Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PM Nr-1-2 2006 Art-6
PM Nr-1-2 2006 Art-6
ACTIVITATE PREVENTIVÅ
Diagnosticul precoce al
spondilitei anchilozante
Dr. ªT. ªUºEANU, Dr. L. MACOVEI
Clinica de Medicinå Internå ¿i Reumatologie, Spitalul „Dr. I. Cantacuzino“, Bucure¿ti
REZUMAT
Spondilita anchilozantå (SA) este o formå de reumatism inflamator cronic, care în trecut a fost subdiagnosticatå
sau diagnosticatå cu întârziere. La acest diagnostic tardiv au contribuit unele concep¡ii gre¿ite (boalå rarå care
nu afecteazå sexul feminin, evolu¡ia benignå, lipsa tratamentului specific eficace) ca ¿i laten¡a instalårii
modificårilor radiologice ale articula¡iilor sacroiliace. Interpretarea corectå a durerilor vertebrale de tip inflamator
(în formå axialå) ¿i a oligoartritei membrelor inferioare (în forma cu debut periferic) pot contribui la precizarea
diagnosticului într-o perioadå apropiatå de debut. La realizarea acestui obiectiv mai intervin: identificarea
sacroiliitei prin examen computer-tomografic ¿i prin rezonan¡å magneticå nuclearå ¿i determinarea antigenului
HLA B27, în cadrul screening-ului folosit de medicul de prim contact sau de specialistul reumatolog în cazul
bolnavilor suspecta¡i a avea o SA. Diagnosticul precoce al bolii se impune cu atât mai mult aståzi, când
dispunem de un tratament eficace, cum este cel cu agen¡i anti-TNF alfa.
ABSTRACT
Early diagnosis of ankylosing spondylitis
Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease which was underdiagnosed or lately recognized
in the past. Some false conceptions, such as those considering that AS is a rare and rather benign illness, which
doesn’t affect females, lacking of specific treatment, as well as the slow settle of radiographic changes of
sacroiliac joints have had contributed to the belated diagnosis. Correct interpretation of inflammatory vertebral
pain and of oligoarthritis of lower limbs (e.g. in SA with non-axial onset) might be helpful in the early
diagnosis of AS. Newer imaging techniques aimed to explore sacroiliac joints, significantly improved early
diagnosis, which is mandatory today when effective treatments, such as anti-TNF alpha agents, are largely
available.
S
pondilita anchilozantå (SA), una dintre apartenen¡a la grupul de histocompatibilitate
principalele forme de reumatism HLA B27.
inflamator cronic, face parte din grupul Din grupul spondilartritelor seronegative fac
spondilartritelor seronegative, afec¡iuni parte: SA, SA juvenilå, artritele reactive, artrita
care au în comun negativitatea testelor psoriazicå, spondilartritele enteropatice (din colita
de depistare a factorilor reumatoizi, alåturi de ulceroaså ¿i boala Crohn), spondilartritele nedife-
atingerea frecventå (la examenul radiologic) a arti- ren¡iate, uveita, boala Behçet, boala Whipple ¿i
cula¡iilor sacroiliace ¿i a coloanei vertebrale, con- artro-osteita pustuloticå.
Multå vreme, diagnosticul SA a fost formulat
comitent cu prezen¡a entezopatiilor ¿i afectarea
pe baza criteriilor de la New York (1966), modi-
articula¡iilor periferice, sub forma unei oligoartrite
ficate în 1984 (tabelul 1). Pe baza acestor criterii,
asimetrice a membrelor inferioare. Afectarea diagnosticul se baza în primul rând pe prezen¡a
frecventå a tegumentelor, intestinului ¿i ochiului sacroiliitei la examenul radiografic standard, ceea
¿i agregarea familialå constituie o ultimå trå- ce avea implica¡ii asupra momentului în care
såturå comunå a spondilartritelor seronegative, putea fi precizat diagnosticul (1). Ulterior, au mai
concept lansat în 1974 prin lucrårile lui Moll ¿i apårut unele studii cu anumite consecin¡e privind
Wright. Ulterior, s-a mai adåugat un criteriu: diagnosticul SA.
