Cuprins:

1. Introducere............................................................................................................................2
2.Pancreasul...............................................................................................................................3
2.1.Morfologia pancreasului.................................................................................................3
2.2. Anatomia pancreasului..................................................................................................4
2.2.1.Pancreasul endocrin.................................................................................................5
3.Hormonii pancreatici.............................................................................................................6
3.1.Insulina.............................................................................................................................6
3.1.1. Efectele fiziologice ale insulinei..............................................................................8
3.1.2.Reglarea secretiei insulinei.......................................................................................9
3.2.Glucagonul.....................................................................................................................10
3.2.1.Efecte fiziologice.....................................................................................................10
3.2.2.Controlul secretiei...................................................................................................11
3.3.Alti hormoni pancreatici...............................................................................................11
3.3.1. Somatostatina.........................................................................................................11
3.3.2. Polipeptidul pancretic (PP)...................................................................................12
3.3.3.Bombezina...............................................................................................................12
3.3.4.Gastrina...................................................................................................................12
3.3.5.Secretina..................................................................................................................12
4.Tumorile pancreasului endocrin.........................................................................................12
4.1. Gastrinomul..................................................................................................................12
4.2. Insulinomul...................................................................................................................13
4.3. Vipomul.........................................................................................................................13
4.4. Glucagonomul...............................................................................................................13
4.5. Somatostatinomul.........................................................................................................14
4.6. Carcinoidul...................................................................................................................14
5.Glicemia................................................................................................................................14
5.1.Hiperglicemia.................................................................................................................15
5.1.1.Diabetul zaharat.....................................................................................................15
5.2.Hipoglicemia..................................................................................................................16
6.Concluzie...............................................................................................................................16
7.Bibliografie...........................................................................................................................16

1
1. Introducere

Dupa dislipidemie (metabolismul grasimilor), diabetul zaharat este cea mai frecventa
boala in randul persoanelor din tarile industrializate. Caracteristica diabetului zaharat este
nivelul ridicat cronic al glicemiei, provocat de o tulburare in circuitul de reglare al glicemiei.
Motivul poate fi si o tulburare la nivelul secretiei de insulina si un efect redus al insulinei.

Inainte de descoperirea insulinei si tratarea primelor persoane, pentru cei care sufereau
de diabet de tip 1, care se confrunta cu o lipsa absoluta de insulina, in afara masurilor de
regim, nu existau alte masuri de tratament. Numeroase persoane care se confrunta cu diabet
de tip 2 si un efect redus al insulinei, sunt tratate cu insulina insa in cazul acestora exista si
metode alternative de tratament.

Prescrierea de insulina in prezent este de la sine inteleasa. In Germania se inregistreaza

in prezent circa 5 mil. de persoane care sufera de boli metabolice, 2 mil. dintre acestea fiind
dependente de insulina.

Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii, n prezent n lume 240 mln

persoane triesc cu diabet zaharat. Potrivit prognozelor, n urmtorii 20 de ani acest numr va
crete pn la 380 de milioane.

n acest an medicii i propun s atrag atenia asupra creterii rspndirii diabetului

zaharat n rndul copiilor i adolescenilor - cu 3% n fiecare an, iar ntre precolari - cu 5% pe
an. n prezent s-a stabilit c n rndul tinerilor i adolescenilor este n cretere i diabetul
zaharat de tip II.

De la nceputul anului 2008 sunt la eviden 49 080 bolnavi cu diabet zaharat, inclusiv
395 de copii cu diabet zaharat tip 1 i 72 adolesceni cu tip 2. Din totalitatea pacienilor cu
diabet, 4 441 (9%) sunt cu diabet tip 1 i 44,639 (91%) cu tip 2. Se consider c diabetul
zaharat tip 2 la copii i adolesceni este rar, dar studiile aflate n curs de desfurare art c
printre copiii i adolescenii cu factori de risc cum este obezitatea, ereditatea marcat pentru
diabet, alte patologii endocrine rata celor depistai este 7-10% din numrul celor investigai.

Prevalena diabetului constituie 137,2 la 10.000 populaie; la copii 20,4 la 10.000

populaie. Cazuri noi de boal sunt nregistrate anual 6.828; dintre care 6771 aduli i 57
copii. Incidena diabetului este de 26,2 la 10.000 populaie; la copii 3,4 la 10.000
populaie.

Diabetul zaharat este una dintre cele mai rspndite maladii cronice la copii, care este
nc diagnosticat cu ntrziere, sau cnd copilul are cetoacidoz diabetic. Diabetul afecteaz
viaa copiilor prin necesitatea de a controla n permanen nivelul glucozei, de a administra
insulina i a respecta echilibrul ntre regimul de alimentare corect i efortul fizic./5/

1869

2
 Paul Langerhans descoperea formatiuni celulare insulare in pancreas, care au fost apoi
numite dupa acesta (Insulele lui Langerhans). La momentul descoperirii, nu se stia ca este
vorba de celulele producatoare de insulina.

1889

Douazeci de ani mai tarziu, cei doi cercetatori Joseph von Mering si Oskar Minkowski
au descoperit simptomele diabetului in cazul unui caine caruia ii fusese indepartat pancreasul.

Au dedus astfel ca pancreasul este responsabil pentru producerea unei substante care
joaca un rol in metabolismul glicemiei.

1906

Medicul internist german Georg Ludwig Zlzer a tratat un pacient care suferise o
extirpatie de pancreas. Starea pacientului se imbunatateste insa numai pana la administrarea
preparatului, dupa care pacientul moare.

1921

Sir Frederick Grant Banting si Charles Herbert Best reusesc sa izoleze insulina din
pancreas, in laboratorul lui John MacLeod.

1922

1922: cu ajutorul biochimistului James Collip, se reuseste izolarea si curatarea

insulinei si administrarea pentru prima data unui pacient. In anul 1923, John MacLeod si Sir
Frederick Grant Banting obtin premiul Nobel pentru medicina si fiziologie, pe care l-au
impartit cu Charles Herbert Best si James Collip.

Incepand din 1923 mii de diabetici au fost tratati cu acest hormon vital. Pana in anul
1982, an incepand cu care insulina a fost produsa artificial, insulina era obtinuta din pancreas
de vita si porc. /6/

2.Pancreasul
Pancreasul ca dimensiuni reprezinta a doua glanda digestiva, dar care are si functii
endocrine. Pancreasul este un organ oblong de culoare gri-roz, situat in cavitatea abdominala,
in sens transversal la nivelul corpurilor vertebrelor I-II lombare, retroperitoneal, posterior de
stomac, fiind separat de acesta de catre bursa omentalis.

