenei ductus arteriosus, ns cianoza avanseaz odat cu vrsta. Unii bebelui au fluxul

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

sangvin pulmonar compromis sever nc de la natere, iar n cazul atreziei pulmonare fr vase
colaterale pulmonare semnificative, nou-nscutul va avea circulaia pulmonar dependent de duct.
Aceti nou-nscui vor necesita o intervenie paliativ timpurie, numit Blalock-Taussig. Unii copii
prezint o obstrucie minima de RVOT, astfel nct evoluia lor este tipic unui simplu DSV cu nivel
minim de cianoz (pink tet).
Unii copii pot prezenta o obstrucie dinamic a camerei de ejecie a ventriculului (obstrucie
subvalvar a RVOT), ceea ce poate conduce la crizele hipoxice/hipercianotice, un simptom clasic al
TF. Dup un episod de plns, copilul devine intens cianotic i ajunge lipsit de vlag i placid. Acest
comportament se coreleaz cu scderea acut a fluxului sangvin pulmonar asociat cu creterea brusc
a obstruciei dinamice a RVOT, fenomene datorate spasmului muscular la nivelul infundibulului
pulmonar cauzat de un nivel ridicat de adrenalina. n cadrul unei crize hipoxice, cianoza poate fi
nlturat prin aezarea copilului n poziie genu-pectorala - squating. Aceti copii prezint un
rspuns favorabil la un -blocant precum propanolul nainte de a se efectua tratamentul chirurgical.

Source: Hepburn L (2011) Tetralogy of Fallot Anaesthesia tutorial of the week219

Copii mai mari cu TF necorectat vor dezvolta degete hipocratice ( clubbing) i vor fi nevoii s nvee
cum sa adopte poziia genu-pectoral pentru a mri fluxul sangvin pulmonar (aceast poziie crete
rezistena vascular sistemic i scade gradul untului dreapta-stnga prin DSV). Ei capt
poliglobulie i ajung s sufere complicaii n urma poliglobuliei cronice:

Coagulopatii
Abces intracranial
Atac cerebral
Hiperuricemie
Retard mental

Adolescenii i adulii vor avea o toleran sczut la exerciiu fizic i vor fi predispui la aritmii
ventriculare.
n absena interveniei chirurgicale, aproximativ 50% din copii cu TF vor muri n primii ani de via,
supravieuirea dup 30 de ani fiind puin posibil. n urma interveniei curative, rata supravieuirii i
externrii este de 95-99%.

5. Cauze[9,27]
Cauza bolii este incomplet cunoscut, dei studiile genetice sugereaz faptul ca are o etiologie
multifactorial. Au fost identificai i o serie de factori prenatali asociai cu un risc mai crescut de
apariie a afeciunii, printre care:
- Rubeola matern (sau alte infecii virale) n timpul sarcinii;
- Nutriie prenatal foarte srac n principii alimentare sntoase;

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

- Consumul de alcool n timpul gestaiei;

- Vrsta mamei mai mare de 40 de ani;
- Diabetul zaharat al mamei.
Copii cu sindrom Down sau sindrom DiGeorge (anomalie care presupune existena defectelor
cardiace, hipocalcemiei i deficitelor imune) au un risc mult mai ridicat de a avea i tetralogie Fallot
asociat.
Foarte frecvent tetralogia Fallot are i alte anomalii asociate, iar defectul de sept atrial apare att de
frecvent nct este inclus n pentada Fallot. Alte defecte posibile sunt: duct arterial restant, defecte
de sept atrio-ventricular, ntoarcere venoas pulmonar anormal, absena congenital a valvei
pulmonare, fereastr aorto-pulmonar, artere coronare cu traiecte i origini anormale.
Uneori copilul pare a fi normal la natere, deoarece nu manifesta semne sau simptome sugestive
pentru cianoz. Totui, afeciunea se manifest ulterior, iniial prin episoade tranzitive corelate cu
plnsul excesiv sau chiar cu alimentarea. Chiar daca tetralogia Fallot este considerat ca fiind relativ
rar, trebuie precizat c rmne cea mai frecventa anomalie congenital cianogen, iar prezena ei
poate fi un indicator de risc pentru existena altor malformaii congenitale noncardiace.