În anul 1991, Grupul european pentru studiul ¿i vom aråta totodatå ce trebuie fåcut pentru a
spondilartropatiilor a formulat noi criterii de clasi- pune capåt acestei situa¡ii, pentru a realiza un
ficare pentru acest set de boli (2) (tabelul 2). diagnostic cât mai aproape de debutul SA ¿i
pentru ca aceastå afec¡iune så ocupe un loc mai
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic pentru spondilita
important în cadrul bolilor reumatice, loc care i
anchilozantå (Van der Linden col, 1984) (1) se cuvine.
S-a considerat multå vreme cå SA este o boalå
rarå, în aceste condi¡ii, bineîn¡eles, aten¡ia reuma-
tologilor îndreptându-se cåtre alte boli, mai frec-
vente, eventual mai grave. Într-o publica¡ie relativ
recentå (2001) se aratå cå prevalen¡a SA este de
numai 0,12%, în compara¡ie cu cea a poliartritei
reumatoide, care este estimatå la aproape 1%.
SA definitå: criteriu radiologic + cel pu¡in un criteriu clinic
În realitate, cea dintâi este o boalå relativ frec-
ventå. Studiile lui Andrei Cålin, publicate în urmå
cu mai mul¡i ani, ¿i cele ale lui Braun ¿i col. (3),
Tabelul 2. Criteriile de clasificare a spondilartropatiilor mult mai recente, au demonstrat cå aproximativ
(Grupul european pentru studiul spondilartropatiilor, 1991) (2)
20% dintre donatorii de sânge care posedau
antigenul HLA B27 aveau semne radiologice de
sacroiliitå. Ace¿tia aveau o formå paucisim-
ptomaticå sau asimptomaticå de SA. Dacå 90%
dintre posesorii de antigen HLA B27 aveau boala
¿i dacå în popula¡ia generalå prezen¡a unui ase-
menea antigen este de 5%, se poate deduce cå
prevalen¡a realå a SA este de cel pu¡in 1%.
Într-o lucrare proprie ¿i în una mai recentå se
aratå cå SA este mai frecventå decât se crede,
prevalen¡a bolii fiind de aproximativ 1% (4,5).
S-a considerat multå vreme cå SA este foarte
Pe baza acestor criterii, bolnavii puteau fi inte- rarå la femei, raportul între bårba¡i ¿i femei fiind
gra¡i în grupul spondilartritelor ¿i, eventual, atunci raportat de 8:1 sau chiar de 10:1. Sublinierea
când era posibil se putea preciza diagnosticul de
exageratå a androtropismului bolii a determinat
boalå. În cazul celor care nu întruneau suficiente
subdiagnosticarea sau recunoa¿terea tardivå a SA
criterii pentru diagnosticul unei anumite boli, dar
care puteau fi integra¡i în grupul spondilartritelor, la femei. Am întâlnit, de-a lungul anilor, multe
Zeidler (1992) a propus termenul de spondi- femei cu formå perifericå de SA, care purtau
lartritå nediferen¡iatå. Este un diagnostic de diagnosticul de poliartritå reumatoidå ¿i erau tra-
a¿teptare, urmând ca ulterior så se precizeze ca- tate conform acestuia. Într-adevår, SA afecteazå
drul nosologic. Spondilartrita nediferen¡iatå re- predominant sexul masculin, dar raportul între
prezintå fie stadiul precoce al unei spondilar- bårba¡i ¿i femei este de numai 3:1. De altfel,
tropatii definite, al cårei tablou clinic se va dezvolta studiile amintite, efectuate asupra donatorilor de
ulterior, fie o formå frustå de spondilartritå sânge posesori de HLA B27 au aråtat cå sacroiliita
definitå. era prezentå la un numår egal de bårba¡i ¿i de
Nu am abordat întâmplåtor aceste probleme femei.