3
2.1.Morfologia pancreasului
Lungimea pancreasului este de 14-18 cm, latimea de 3-9 cm, grosimea de 2-3 cm.
Masa lui la omul matur este de circa 80 g. Aceasta este o glanda alveolar-tubulara compusa,
acoperita cu o capsula fina de tesut conjuctiv, prin care transpare configuratia organului de
structura lobulara. Peritoneul acopera fata anterioara si partial cea inferioara a pancreasului
(pozitie extraperitoneala). In pancreas distingem capul, corpul si coada.
Capul pancreasului este situat la nivelul vertebrelor I-III lombare in ansa duodenului,
aderind intim la fata lui concava. Cu fata sa posterioara capul este adiacent la vena cava
inferioara, anterior el este intersectat de colonul transvers. Capul pancreasului este aplatisat in
sens anteroposterior si la limita intre el si corp pe marginea inferioara e situata incisura
pancreasului.
Corpul pancreasului este de forma triedrica, intersecteaza din dreapta spre stinga
corpul vertebrei I lombare si trece intr-o portiune mai ingusta ce constituie coada
pancreasului, care ajunge pina la hilul splinei. Corpul glandei are 3 fete (anterioara,
posterioara si inferioara) si 3 margini ( superioara, anterioara, inferioara). Fata anterioara are
o orientare respectiva si poarta o tuberozitate omentala, care este orientata spre bursa
omentalis. Fata posterioara este adiacenta la coloana vertebrala, la vena cava inferioara, la
aorta si la plexul celiac. Fata inferioara este orientata inferoanterior. Aceste fete ale
pancreasului sint separate de marginile respective.
Coada pancreasului trece in stinga si in sus spre hilul splinei. Posterior de coada
pancreasului se afla suprarenala stinga si capatul superior al rinichiului sting.
Canalul pancreatic incepe in regiunea caudala a glandei, trece prin corpul si capul
organului din stinga spre dreapta, receptioneaza canale afluente de calibru mai mic si se
deschide in lumenul portiunii descendente a duodenului pe papila mare a acestuia, unindu-se
in prealabil cu canalul coledoc. In portiunea terminala a canalului se afla sfincterul canalului
pancreatic. In capul glandei se formeaza canalul pancreatic accesoriu, care se deschide in
duoden pe papila mica a acestuia. Uneori canalul accesoriu face anastomoza cu canalul
principal.
Lobulii pancreatici executa functii de secretie externa, exocrine, si constituie masa
principala a glandei. Intre lobuli se afla portiunea endocrina a glandei- insulele pancreatice
(insulele Langerhans), care fac parte din grupul de glande endocrine.
Vasele si nervii pancreasului
La pancreas vin arterele pancreatoduodenale superioare, anterioara si posterioara (din
artera gastroduodenala), artera pancreatoduodenala inferioara (din artera mezenterica
superioare) si ramurile pancreatice (din artera lienala). Ramurile acestor artere fac anastomoze

4
multiple in tesutul pancreasului. Venele pancreatice transporta singele in vena lienala, care e
adiacenta la fata posterioara a pancreasului, in marginea lui superioara, in vena mezenterica
superioara si in alte ramuri afluente la vena porta (mezenterica inferioara, gastrica stinga).
Vasele limfatice ale pancreasului se scurg in ganglionii limfatici pancreatici,
pancreatoduodenali, pilorici si lombari. Inervatia pancreasului e realizata de ramificatiile
nervilor vagi, mai ales de cel drept, si de nervii simpatici din plexul cerebral./1/
2.2. Anatomia pancreasului
Periferia glandei este constituita dintr-o capsula conjunctiva, subtire, mai putin
dezvoltata, care se prelungeste in interiorul organului printr-o retea de septe conjunctivo-
vasculare, de asemenea slab dezvoltate, organizate sub forma unei strome, care delimiteaza
incomplet lobii si lobulii pancreatici.
Aproximativ 97-99% din volumul glandei este reprezentat de acinii pancreatici, care in
ansamblu alcatuiesc pancreasul exocrin. Acinii sunt similari cu cei din glanda parotida, au
forma sferica sau ovoidala, iar in structura lor se gasesc celule serozimogene. Acestea sunt
dispuse pe o membrana bazala, iar la polul lor apical prezinta granule de zimogen.
In interiorul acinilor se gasesc celule centro-acinoase, ce constituie segmentul
incipient al canalelor intercalare, care se unesc formand canalele colectoare, de nivel
interlobular si apoi interlobar. Acestea din urma conflueaza rezultand ductele pancreatice
principal Wirsung si accesor Santorini.
Canalul Wirsung traverseaza glanda de la coada spre cap, pastrand distante egale intre
marginile superioara si inferioara pe tot traiectul sau, mai aproape insa de fata posterioara. La
nivelul capului, se incurbeaza catre inferior, posterior si la dreapta pentru a se alatura ductului
coledoc, impreuna cu care perforeaza tunicile peretelui duodenului descendent, deschizandu-
se in ampula hepatopancreatica a lui Vater, ce proemina pe suprafata interioara sub forma
papilei duodenale mari.
In portiunea terminala, inainte de a se deschide in ampula, canalul pancreatic prezinta
un sfincter format din condensarea fibrelor musculare netede de la acest nivel. Din locul unde
canalul Wirsung se incurbeaza inferior, se desprinde canalul Santorini, care va strabate capul
pancreasului, indreptandu-se catre duoden, unde se deschide la nivelul papilei duodenale mici,
situata cu aproximativ 3 cm deasupra papilei mari.
Calibrul canalului accesor se diminueaza pe masura ce ajunge la duoden, dilatandu-se
insa, cand canalul prinicipal este obstruat, pentru a asigura descarcarea sucului pancreatic in
duoden.
2.2.1.Pancreasul endocrin
Pancreasul endocrin este reprezentat de o multime de buchete celulare, dispersate
difuz in tesutul exocrin, denumite insule Langerhans. Acestea constituie doar 1-3% din
volumul pancreasului si sunt mai numeroase la nivelul cozii. In medie se gasesc in jur de 1
milion de insule Langerhans, cu limite minime si maxime de 200.000 si respectiv 2.000.000.
Sunt formate din cordoane celulare conectate intre ele prin capilare, iar catre periferie,
sunt inconjurate de o retea reticulo-capilara. Fiecare insula este alcatuita din aproximativ 200
de celule, mai importante deosebindu-se celulele A, secretoare de glucagon si celulele B,
secretoare de insulina./4/