6. Celulele Stem i Ventriculul Drept

Cercetrile legate de celulele stem reprezint unul din cele mai investigate domenii de ctre
comunitatea tiinific din ultimii ani. Aceast atenie se datoreaz numrului mare de posibile
aplicaii ale celulelor stem n medicina regenerativ, ceea ce a condus la ateptri de vindecare a unor
boli frecvent ntlnite precum Parkinson, Alzheimer i infarctul miocardic. n particular, regenerarea
cordului, care este unul din organele cel mai puin regenerabile a organismului, reprezint o continu
provocare. Cu toate acestea, descoperiri recente au demonstrat c i inima este un organ autoregenerator, fiind caracterizat de prezena celulelor cardiace stem (CSCs = cardiac stem cells) stocate
n depozite[10]. Aceast perspectiv revoluionar asupra cordului a dus la creterea probabilitii ca
defectele de homeostaz miocardic i disfuncie ventricular s fie datorate unei creteri progresive n
numrul de CSC retrase din ciclul celular[11]. Rata acumulrii de CSC vechi s-ar putea s fie mai
mare dect rata morii lor i a nlocuirii, fapt ce ar putea duce la formarea de depozite de celule
senescente i la mbtrnirea organului. Mai mult, admiterea faptului c inima posed un
compartiment de celule stem, care a fost demonstrat c regenera miocitele i vasele coronare att n
vitro ct i n vivo, susine noiunea c este ntradevr posibil ca, n urma unui infarct, miocardul s se
regenereze, s se repopuleze cordul hipertrofic decompensat cu noi miocite i structuri vasculare, i
poate, s se inverseze aciunea dilatrii ventriculare i a subierii pereilor, revenindu-se la
caracteristicile anatomice i fiziologice ale unui cord normal[12,13].

6.1.Tipuri de celule stem i aplicaiile lor terapeutice

Dei s-au fcut progrese n ceea ce privete prevenia i tratamentul timpuriu al bolii aterosclerotice,
ceea ce a dus la o scdere a morbiditii cardiovasculare, odat ce deteriorarea s-a produs la nivelul
cordului, terapiile actuale doar rareori duc la mbuntirea pe termen lung a funciei cardiace. Ca
urmare, n ciuda utilizrii noilor terapii, prognosticul pentru pacienii care au suferit infarct miocardic
este rezervat. Mari ateptri vin ns din partea medicinii regenerative, n special din partea noilor
terapii cu celule stem. Cu toate acestea, infarctul miocardic duce la pierderea unui numr enorm de
cardiomiocite, astfel nct, un tratament, pentru a fi eficient, ar trebui s porneasc de la un numr
foarte mare de celule progenitoare. Ca urmare, utilizarea celulelor stem embrionice (ES cells), din care
se pot obine relativ uor un numr mare de celule, pare iniial a fi alegerea potrivit. Din pcate,
celulele ES nu ridic numai considerente etice, dar sufer i dificulti intrinseci, ntruct evoluia lor
este greu de ghidat i sunt predispuse s formeze teratoame.