nosologice care au o mare importan¡å în realizarea SA a fost identificatå ca o boalå benignå, care
unui diagnostic precoce al SA, a¿a cum vom vedea are un råsunet neglijabil asupra subiectului ¿i
în cele ce urmeazå. asupra comunita¡ii. Or, numeroase studii, inclusiv
SA este o boalå reumaticå subdiagnosticatå
unele recente, au demonstrat cå aceastå afec-
sau diagnosticatå cu întârziere. Într-o lucrare re-
alizatå în anul 1996 de Societatea Germanå de ¡iune determinå la un numår mare dintre bol-
Reumatologie, s-a ajuns la concluzia cå timpul navi numeroase suferin¡e, care le deterioreazå
mediu dintre debutul bolii ¿i diagnostic era de calitatea vie¡ii ¿i le mic¿oreazå semnificativ capa-
8,9 ani, el fiind diferit în func¡ie de sex: pentru citatea de muncå. SA debuteazå mai des la tineri,
femei mai mare (9,8 ani) decât pentru bårba¡i a cåror suferin¡å are evident consecin¡e defa-
(8,4 ani). La o concluzie similarå am ajuns eu vorabile, ilustrate prin perioade de inactivitate
însumi într-o lucrare realizatå în anii ’70. profesionalå (determinate de puseurile evolutive)
Vom trece în revistå unele idei, concep¡ii, fapte, ¿i prin pensionare precoce. Costurile directe
care au contribuit la întârzierea diagnosticului SA (consulta¡ii, investiga¡ii, tratamente, spitalizåri) ca
¿i cele indirecte (determinate de scåderea capa- osoase este consideratå mul¡umitoare, lipsa ei de
citå¡ii de muncå) sunt deosebit de mari, ele specificitate a determinat neincluderea acestei
reflectându-se negativ atât asupra individului, cât tehnici printre investiga¡iile paraclinice care ar
¿i asupra societå¡ii. Trebuie ¡inut seama, de ase- putea contribui la diagnosticul precoce al SA.
menea, de faptul cå 70% dintre bolnavi au un TC a articula¡iilor sacroiliace folositå de câ¡iva
prognostic defavorabil, boala ducând în 10-15 ani contribuie semnificativ la identificarea sacro-
ani la rigidizarea completå a coloanei vertebrale iliitei ¿i, deci, la diagnosticul precoce al SA, a¿a
cu scåderea semnificativå a duratei medii de cum s-a demonstrat ¿i în douå teze de doctorat
via¡å. Pare justificatå existen¡a unui interes sporit efectuate în Clinica de Medicinå Internå ¿i Reuma-
pentru aceastå afec¡iune, pentru ca ea så fie tologie a spitalului „Dr. I. Cantacuzino“, Bucure¿ti
diagnosticatå la timp, pentru ca prin måsurile pe ¿i într-o monografie recentå (8).
care le luåm så stopåm evolu¡ia ei, deseori in- RMN, cea mai modernå dintre tehnicile ima-
validantå (6,7). gistice de care beneficiazå speciali¿tii reumatologi,
Ne-am referit mai sus la criteriile de diagnostic alåturi de mul¡i al¡i speciali¿ti, este consideratå ca
formulate în anul 1984. Pe baza acestor criterii, investiga¡ia cea mai eficientå pentru identificarea
dintre care cel radiologic era obligatoriu, se afirma unei sacroiliite, care este posibilå cu mult înaintea
la vremea respectivå cå SA este o sacroiliitå simp- apari¡iei modificårilor radiografice. Aceastå tehnicå
este consideratå ca fiind foarte avantajoaså, atât
tomaticå, ca atare în lipsa identificårii sacroiliitei
prin prisma sensibilitå¡ii, cât ¿i a specificitå¡ii. Dacå
la examenul radiografic standard nu se putea
standardizarea asesteia se face cu u¿urin¡å, prin
formula diagnosticul. Lucrurile au evoluat mult
acumularea unei experien¡e în acest domeniu,
în aceastå direc¡ie, având în vedere preocuparea
råmâne în picioare o singurå rezervå, cea deter-
reumatologilor, atât pentru identificarea altor
minatå de costuri ¿i, în consecin¡å, de accesibi-
criterii (în afara celui radiologic) pentru a putea
litate. RMN permite identificarea precoce atât a
diagnostica o SA, cât ¿i pentru eviden¡ierea sa- sacroiliitei, cât ¿i a inflama¡iei vertebrale, contri-
croiliitei prin alte mijloace. Må voi referi mai ales buind la diagnosticul precoce al SA (9).