5
 Insulele Langerhans la larvele de Lampetra sint incluse in submucoasa intestinala; la
unii pesti teleosteeni si unele reptile, insulele sint grupate in forma unor mase globuloase in
apropierea vezicii biliare, iar la majoritatea vertebratelor se afla sub forma unor insule printre
tesutul exocrin al pancreasului.
Pancreasul endocrin
Este format dintr-o rete de fibre de reticulina care delimiteaza insule de celule
endocrine (insule Langerhans); exista de asemenea si celule endocrine izolate,
dispersate in masa de pancreas exocrin
Exista circa 1-2 milioane de insule Langerhans in pancreas, fiind concentrate in
special la nivelul cozii
La nivelul pancreasului se realizeaza un sistem port artrial : arteriolele aferente
ajung la periferia insulei Langerhans, se capilarizeaza si vascularizeaza celulele
insulare (initial pe cele periferice, apoi pe cele centrale), dupa care se continua
cu arteriole eferente care se vor recapilariza ulterior in jurul acinilor
pancreatici.
Exista 4 tipuri celulare principale la nivelul pancreasului endocrin (diferentiere
realizata prin imunocitochimie):
1. Celule secretoare de insulina (51 aa)
Sunt celule B sau , reprezinta 70% din celulele insulare
Localizare : in centrul insulei
Prezinta granule de secretie de 300 nm
2. Celule secretoare de glucagon (29 aa)
Sunt celule A sau , reprezinta 20% din celulele insulare
Localizare: predominant la periferia insulei
Prezinta granule de secretie de 250 nm
3. Celule secretoare de somatostatin (14 si 28 aa)
Sunt celule D sau d, reprezinta 7-8% din celulele insulare
Localizare: la periferia insulei
Prezinta granule de secretie de 200 nm
4. Celule secretoare de polipeptid pancreatic (36 aa)
Sunt celule PP sau F, reprezinta 1-2 % din celulele insulare
Localizare: la periferia insulei
Prezinta granule de secretie de 100-150 nm
5. Alte tipuri celulare: celule secretoare de gastrina (celulele G), secretina (celulele S)
si bombesina (celulele P)./9/
3.Hormonii pancreatici
3.1.Insulina
Insulina este un polipeptid format din 51 de aminoacizi, dispusi in doua lanturi.
Insulina este secretata sub forma de preproinsulina, din care rezulta initial proinsulina, care se
prezinta sub forma unui singur lant polipeptidic, legatura dintre lantul A si B al insulinei,
realizindu-se prin intermediul peptidului de legatura sau peptidul C. Peptidul C este inlaturat
la nivel intracelular la scurt timp dupa sinteza proinsulinei, prin interventia unei enzime
asemanatoare tripsinei. Circa 5% din insulina circulanta se afla sub forma de proinsulina, care
6
prezinta o actiune biologica foarte slaba si in afara pancreasului se pare ca nu poate fi
convertita in insulina.
Compozitia insulinei prezinta mici diferente in secventa aminoacizilor la diferite specii
de animale, dar nu are repercursiuni asupra activitatii biologice. Singurul risc alcatuiesc
proprietatile antigenice, producatoare de anticorpi inactivanti ai insulinei. In conditii normale,
inactivarea se realizeaza sub actiunea unei insulinaze hepatice, renale sau musculare, care
reduce la jumatate activitatea insulinei circulante dupa circa 10-15 minute./7/
Insulina, hormonul hipoglicemiant produs de celulele Beta din pancreasul endocrin,
este o proteina de dimensiuni relativ mici, pe care baza de date SCOP (Structural
Classification of Proteins) o incadreaza in clasa \"Proteine mici, Grupa Insulin-like\". Este
formata din doua lanturi polipeptidice, care insumeaza 51 de aminoacizi.
In solutie, in functie de concentratie si de pH, se gaseste sub forma de monomeri,
dimeri si hexameri, care au forma unor cristale romboedrice. Tendinta la oligomerizarc
produce mici variatii ale lanturilor laterale si ale lantului central, ca rezultat al constrangerilor
pe care le impune structura cuaternara structurii tertiare, insa care nu influenteaza activitatea
moleculei .
Desi dupa primele cercetari s-a crezut ca insulina are o greutate moleculara mai mare
(aprox. 12.000 daltoni), s-a constatat ulterior ca aceasta se datora oligomerizarii si ca
greutatea reala este de 5.808 daltoni. Molecula de insulina este formata din doua lanturi
polipeptidice, lantul A acid, format din 21 de aminoacizi si lantul B, bazic, format din 30 de
aminoacizi. Cele doua lanturi sunt unite prin doua punti disulfidice, Cis A 7 - Cis B 7 si Cis A
20 - Cis B 19, iar lantul A mai are o punte disulfidica \"interna\" Cis A 6 - Cis A11. Lantul A
este o structura aparent compacta in jurul careia este infasurat lantul B.
Monomerul de insulina este o structura globulara cu un \"nucleu\" hidrofob si o manta
formata in principal din aminoacizi polari avand insa si doua zone hidrofobe care in cursul
dimerizarii si hexamerizarii sunt acoperite. Insulina folosita initial era in stare amorfa, pana in
1925 cand Abel a reusit pentru prima data cristalizarea insulinei, iar noua ani mai tarziu Scott
a descoperit faptul ca cristalele romboedrice sunt complexe de Zn-insulina.
Analiza cristalelor cu raze X s-a facut initial cu o rezolutie de 2,8 A, (Hodgkin 1969)
ajungandu-se apoi pana la 1,1 A, (1981). Hexamerul de insulina este format din asamblarea a
trei dimeri de insulina in jurul a doi ioni de Zn, situati la o distanta de 17 A, in directa relatie
cu His B 10 din fiecare dimer. Lantul A are doua regiuni anti-paralele care formeaza un alfa-
helix imperfect, silizate prin legatura disulfidica interna, iar cele doua extremitati, -COOH si
NH2 sunt siluate in acelasi . Lantul B are, de asemenea, o conformatie de alfa-helix, iar la
nivelul glicinelor din pozitiile B20 si B23 se produce rasucirea acestuia in sens invers ceea ce
ii confera aspectul literei V. Legatura disulfidica A7-B7 este situata la suprafata moleculei, iar
legatura A20-B19 face parte din nucleul hidrofob .
La pH neutru si la concentratii fiziologice (aprox lng/ml) insulina este distribuita sub
forma de monomeri (forma activa a hormonului), pentru ca la concentratii mai mari sa
formeze dimeri, iar in prezenta Zn sa se produca asocierea in hexameri. Formarea dimerilor
este mediata de interactiunile hidrofobe dintre mai multi aminoacizi din lantul B, care
formeaza si legaturi de hidrogen cu aceiasi regiune (B24-B26) din molecula vecina.