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

Cu toate acestea, n ultimii ani, s-a adoptat o nou manier de abordare a problemei, prin luarea n
calcul a posibilitii de reprogramare a celulelor somatice n celule stem-like progenitoare[14,15].
Diferite abordri experimentale s-au folosit, inclusiv transferul nuclear la celule somatice, clonarea (cu
o rat de succes foarte mic), fuziunea celulelor somatice cu cele ES, expresia genic ectopic i/sau
tratament cu factori exogeni. Recent, s-a demonstrat c expresia combinat a unor factori ai
transcripiei, cunoscui a fi implicai n auto-regenerarea celulelor stem, pot reprograma fibroblatii de
la oareci n celule pluripotente[16]. Aceste celule, numite celule stem pluripotente induse (iPSCs =
induced Pluripotent Stem Cells) sunt aproape identice cu celulele ES. Din pcate, iPSC induc aceleai
probleme ca i celulele ES, ntruct unele genereaz tumori. Este evident c o nelegere mai profund
a proceselor moleculare i evolutive implicate n reglarea sorii celulelor stem este obligatorie pentru a
se ajunge la reprogramarea celulelor somatice i c noi abordri experimentale trebuie cercetate.
Astfel, multe grupuri implicate n cercetarea celulelor stem au speculat cum c o abordare chimic ar fi
mai potrivit, ns cercetarea acestei abordri este nc n etapele incipiente. Cu toate acestea, aceast
abordare ar putea ntr-un final furniza medicamente care ar duce la generarea de celule stem-like
progenitoare, din celulele adulte uor accesibile, care ar fi mai ??sigure dect celulele modificate
genetic. De fapt, inducia/reprogramarea pe baz chimic are un numr de avantaje fa de
manipularea genetic[5]:
1) Evitarea apariiei unei tumori n urma perturbrii genomului;
2) Timpul de aciune ntruct substana chimic poate ajunge la int foarte rapid i selectiv;
3) Controlul ntruct concentraia medicamentului poate fi uor ajustat pentru a obine rezultatele
dorite n cel mai eficient mod;
4) Simplicitatea;
5) Costul redus odat concepute, medicamentele pot fi obinute la scar larg.
De exemplu, o purin sintetic, numit reversin, a fost demonstrat a inversa proliferarea mioblatilor
la oareci pn la o stare nedifereniat, similare celulelor stem. Reversina este de asemenea capabil
s induc de-diferenierea fibroblastelor dermice umane, care pot fi apoi induse s se diferenieze n
celule musculare netede sau striate sau n celule osoase. Studiile iniial par s indice c aceast
molecul interacioneaz cu proteine cheie implicate n citoschelet i n remodelarea formei celulei,
export de ARN, degradarea, controlul stresului i producerea de ATP.
Dar, a gsi o metod sigur i eficient de a genera celule stem este doar jumtate din sarcin. Odat
obinute celulele generatoare, este crucial s existe metode foarte selective i productive pentru a
produce diferenierea ctre celulele fenotipice dorite. Pe lng utilizarea celulelor ES i iPSC,care este
nc foarte problematic, celulele stem adulte se pot n mod normal diferenia ntr-un numr limitat de
tipuri de celule, de obicei fiind cele proprii esutului n care se afl. ns, dei multe diferenieri cu
succes au fost aduse la cunotin, mai ales n cazul celulelor mezenchimale, suntem departe de a gsi
o metod cu adevrat eficient de difereniere pentru a o putea folosi n scopuri terapeutice.
Mai mult, comportamentul n vitro i cel n vivo al celulelor stem este adeseori diferit, i multe studii
nu au luat n considerare componenta n vivo, i din acest motiv aceste studii sunt greu de luat n
considerare. Dei fiecare tip de celul stem adult ar trebui luat n considerare separat, exist un
numr de probleme asociate utilizrii lor care sunt comune:
1) poate fi obinut doar un numr mic de celule de la individul adult;
2) ele pot crete doar pentru un anumit numr de cicluri celulare n vitro pn s i piard potenialul
de difereniere;
3) randamentul diferenierilor este adesea prea mic pentru a putea fi practic pentru scopuri terapeutice.
Ca i n cazul celulelor ES, diferenierea celulelor stem adulte este obinut ex vivo cu ajutorul
cocktail-urilor de factori de cretere i moleculelor semnal. Mai mult, unele celule stem adulte
descoperite recent, precum celulele stem neurale (NSCs) sau celulele progenitoare cardiace, posed un

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

turnover foarte limitat, astfel nct este necesar s se creeze noi condiii de cretere pe baza unui
substrat chimic.
Referitor la acest fapt, s-a adus la cunotin c o sulfonilhidrazon sintetic (Shz-1) poate declana
diferenierea cardiac a celulelor mobilizate mononucleare a sngelui periferic uman (M-PBMCc mobilized peripheral blood mononuclear cells), iar aceste celule cardiace umane generate n vitro se
pot grefa ntr-o inim de oarece n proximitatea unei leziuni induse, mbuntind funcia cardiac , i
au fost utilizate pentru a induce diferenierea cardiac a iPSC[18].
ns, dac cordul adult posed o multitudine de celule multipotente, aceste celule ar reprezenta cea mai
sigur i cea mai de ncredere metod terapeutic. Farmecul acestei metode st ntocmai n
simplicitatea ei. De fapt, regenerarea cardiac s-ar putea realiza prin stimularea turnover-ului
cardiomiocitelor. Pe baza acestei idei, unii cercettori au observat c exist populaii rezidente de
CSC, care au fost evideniate prin diferite abordri. CSC care prezint receptori tirozin-kinazici c-kit
sunt de departe cele mai cercetate.
La aduli, c-kit este exprimat la telocite, la epiteliul timusului i la celulele mature circulante precum
celulele stem hematopoetice i la mastocite. Celulele endoteliale imature i cardiomiocitele prezint i
ele c-kit n timpul dezvoltrii[19]. Celulele care prezint c-kit au fost identificate n compartimentul
perivascular al cordului adult, iar numrul lor crete foarte mult n urma infarctului miocardic. S-a
artat c ele dau natere la cardiomiocite, celule musculare netede i celule endoteliale.