la acest al doilea obiectiv. Interpretarea eronatå a durerilor vertebrale de
Credem cå, uneori, radiografia de bazin nu tip inflamator reprezintå o cauzå importan¡å a
este suficient de bine interpretatå, unii speciali¿ti întârzierii în formularea diagnosticului SA. Dure-
(reumatologi ¿i, mai ales, radiologi) diagnosticând rea vertebralå de tip inflamator este consideratå
o sacroiliitå numai în prezen¡a unor modificåri un element clinic important, atât în cadrul crite-
avansate (de gradul III sau IV). Am våzut mul¡i riilor de diagnostic pentru SA (1984), cât ¿i în ca-
bolnavi cu radiografii de bazin, evocatoare pen- drul criteriilor de diagnostic formulate de Grupul
tru diagnosticul de SA, cårora nu li s-a pus acest european pentru studiul spondilartropatiilor. Vom
diagnostic decât dupå mai mul¡i ani. Or, dacå aminti, mai întâi, câ¡iva termeni folosi¡i în literatura
¡inem seama cå pentru apari¡ia modificårilor englezå, pentru desemnarea acestui simptom.
radiografice sunt necesari 3-4 ani sau mai mul¡i Iatå-i:
de la debut ¿i dacå primele modificåri nu sunt • Back pain (BP) = durere de spate
corect interpretate, rezultå cå neidentificarea • Low back pain (LBP) = durere de spate joaså
sacroiliitei (absentå sau subevaluatå) constituie (lombalgie, lombosacralgie)
una dintre principalele cauze ale întârzierii diag- • Inflammatory back pain (IBP) = durere de
nosticului SA. spate de tip inflamator.
Reumatologii, preocupa¡i de diagnosticul pre- Având în vedere cå forma axialå a SA are un
coce al SA, au ¡inut totu¿i seama de prezen¡a debut lombosacrat, simptomul cel mai frecvent
afectårii articula¡iilor sacroiliace în vederea acestui al acestor bolnavi în perioada de debut este lom-
diagnostic. De aceea, s-au folosit ¿i alte tehnici în balgia (eventual lombosacralgia) înso¡itå de li-
afara radiografiei standard: scintigrafia osoaså mitarea mi¿cårilor atât în plan frontal, cât ¿i în
(SO), tomografia computerizatå (TC) ¿i rezonan¡a plan sagital. Nu trebuie omiså înså nici posibilitatea
magneticå nuclearå (RMN). unei afectåri în perioada de debut a coloanei
SO cu technetiu 99m identificå o hiperfixare dorsale ¿i a celei cervicale (mult mai rar), astfel
a radioizotopului la nivelul versanturilor osoase încât credem cå modul cel mai potrivit de a aborda
ale acestor articula¡ii, atunci când acestea sunt aceastå problemå este cel de a vorbi despre
inflamate. Varianta cantitativå, cu stabilirea rapor- durerea vertebralå de tip inflamator.