7
 Granulele secretorii mature din celulele Beta-pancreatice contin arii dense de
aproximativ 50A, diametru, cu o conformatie asemanatoare cu a cristalului hexameric de
insulina. S-a propus astfel ca hexamerul cu doi ioni de Zn este forma de depozitare a insulinei,
aceasta forma raspunzand atat criteriului de eficienta a depozitarii si ferind in acelasi timp
insulina de actiunea enzimelor proteolitice. Studii ulterioare (prin rezonanta magnetica
nucleara) au demonstrat faptul ca hexamerul 2 Zn-insulina mai contine un locus, in centrul
hexamerului, in care este legat un ion de Ca, care are de asemenea un efect silizator.
La concentratii de 10 ori mai mari ale Zn decat cele necesare cristalizarii insulinei si
cand in locul fosfatului se foloseste acetatul ca solutie tampon, produsul devine insolubil la
pH de 7,4. Cu aceasta tehnologie au fost produse doua insuline cu efect prelungit,
insulina \"Ultralentei\", forma cristalina si cu efect mai indelungat si insulina \"Semilentei\",
forma amorfa cu un efect mai scurt./3/

Amestecarea insulinei cu protamina, in prezenta Zn, fenolului sau meta-crezolului

produce un precipitat. Acest precipitat a fost realizat pentru prima data de catre Hagedorn si
colaboratorii la Copenhaga in incercarile de a prelungi efectul insulinei administrata subcutan.
Ei au constatat ca acest precipitat, obtinut prin titrare, are o solubilitate minima la pH-ul
fiziologic. In cursul titrarii se produce un moment in care proportia este cea potrivita, pe care
Hagedorn 1-a numit \"izofan\". Analiza chimica ulteriora a acestui precipitat arata o proportie
de doi ioni de Zn si 22 de molecule de fenol per hexamer si o molecula de protamina la 8,5
monomeri de insulina./8/
3.1.1. Efectele fiziologice ale insulinei
Insulina exercita o multitudine de efecte fiziologice la nivelul tesuturilor sensibile la
insulina. In aceasta categorie intra majoritatea tesuturilor cu exceptia creierului, gonadelor,
hematiilor, mucoasei intestinale si, probabil, a rinichiului.
Unul din rolurile principale ale insulinei consta in reglarea captarii, depozitarii si
eliberarii substantelor circulante: glucoza, aminoacizii si acizii grasi. Efectele intracelulare ale
hormonului rezulta din interactiunea sa initiala cu receptori specifici situati la suprafata
membranei celulare. Numarul si activitatea receptorilor sint reglate si unul dintre acesti
reglatori este chiar insulina. Daca creste concentratia insulinei pentru un timp mai indelungat,
numarul de receptori scade. Este fenomenul denumit down regulation sinonim cu termenul
de reglare reductiva.
Actiunea insulinei asupra metabolismului glucidic. Insulina constituie hormonul
hipoglicemiant de baza. Scaderea glicemiei, indusa de insulina, se realizeaza prin:
1. Cresterea transportului intracelular al glucozei;
2. Stimularea metabolizarii glucozei in tesuturi;
3. Favorizarea depunerii glucozei sub forma de glicogen;
4. Inhibarea glicogenolizei si
5. A neoglucogenezei hepatice;
6. Intensificarea tranformarii glucidelor in lipide la nivelul tesutului adipos.
Actiunea asupra metabolismului proteic. Insulina manifesta un puternic efect asupra
metabolismului proteic. Insulina stimuleaza atit transportul aminoacizilor in celula, cit si
incorporarea lor in proteine, ambele actiuni fiind independente de efectele asupra
transportului de glucoza. De asemenea, diminueaza proteoliza hepatica si musculara. Oprirea

8
cresterii la copii diabetici ilustreaza rolul insulinei in proteinosinteza si cresterea stato-
ponderala. Interrelatia dintre hormonul de crestere, somatomedinele si insulina a fost
prezentata cu ocazia tratarii somatotropinei.
Actiunea asupra metabolismului lipidic. Insulina reprezinta principalul hormon care
intensifica stocajul energetic in tesutul adipos si in alte tesuturi. Ea creste formarea de
trigliceride. In prezenta insulinei, aproximativ 1/3 din glucidele alimentare sint convertite in
lipide. Paralel cu intensificarea consumului de glucide, insulina reduce utilizarea lipidelor,
favorizind nu numai sinteza, ci si depozitarea lor in celulele adipoase sub forma de
trigliceride. De asemenea, inhiba activitatea lipazei hormosenzitive, implicata in
transformarea trigliceridelor in acizi grasi si glicerol. In vivo, aceasta enzima se afla sub un
control tonic din partea catecolaminelor, incit o parte din enzima se afla sub forma activa.
Insulina contracareaza acest efect, inhibind conversia lipazei b inactive, in lipaza a activa.
In absenta insulinei si a metabolizarii normale a glucozei, se intensifica consumul
lipidelor, ca urmare a dezinhibarii lipazei respective. La nivelul ficatului, acizii grasi liberi
sint oxidati si transformati in corpi cetonici, acidul beta-hidroxi-butiric si acetoacetic, ramin
in cantitati crescute in singele diabeticilor.
Alte efecte ale insulinei. Insulina accelereaza transportul intracelular al K+, unor
medicamente si altor molecule mici. Tratamentele cu insulina creste concentratia Ca++ din
citosol, care prin intermediul calmodulinei, poate modifica diverse functii.
3.1.2.Reglarea secretiei insulinei
Faptul ca un pancreas transplantat chirurgical, deci denevrat este capabil sa mentina
glicemia normala, confirma faptul ca secretia insulinei este reglata pe cale umorala.
Excitantul fiziologic de baza al secretiei insulinei e reprezentat de glucoza sangvina:
cresterea glicemiei intensifica secretia. Se pare ca glucoza actioneaza in acest proces prin 2
mecanisme: direct, prin activarea glucoreceptorilor cu care sint prevazute celulele B si
indirect, prin produsii de catabolism, rezultati la nivelul celulelor B, in urma metabolizarii
glucozei. Intr-adevar, s-a constatat ca unii factori care blocheaza metabolismul glucozei
(mannoheptuloza si 2-deoxiglucoza), inhiba secretia insulinei. In conditii normale, gradul de
metabolizare a glucozei la nivelul celulelor B pancreatice, este proportional cu glicemia.
In afara de glucoza, secretia de insulina este stimulata si de alte glucide
metabolizabile, cum ar fi manoza si fructoza. In schimb galactoza, sau alte glucide
nemetabolizabile nu afecteaza secretia.
O serie de alte substante pot modifica secretia insulinei. In cadrul acestora intra unii
aminoacizi, in special arginina, lizina si leucina.
A fost stabilit ca si unii produsi ai metabolismului lipidic pot stimula secretia insulinei.
Aici intra corpii cetonici si acizii grasi neesterificati, cind se afla in concentratie marita.
Deci, produsii tuturor principiilor alimentare intensifica secretia insulinei.
Administrarea glucozei per os induce o secretie mai mare de insulina, comparativ cu
administrarea aceleiasi doze i. v. Aceasta sugereaza interventia unor hormoni intestinali si
gastrici, eliberati in timpul digestiei, asupra secretiei de insulina. Dintre hormonii enterici,
efect stimulator de baza revine peptidului inhibitor gastric (GIP), dar efect insulinosecretor