Source: Chessa M, Giamberti A (2012) The Right Ventricle in Adults with Tetralogy of Fallot, Springer

Un interes marcant s-a acordat celulelor derivate din mduva spinrii pentru regenerarea cardiac,
datorit studiilor care au observat transformarea celulelor stem hematopoetice n cardiomiocite. Cu
excepia unor puine cazuri, injectarea de celule din mduva spinrii, a dus la o mbuntire
considerabil a cordului dup infarct, att la animale ct i la oameni[20,21].
ns, aceste studii nu au rspuns la ntrebarea esenial: o celul din mduva spinrii are o eficien
terapeutic mai mare dect alta. Este dificil de imaginat c orice celul cu originea n mduva spinrii
poate forma miocard nou, care s conin miocite i vase coronare funcionale. n majoritatea

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

cazurilor, celulele reprezentau probabil o combinaie de celule eficiente i ineficiente din punct de
vedere terapeutic.

6.2.Aplicaii practice pentru ventriculul drept

Timp de muli ani, accentul n cardiologie i n medicina regenerativ s-a pus n principal pe
ventriculul stng (VS), eclipsnd studiul ventriculului drept (VD). ns, recent, chirurgii cardiaci au
admis importana VD n infarctul miocardic, n bolile cardiace congenitale i n hipertensiunea
arterial. n ntmpinarea acestei idei, comunitatea specialitilor care lucreaz cu celule stem a nceput
s investigheze patologia VD pentru a descoperi noi posibiliti terapeutice bazate pe celulele stem.
De exemplu, TF este acum considerat o dereglare genetic care este frecvent asociat trisomiei 21,
astfel nct, convingerea actual este c un defect genetic al celulelor stem cardiace este cel care
cauzeaz malformaiile care apar n TF[22]. Mutaii punctuale identificate la pacieni cu TF susin
ipoteza c acest sindrom ar putea fi rezultatul unei dereglri n cadrul proliferrii, diferenierii i
migrrii celulelor precardiace n timpul dezvoltrii cordului. n mod evident, nelegerea mecanismului
care st la baza migrrii i proliferrii CSC la pacienii cu TF este esenial pentru dezvoltarea de noi
posibile abordri chirurgicale bazate pe celule stem pentru aceast afeciune, care ar putea reduce
incidena de moarte subit post-repararea defectului congenital la aceti pacieni. Recent, s-au fcut
evaluri asupra fezabilitii i eficienei transplantului de celule mononucleare din snge din cordonul
ombilical al aceleiai persoane (autologous umbilical cord blood mononuclear cell = UCMNC) asupra
funciei VD la oi cu suprancrcare cronic a VD - factorul principal ce duce la morbiditatea i
mortalitatea pacienilor cu TF[23]. n urma transplantului de UCMNC s-a constatat mbuntirea
caracteristicilor diastolice existnd posibilitatea c la baz s fi stat un mecanism de stimulare a
angiogenezei.
Este clar c terapia bazat pe celulele stem va domina urmtorul secol i doar timpul ne va putea spune
cte tipuri diferite de afeciuni cardiace vor fi potrivite pentru acest mijloc terapeutic. Nu este dificil de
prevzut c odat ce terapia cu celule stem va deveni disponibil, va fi iniial acompaniat i de
tratament medicamentos care s susin i s mbunteasc supravieuirea celulelor stem, migrarea i
diferenierea lor dup implantare. Mai mult, noi medicamente vor fi dezvoltate pentru a activa celulele
cardiace stem in situ, fr a fi nevoie i de izolarea, multiplicare i reimplantarea lor.