tului dintre radioactivitatea zonei articula¡iilor Andrei Cålin, marele reumatolog englez de ori-
sacroiliace ¿i cea a osului iliac, poate sugera exis- gine românå, aråta în urmå cu mul¡i ani, princi-
ten¡a unei sacroiliite înaintea apari¡iei modificå- palele caractere ale durerii vertebrale de tip
rilor radiografice. De¿i sensibilitatea scintigrafiei inflamator (10). Iatå-le:
o tumefac¡ie difuzå a unui deget (dactilitå), care Tabelul 4. Parametrii clinici, biologici ¿i imagistici
îmbracå aspectul de „deget în cârnat“, comun în folosi¡i pentru diagnosticul SA ¿i al celorlalte
general grupului de spondilartrite. O modalitate spondilartropatii [dupå Rudwaleit ¿i colab. (6)]
rarå de debut a SA, întâlnitå la 2% dintre bolnavi, Clinici Biologici Imagistici
Durere de tip VSH Radiografia
este uveita anterioarå (iridociclita). Aceastå afec- inflamator Proteina C standard
¡iune, cu tendin¡å cåtre recidivå ¿i fårå o etiologie Durere fesierå reactivå RMN
clarå, trebuie så trezeascå suspiciunea unei SA. alternantå HLA B27 (articula¡iile
Este bine ca oftalmologul så îndrume bolnavul Entezitå sacroiliace ¿i
Artritå coloana
cåtre reumatolog, chiar dacå suferin¡ele reuma- Dactilitå vertebralå)
tice sunt discrete în acel moment. Uveitå anterioarå
Istoricul familial pozitiv este întâlnit adesea în Istoric familial pozitiv
cazul bolnavilor cu SA. Agregarea familialå a Råspuns bun la AINS
Psoriazis
acestei boli este recunoscutå de mai mul¡i ani. În
Boalå inflamatorie
anumite familii, boala este întâlnitå de 20-30 de intestinalå
ori mai frecvent decât în popula¡ia generalå. O
anamnezå superficialå, incompletå, ne poate În tabelul 4 sunt prezenta¡i principalii para-
priva de un mijloc util ¿i accesibil, care ne-ar putea metri clinici, biologici ¿i imagistici, folosi¡i pentru
ajuta în cazul unui anumit bolnav så ne îndreptåm diagnosticul SA ¿i a celorlate spondilartrite.
cåtre diagnosticul de SA. Concep¡ia pesimistå potrivit cåreia pentru bol-
Diagnosticul relativ rar de spondilartritå nedi- navii cu SA nu dispunem de un tratament specific
feren¡iatå contribuie la întârzierea diagnosticului eficace a avut printre urmåri lipsa unei preocupåri
de SA. Or, este cunoscut faptul cå o parte dintre pentru diagnosticul precoce al acestei boli, din
bolnavii cu spondilartritå nediferen¡iatå pot moment ce nu aveam la dispozi¡ie decât AINS ¿i
evolua spre o SA definitå, prin apari¡ia unor fiziochinetoterapia, sulfasalazina nedemon-
elemente (clinice sau paraclinice) specifice acestei strându-¿i utilitatea în forma axialå a bolii. Achi-
boli. Este adevårat cå în cazul unor bolnavi se zi¡iile terapeutice recente ¿i în primul rând de-
pot preciza ulterior alte spondilartrite: artrite reac- monstrarea efectului deosebit de favorabil al tra-
tive, artrita psoriazicå etc., dar nu trebuie neglijatå tamentului biologic (agen¡ii anti-TNF alfa: infli-
posibilitatea evolu¡iei cåtre SA, care poate fi ximab, etanercept, adalimumab) în cazul bolna-
diagnosticatå în timp util. vilor cu SA a contribuit semnificativ la schimbarea
De¿i se ¿tie cå în zona temperatå antigenul concep¡iei privind inutilitatea unui diagnostic pre-
HLA B27 este prezent la peste 90% dintre bolnavii coce al acestei boli. Aståzi se sus¡ine ideea cå tra-
cu SA, determinarea acestuia a fost folositå într-o tamentul biologic trebuie administrat cât mai pre-
måsurå insuficientå, iar utilizarea acestei exa- coce, pentru a împiedica apari¡ia modificårilor
minåri pentru diagnosticul bolii a fost subapre- structurale ireversibile, invalidante.
ciatå, având în vedere cå sunt foarte mul¡i subiec¡i De altfel, în ultimii ani s-a schimbat ¿i concep¡ia
posesori ai acestui antigen care nu suferå de SA. privind utilizarea AINS. În trecut erau medici, chiar
În ultima vreme, numeroase studii au contribuit unii reumatologi, care îndemnau bolnavii spondi-
la o modificare de atitudine. Astfel, în prezen¡a litici så evite pe cât posibil folosirea acestor medica-
unui bolnav care prezintå simptome ¿i semne mente. Într-o lucrare recentå s-a demonstrat înså
clinice care ar putea sugera existen¡a unei SA, cå bolnavii trata¡i perseverent cu AINS prezentau
dar care nu prezintå o sacroiliitå, identificarea modificåri radiologice mai pu¡in accentuate decât
antigenului HLA B27 contribuie la orientarea cei netrata¡i. Efectul AINS este mai sigur dacå aces-
cåtre acest diagnostic. Determinarea antigenului tea sunt administrate în perioada de debut a bolii.