9
manifesta in mai mica masura secretina, gastrina, enteroglucagonul si colecistichinin-
pancreozimina.
O serie de alti factori influenteaza secretia insulinei. Unii dintre acestia actioneaza
indirect, prin marirea rezistentei tesuturilor la insulina, prin care se diminueaza consumul de
glucoza. Hiperglicemia, aparuta in acest caz, intensifica secretia de insulina. In acest mod se
pare ca actioneaza glucocorticoizii, lactogenul plancetar si STH.
Hormonii tropi adenohipofizari se pare ca intensifica secretia de insulina.
Catecolaminele si SN simpatic manifesta un efect mixt asupra secretiei de insulina. Prin
intermediul -receptorilor au efect stimulator, iar prin receptorii -adrenergici inhiba
secretia.
Ramurile nervului vag drept, care inerveaza pancreasul si receptorii beta-adrenergici
ai nervilor splanhnici, stimuleaza secretia. La nivelul pancreasului, nervul vag stimuleaza
functia secretorie a celulelor B, prin acetilcolina eliberata si VIP. Zonele hipotalamice
parasimpatice exercita efect insulinosecretor prin intermediul nervului vag. Zona hipotalamica
laterala afecteaza secretia insulinei si pe cale umorala, prin factorul insulinosecretor, iar
zona hipotalamica ventromediana, prin factorul insulinoinhibitor.
Reglarea secretiei de insulina se face si prin mecanismul feedback negativ, furnizat de
concentratia insulinei circulante.
Somatostatina, secretata de celulele D pancreatice sau de stomac, exercita un efect
inhibitor asupra secretiei de insulina.
Bombezina, un tetradecapeptid, izolat din pielea broastei, al carui corespondent de la
mamifere este un peptid format din 27 de aminoacizi, prezent in tractul digestiv si pancreas,
determina hiperglicemie. Endorfinele si encefalinele stimuleaza secretia.
Stimularea excesiva a pancreasului endocrin prin factorii de natura nervoasa sau
umorala, poate determina epuizarea celulelor B si determina instalarea diabetului zaharat.
Diabetul zaharat se caracterizeaza, printre altele, prin hiperglicemie, cetoacidoza, glucozurie,
poliurie, polidipsie, polifagie si scaderea greutatii ponderale.
3.2.Glucagonul
Glucagonul este un polipeptid format din 29 aminoacizi, legati intre ei sub forma unui
lant. Se pare ca structura lui chimica este identica la toate mamiferele studiate. Este produs in
celulele A din insulele Langerhans si celulele A din mucoasa gastrica si duodenala.
Din punct de vedere filogenetic, glucagonul se considera un hormon aparut mai recent,
comparativ cu insulina, deoarece insulina si proinsulina au fost evidentiate si la animale
nevertebrate, in timp ce glucagonul si celulele A lipsesc la ciclostomi.
3.2.1.Efecte fiziologice
Este un hormon hiperglicemiant. Acest efect se exercita la nivelul ficatului prin :
1. Intensificarea glicogenolizei si
2. Intensificarea neoglucogenezei din aminoacizi.