Bibliografie
1. Chiriac M, Zamfir M, Antohe D t (1995) Anatomia trunchiului, vol. I, Litografia UMF, Iai
2. Becker A, Connor M, Anderson RH (1975) Tetralogy of Fallot: a morphometric and geometric
study. Am J Cardiol 35:402-412
3. Van Praagh R, Van Praagh S, Nebesar RA et al (1970) Tetralogy of Fallot: underdevelopment of the
pulmonary infundibulum and its sequelae. Am J Cardiol 26:25-33
4. Van Praagh R (1989) Etienne-Louis Arthur Fallot and his tetralogy: a new translation of Fallots
summary and a modern reassessment of this anomaly. Eur J Cardio-thorac Surg 3:381-386
5. Howell CE, Ho SY, Anderson RH, Elliott MJ (1990) Variation within the fibrous skeleton and
ventricular outflow tracts n tetralogy of Fallot. Ann Thorac Surg 50:450-457
6. Anderson RH, Becker AE (1990) Etienne-Louis Arthur Fallot and his tetralogy: a new translation
of Fallots summary and a modern reassessment of this anomaly. Letter to Editor. Eur J Cardio-thorac
Surg 4:229-230
7. Gatzoulis MA, Soukias N, Ho SY, Anderson RH (1990) Echocardiographic and morphological
correlation n tetralogy of Fallot. Eur Heart J 20:221-231
8. Apitz C, Webb GD, Redington AN (2009) Tetralogy of Fallot. The Lancet Vol. 374, Issue 9699,
Pages 1462-1471

Enachi tefana An II, Seria A, Grupa 2

9. Gatzoulis MA (2003) Tetralogy of Fallot, Diagnosis and Management of Adult Congenital Heart
Disease, Churchill Livingstone, Pages:315-326
10. Urbanek K, Cesselli D, Rota M et al (2006) Stem cell niches n the adult mouse heart. Proc Natl
Acad Sci USA 103:9226-9231
11. Cesselli D, Beltrami AP, DAurizio F et al (2011) Effects of age and heart failure on human
cardiac stem cell function. Am J Pathol 179:349-366
12. Bearzi C, Rota M, Hosoda T et al (2007) Human cardiac stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 104:
14068-4073
13. Rota M, Padin-Iruegas ME, Misao Y et al (2008) Local activation or implantation of cardiac
progenitor cells rescues scarred infarcted myocardium improving cardiac function. Circ Res 103:107116
14. Anastasia L, Sampaolesi M, Papini N et al (2006) Reversine-treated fibroblasts acquire myogenic
competence n vitro and n regenerating skeletal muscle. Cell Death Differ 13:2042-2051
14. Takahashi K, Yamanaka S (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic
and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676
16. Noisa P, Parnpai R (2011) Technical challenges n the derivation of human pluripotent cells.
Stem Cells Int 2011:907-961
17. Anastasia L, Piccoli M, Garatti A et al (2011) Cell reprogramming: a new chemical approach
to stem cell biology and tissue regeneration. Curr Pharm Biotechnol 12:146-150
18. Quattrocelli M, Palazzolo G, Agnolin I et al (2011) Synthetic sulfonyl-hydrazone-1 positively
regulates cardiomyogenic microRNA expression and cardiomyocyte differentiation of induced
pluripotent stem cells. J Cell Biochem 112:2006-2014
19. Tallini YN, Greene KS, Craven M et al (2009) c-kit expression identifies cardiovascular
precursors n the neonatal heart. Proc Natl Acad Sci U S A 106:1808-1813
20. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al (2001) Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.
Nature 410:701-705
21. Balsam LB, Wagers AJ, Christensen JL et al (2004) Haematopoietic stem cells adopt mature
haematopoietic fates n ischaemic myocardium. Nature 428:668-673
22. Di Felice V, Zummo G (2009) Tetralogy of fallot as a model to study cardiac progenitor cell
migration and differentiation during heart development. Trends Cardiovasc Med 19:130-135
23. Yerebakan C, Sandica E, Prietz S et al (2009) Autologous umbilical cord blood mononuclear
cell transplantation preserves right ventricular function n a novel model of chronic right ventricular
volume overload. Cell Transplant 18:855-868
24. Chessa M, Giamberti A (2012) The Right Ventricle in Adults with Tetralogy of Fallot, Springer
25. Hepburn L (2011) Tetralogy of Fallot Anaesthesia tutorial of the week219
26. http://www.romedic.ro/tetralogia-fallot
27. http://emedicine.medscape.com/article/2035949-overview