10
 Ca urmare a intensificarii catabolismului aminoacizilor, glucagonul intensifica
formarea ureei (ureogeneza). La nivelul muscular, glicogenul nu este afectat. De asemenea,
nu afecteaza consumul metabolic al glucozei.
Glucagonul stimuleaza lipoliza si cetogeneza.
Glucagonul stimuleaza secretia de insulina, din care cauza efectul lipolitic, la
mamifere, este mascat, dar foarte evident la pasari.
Doze mari de glucagon maresc forta de contractie a inimii (efect inotrop pozitiv).
Glucagonul stimuleaza secretia de STH si somatostatina pancreatica. De asemenea,
stimuleaza secretia de calcitonina, fapt ce ar explica efectul hipocalcemic, aparut dupa
administrarea sa. Concentratia lui din plasma creste in timpul inanitiei si a hipoglicemiei. In
aceste conditii, prin glicogenoliza si neoglucogeneza hepatica, glucagonul sustine productia
hepatica de glucoza.
La unele specii de pasari si amfibii, glucagonul apare ca factor glucoreglator
dominant, din care cauza pancreatectomia acestor specii, este insotita de hipo-, si nu de
hiperglicemie ca la mamifere.
3.2.2.Controlul secretiei
Scaderea glucozei din singele ce iriga pancreasul, declanseaza secretia glucagonului.
Hiperglicemia are un rol inhibitor. Efectul inhibitor maxim apare la o concentratie a glucozei
de circa 200 mg/100 ml singe si se pare ca se realizeaza prin hiperinsulemia instalata in aceste
conditii; insulina are un efect inhibitor asupra secretiei glucagonului, care se poate exercita
atit paracrin, avind in vedere localizarea celulelor B in apropierea celulelor A, cit si pe cale
sistemica. In lipsa insulinei, ca la diabetici, hiperglicemia nu inhiba secretia glucagonului.
Deci glucoza, prin intermediul insulinei, exercita efecte inverse asupra secretiei glucagonului.
Totusi, unii aminoacizi, in special cei glucoformatori, sau unii hormoni gatrointestinali,
stimuleaza secretia insulinei, cit si a glucagonului. In felul acesta, glucagonul va stimula
neoglucogeneza pe seama aminoacizilor absorbiti, asigurind glucoza necesara tesuturilor; in
lipsa hipersecretiei de glucagon, insulina, in aceste conditii, ar induce o hipoglicemie severa.
Acizii grasi liberi, somatostatina pancreatica si secretina, inhiba secretia de
glucagon.
In conditii de solicitare, apare o hipersecretie de glucagon, prin activarea simpaticului
si hipersecretia catecolaminelor medulosuprarenalei. Aceste efecte sint mediate prin
receptorii beta-adrenergici; stimularea receptorilor alfa inhiba secretia.
Ca si in cazul insulinei, nervul vag stimuleaza secretia glucagonului.
3.3.Alti hormoni pancreatici
3.3.1. Somatostatina
Somatostatina este sintetizata in celulele D pancretice si ale tractului digestiv (stomac,
intestin). Ca si somatostatina hipotalamica, somatotatina pancreatica si splanhica exita sub 2
forme : somatostatina 14 si respectiv 28 de aminoacizi, ambele forme fiind active.
Functii In afara functiei de inhibitor al secretiei de STH, somatostatina pancreatica si
splanhica inhiba secretia insulinei, glucagonului, polipeptidului pancreatic si a altor hormoni
gastrointestinali. Influentarea secretiei principalilor hormoni pancreatici s-ar putea realiza atit
11
paracrin (efect direct), cit si prin descarcarea in capilare (efect endocrin).S-a constatat ca intre
celulele A, B, D pancreatice exista conexiuni laxe, care permit trecerea ionilor sau a altor
molecule de la o celula la alta, prin care s-ar putea realiza coordonarea functiilor secretorii ale
celor 3 tipuri principale de celule.
Somatostatina diminueaza motilitatea tubului digestiv si a unor secretii exocrine ale
tubului digetiv, prin care poate diminua rata de absorbtie a nutrimentelor din lumenul tubului
digestiv. Prin efectul exercitat asupra tubului digestiv si a secretiei de insulina, somatostatina
realizeaza o coordonare intre ratele absorbtiei si metabolizarii substantelor nutritive, evitind
producerea unor variatii mari ale concentratiilor lor sangvine.
Reglarea secretiei Majoritatea factorilor care stimuleaza secretia de insulina, cum ar fi
glucoza, lipidele, aminoacizii, colecistochinina, stimuleaza secretia somatostatinei. Se pare ca
si noradrenalina si dopamina stimuleaza secretia somatostatinei pancreatice si gastrice.
3.3.2. Polipeptidul pancretic (PP)
Polipeptidul pancretic (PP) este sintetizat de celulele PP din pancreas, stomac si
intestinul subtire. La toate speciile de animale studiate, PP este format din 36 de aminoacizi,
dar cu unele diferentieri in structura aminoacidica. Polipeptidul pancreatic se formeaza prin
scindare enzimatica a unui precursor (a carui sinteza este codata de o gena situata pe
cromozomul 17). Cantitatea de polipeptid pancreatic creste odata cu virsta.
Functia sa fiziologica inca nu a fost stabilita cu precizie. La pasari, PP stimuleaza
secretia gastrica de HCl si pepsina. La sobolan, activeaza evacuarea stomacului si motilitatea
intestinala. La om, s-a constatat ca dozele fiziologice inhiba secretia sucului pancreatic si
excretia biliara, deci, efecte inverse CCK. De aseenea, PP diminueaza absorbtia princiilor
alimentare.
Reglarea secretiei. Ingestia proteinelor stimuleaza secretia prin intermediul unor
hormoni gastrointestinali eliberati (VIP, GIP, bombezina, secretina). Somatostatina si infuzia
venoasa de glucoza, inhiba secretia de PP. Nervul vag stimuleaza secretia hormonului ca si
receptorii beta-adrenergici. Stimularea receptorilor alfa-adrenergici./2/
3.3.3.Bombezina
Bombezina este un tetradeca-peptid (descoperit in pielea broastei Bombina bombina)
ce stimuleaza experimental secretiile gastrice si pancreatice, produce contractia vezicii
biliare, creste presiunea arteriala si relaxeaza jonctiunea duodeno-coledociana. Bombezina
este prezenta in tubul digestiv si in hipotalamus. Ar juca, de asemenea, un rol in reglarea
actiunii hormonului de crestere si in glicoreglare.
3.3.4.Gastrina
Gastrina este un hormon secretat la nivelul stomacului de celulele G ale antrului
piloric si in duodenul proximal, cind acestea sunt stimulate de prezenta in stomac a anumitor
alimente (carne, alcool, substante alcaline), de distensia antrului sau de excitarea nervului vag.
Gastrina este un peptid alcatuit din 34 de aminoacizi. Au fost identificate doua tipuri de
gastrina: I si II, care difera doar prin prezenta gruparii ester-sulfat pe tirozina din pozitia 12 in
cazul gastrinei II. Dupa secretie, gastrina trece in circulatie, stimulind indeosebi secretia de
acid clorhidric, moderat cea de pepsina si de factor intrinsec, ca si motricitatea si tonusul
gastrointestinal, contractiile stomacului, intestinului si ale vezicii biliare.

12
3.3.5.Secretina
Secretina este un hormon polipeptidic alcatuit din 27 de aminoacizi, secretat de
celulele S din mucoasa duodenala sub forma unui precursor. Secretina actioneaza prin
intermediul unui receptor de membrana cuplat cu proteine G. Hormonul stimuleaza secretia
si sinteza enzimelor pancreasului exocrin, secretia de insulina si actioneaza in sinergie cu
pancreomizina./10/

4.Tumorile pancreasului endocrin

Au ca punct de plecare orice tip celular al insulelor pancreatice si se traduc clinic prin
consecintele organice sau metabolice ale secretiilor hormonale pe care le produc.
4.1. Gastrinomul
Gastrinomul are ca punct de plecare celulele G insulare, secretoare de gastrina. Sta la
baza sindromului Zollinger Ellison, care in 60% din cazuri se datoreaza unei forme maligne
de gastrinom. Acest sindrom se caracterizeaza prin hiperaciditate masiva, ulcere peptice grave
in 66% din cazuri, din care 75% se localizeaza la nivelul gastroduodenului, iar in rest se
intalnesc pe esofagul inferior sau jejun, si Diaree cu steatoree, in 33% din cazuri, datorita pH-
ului acid din jejunul proximal ce favorizeaza inactivarea lipazei si precipitarea acizilor biliari.
Gastrinomul se malignizeaza in 40-66% din cazuri, iar pe plan clinic, simptomele apar intre
30 si 60 ani. Se localizeaza frecvent in capul pancreasului si se poate prezenta in dimensiuni
de la 2 mm pana la 20 cm. Evolutia sa lenta poate fi depasita in agresivitate de potentialele
metastaze ale acestuia, din ficat, ganglioni limfatici regionali, piele, peritoneu, mediastin sau
oase. In 10% din cazuri coexista o hiperplazie a celulelor insulare, iar in aproximativ 20-25%
se asociaza cu sindromul Wermer. Rata de supravietuire cu gastrinom la 10 ani este de numai
25%.
4.2. Insulinomul
Insulinomul are ca punct plecare celulele B, secretoare de insulina. De obicei, in 80%
din cazuri, tumora masoara pana in 2 cm si este solitara. 90% din cazuri raman benigne, in
rest devine maligna cu posibilitate de mestazare ganglionara si hepatica. Unele statistici
apreciaza incidenta insulomului la 1 nou caz / 250.000 locuitori, anual. Pe scara varstei,
frecventa crescuta este evidentiata intre 40 si 60 ani, iar intre sexe se remarca predominanta
feminina. Tabloul clinic este reprezentat de un sindrom hipoglicemic, care se manifesta
precoce si de regula intens.
In edificarea diagnosticului se iau in calcul manifestarile neuropsihice ale
hipoglicemiei acute, precum cefalee, dificultate si lentoare in exprimare, slabire musculara,
tulburari vizuale, convulsii, confuzie. De asemenea, catecolaminele eliberate secundar
hipoglicemiei determina tulburari adrenergice, cu lipotimii, tremor, transpiratie, paloare,
artimii cardiace, iritabilitate nervoasa. Simptomele sunt accentuate de efort, consum de alcool,
dieta necorespunzatoare, iar in unele situatii, afectarea psihica progreseaza pana la stadiul de
coma si chiar moarte. In 10% din cazuri, insulomul evolueaza odata cu sindromul Wermer.
Vindecarea prin indepartarea chirurgicala a tumorii se apropie de 90%.
4.3. Vipomul
Vipomul are ca punct de plecare celulele D1 insulare, secretoare de peptid vasoactiv
intestinal, responsabil de sindromul Verner Morrison. In mai mult jumatate din cazuri,

13
vipomul se prezinta in dimensiuni mari si deja metastazat la momentul diagnosticului.
Intereseaza cu predilectie corpul sau coada pancreasului, iar in 20% din cazuri se asociaza cu
hiperplazia celulelor insulare. Tabloul clinic este dominat de diaree apoasa severa cu eliminari
ce pot ajunge pana la 10 L / 24h. Astfel, apar deshidratarea si hipokalemia importanta, ce
determina fatigabilitatea musculara, greata si chiar insuficienta renala cu exitus. De asemenea,
au mai fost semnalate tulburari de tip diabetic, hipercalcemie, anaclorhidrie si eruptii de tip
flush. Exereza chirurgicala a tumorii este urmata de vindecare in 50% din cazuri.
4.4. Glucagonomul
Glucagonomul are punct de plecare celulele insulare A, secretoare de glucagon. Este o
tumora rar intalnita, predominanta la sexul feminin, evolueaza solitar, in dimensiuni mari si
este deja metastazata in aproximativ 80% din cazuri la momentul diagnosticului. Evolueaza
lent, malignizandu-se in peste 75% din cazuri. Pe plan clinic debuteaza frecvent in jurul
varstei de 50 ani, si poate aparea in asociere cu sindromul Wermer. Tabloul clinic include
diabet zaharat moderat, eritem pemfidoid necrolitic migrator, stomatita, vulvovaginita,
anemie, bilant ponderal negativ. Prin rezectia tumorii, simptomele dispar doar in 33% din
cazuri.
4.5. Somatostatinomul
Somatostatinomul are punct de plecare celulele D, secretoare de somatostatina. Se
malignizeaza in 70% din cazuri, iar la momentul diagnosticului se prezinta deja in stadiul
metastatic. Tulburarile care apar in urma dezvoltarii somatostatinomului sunt rezultatul
hipersecretiei de somatostatina si ale efectelor sale inhibitoare. Astfel, se constata, anorexie cu
slabire ponderala, litiaza biliara, hipoinsulinemie, hipoglucagonemie si hipoglicemie
endogena. Tratamentul curativ nu este intotdeauna posibil, pe langa rezectia chirurgicala si
chimioterapia impunandu-se si anumite masuri corective pentru deficientele nutritionale
survenite.
4.6. Carcinoidul
Carcinoidul este constituit din celule argentafine si se manifesta clinic prin sindromul
carcinoid, care include flush, asociat in 75% din cazuri cu diaree, in 50% cu dureri colicative
si in 25% cu accese astmoide./11/

5.Glicemia
Glicemia reprezint nivelul zahrului din snge. Glicemia poate fi determinata in
momente diferite ale zilei (dimineata, pranz, seara sau in cursul noptii ) precum si in raport
diferit fata de masa inainte sau dupa consumarea mancarii.

Pentru o persoan sntoas, care nu sufer de diabet, glicemia normal este de 70-100
mg/dl, msurat dimineaa, pe stomacul gol.

n mod normal, dup o mas, glicemia crete pn la cel mult 140 mg/dl, iar dup
aproximativ 2 ore va scdea din nou sub 100 mg/dl. O valoare a glicemiei care nu scade sub
125 mg/dl este considerat hiperglicemie, iar o valoare care ajunge sub 70 mg/dl nseamn
hipoglicemie.

14
 Pacientul diabetic este important sa aiba un carnet personal in care sa noteze cu
exactitate valorile glicemiilor determinate pe aparatul glucometru (ziua, ora, momentul
recoltarii glicemiei in functie de masa, tratamentul efectuat si eventualele ajustari ale
medicatiei in functie de valorile glicemiilor).

Valorile ideale ale glicemiilor sunt:

pentru glicemia recoltata pe nemancate, dimineata (a jeun) sub 100 mg/dl (dar nu
mai mica de 70 mg/dl);
pentru glicemia recoltata dupa terminarea mesei (post-prandiala) - sub 140 mg/dl.

5.1.Hiperglicemia

Simptomele hiperglicemiei - o glicemie peste 200 mg/dl poate duce la aparitia

senzatiei de gura uscata, buze uscate, dificultate usoara la vorbire si sete.

Persistenta glicemiilor mari va duce la o deshidratare treptata a intregului organism, cu

limba prajita, piele uscata, reducerea fortei musculare, oboseala, scadere in greutate, vedere
tulbure, scaderea usoara a tensiunii arteriale.

Atunci cand glicemia depaseste 300 mg/dl apare senzatie de greata, iar daca glicemia
depaseste 350-360 mg/dl pe langa greata mai pot apare si varsaturile. Complicatiile
glicemiilor mari persistente sunt comele: - cetoacidoza diabetica sau starea hiperosmolara.

5.1.1.Diabetul zaharat

Diabetul zaharat reprezinta o afectiune a pancreasului, organ care in mod normal prin
secretia sa de insulina asigura un nivel constant al glucozei in sange, glucoza care are tendinta
sa creasca ca urmare a aportului de glucide - carbohidrati sau zaharoase cum sunt cunoscute -
din alimentatie).

In momentul in care apare scaderea numarului de celule pancreatice secretoare de

insulina pana la disparitia lor completa, nivelul glucozei in sange nu va mai putea fi controlat
corespunzator si se vor inregistra valori ale glicemiei modificate (peste 115 mg/dl= valoare
maxima normala) si se pune diagnosticul de diabet zaharat.

5.1.1.1.Formele diabetului zaharat

Sunt cunoscute mai multe forme de diabet zaharat, respectiv diabetul zaharat de tip 1,
cel de tip 2 si diabetul gestational.

1. Diabetul zaharat de tip 1 este caracterizat printr-o distructie aproape completa a celulelor
secretoare de insulina (de tip autoimun) - cu lipsa secretiei de insulina si in consecinta este

15
nevoie de o substitutie a acesteia pentru supravietuire prin adminstrare de insulina ca
tratament obligatoriu pentru controlul bolii.

2. Diabetul zaharat de tip 2 este caracterizat printr-o disfunctie a celulelor secretoare de

insulina (persista secretia de insulina in organism) cu scaderea secretiei de insulina (este
eliberata inadecvat) sau o actiune periferica scazuta a insulinei (este impiedicata sa aiba o
actiune adecvata la nivel celular in periferie).

3. Diabetul gestaional - diagnosticul se pune prin screening efectuat la toate gravidele n

sptmna 24-28 de sarcin (trimestrul 3). Acest tip de diabet este de obicei tranzitoriu i se
remite dup natere. Totui, aceste femei au risc crescut de a face diabet zaharat tip 2 n cursul
vieii, sau de a face din nou diabet gestaional la o sarcin viitoare.

4. Prediabetul reprezinta acele modificari metabolice (ale glicemiei in special) care nu intra in
diagnosticul de diabet zaharat dar preced instalarea diabetului zaharat intr-un interval mai
mare sau mai mic de timp si nu se poate preciza cu exactitate acest lucru.
Acestea modificari sunt: - IFG = ,,impared fasting glucose,, = glicemia a jeun ( dimineata pe
nemancate ) intre 100-115 mg/dl si IGT = ,, impared glucose tolerance,, = glicemia la 2 ore
de la administrarea a 75 g de glucoza are o valoare mai mare de 140 mg/dl.

5.2.Hipoglicemia
Simptomele hipoglicemiei pot fi: paloarea pielii, transpiratii, puls rapid si puternic,
cresterea tensiunii arteriale, pupile marite, cresterea tonusului muscular (stare de incordare
generala si musculara) - aceste simptome dispar rapid la adiministrarea de zahar.
Daca nu se corecteaza aceste simptome intr-un interval scurt de timp ele se vor agrava
(agitatie, accentuarea tremuraturilor mainii, transpiratie profuza rece, foame intensa, pupile
mari si ochi sticlosi, contractii musculare generalizate sub forma unor convulsii), evolutia
este catre instalarea comei hipoglicemice.
Atat in cazul hiperglicemiei cat si in cazul hipoglicemiei complicate prin stari
comatoase (coma cetoacidozica sau hiperosmolara, respectiv coma hipoglicemica ) pacientul
va fi asistat si sustinut medical strict in cadru spitalicesc, interventiile la domiciliu de ajustare
a schemei de tratament sau a dietei fiind depasite ca moment oportun./12/

6.Concluzie
Pancreasul este o glanda mixta, care are un rol foarte important in reglarea
metabolismului glucidic, proteic, lipidic, cit si mineral; are un rol important si in digestie prin
enzimele excretate, cit si prin hormonii secretati ca bombezina, secretina si gastrina. Rolurile
multiple pe care le indeplineste demonstreaza si importanta studierii acestuia; asa probleme ca
diabetul zaharat, impune aprofundarea studiului acestei glande atit pentru identificarea
normelor de profilaxie, cit si pentru tratarea maladiilor cauzate de dereglarile secretiei
acestora.

16
7.Bibliografie

1. Anatomia omului,V.II,Chisinau,Lumina,1990
2. B. Melnic,V. Hefco,A,. Crivoi,Fiziologia omului si a animalelor,Chisinau,Stiinta,1993
3. P. Grigorcea,E. Popova,I. Rusnac,V. Ciobanu,M. Stefirta,Biochimie,Chisinau,
Universitas,1993
4. http://anatomie.romedic.ro/pancreasul
5. http://old.ms.md/public/policies/diabet/
6. http://www.alphega-farmacie.ro/articol/istoria-insulinei-217.html
7. http://www.chemgeneration.com/ro/milestones/insulina.html
8. http://www.csid.ro/health/sanatate/diabetul-zaharat-si-glicemia-tipuri-simptome-
tratament-15665059/
9. http://www.mymed.ro/pancreasul-endocrin.html
10. https://www.dictio.ro/medical/bombezina
11. http://anatomie.romedic.ro/patologia-pancreasului
12.

17