HLA se face printr-o tehnicå neagresivå, relativ Nu ne putem pronun¡a încå asupra efectului
ieftinå, care nu trebuie efectuatå decât o datå în noilor încercåri terapeutice, cum sunt cele cu pami-
via¡å. Într-un studiu recent se subliniazå faptul dronat sau cu talidomidå. În orice caz, ¿i aceste
cå dacå un bolnav se prezintå la medicul de medicamente ar trebui administrate cât mai
familie pentru o durere vertebralå de tip infla- aproape de debutul bolii (14,15,16,17).
mator ¿i radiografic nu se eviden¡iazå o sacroiliitå, La diagnosticul precoce al SA poate contribui,
prezen¡a antigenului HLA B27 poate justifica într-o måsurå importantå, medicul de prim contact
îndrumarea respectivului bolnav cåtre specialistul (medicul de familie) care, sensibilizat fiind de aceas-
reumatolog cu suspiciunea de SA (13). tå problemå, poate îndruma cåtre specialistul
sau
Figura 1. Algoritm pentru orientarea corectå a bolnavilor cu spondilitå anchilozantå (dupå J. Sieper,
2005) (18)
BIBLIOGRAFIE
1. ªu¡eanu ªt – Spondilita Anchilozantå“, Editura Dacia, Cluj- strategies in ankylosing spondylitis,
anchilozantå, în: R. Påun „Tratat de Napoca, 1989 Ann Rheum Dis 2002, 61:1-2
Reumatologie“, Editura Medicalå, 8. Suta M, ªu¡eanu ªt – „Actualitå¡i 15. Braun J, Sieper J, Breban M – Anti-
Bucure¿ti, 1999: 774-809 în spondilita anchilozantå ¿i în tumour necrosis factor alpha therapy
2. Dougados M, Van der Linden S, artritele reactive“, Editura for ankylosing spondylitis:
Juhlin R etc. – The European Comandor, Bucure¿ti, 2000 international experience, Ann Rheum
Spondylarthropathy Study Group: 9. Braun J, Baraliakos X, Golder W – Dis 2002, 61: 51-60
Preliminary criteria for the Magnetic resonance imaging 16. Braun J, Sieper J – Therapy of
classification of Spondylarthropathy, examination of the spine in patients ankylosing spondylitis and other
Arth Rheum, 1991, 34: 1218-1227 with ankylosing spondylitis, before spondylarthropathies, Arthr Research
3. Braun J, Bollow M, Remlinger G – and after successful therapy with 2002, 4:307-321
Prevalence of spondylarthropathy in infliximab, Arthr Rheum 2003, 17. Maksymowych WP, Jhangri GS,
HLA B27 positive and negative 48:1126-1136 Fitzgerald AA – A 6 month
blood donors, Arth Rheum, 1998, 41: 10. Cålin A – The spondylarthritides, randomized, controlled double blind,
58-67 Rev Reumatol 1996, 4: 36-39 dose response comparison of
intravenous pamidronate (60 mg
4. ªu¡eanu ªt, Oancea P – 11. Suta M – Considera¡ii asupra
versus 10 mg) in the treatment of
Diagnosticul precoce al artritelor diagnosticului precoce ¿i asupra
NSAID refractory AS, Arthr Rheum
seronegative în: ªu¡eanu ªt. etiopatogeniei în spondilita
2002, 46:766-773
„Actualitå¡i în Medicina Internå“, anchilozantå ¿i în artropatiile
18. Sieper J, Rudwaleit M – Early
Editura Medicalå, Bucure¿ti, 1991 reactive, Teza de Doctorat, UMF
referral recommendations for
5. Barkham N, Marzo-Ortega H, Bucure¿ti, 1999
ankylosing spondylitis (including
McGonagle D etc – How to 12. ªu¡eanu ªt – „Cum tratåm preradiographic and radiographic
diagnose axial spondylarthropathy reumatismele inflamatoare“, Editura forms) in primary care, Ann Rheum
early, Ann Rheum Dis 2004, 63: 471- Medicalå, Bucure¿ti, 1970:197-198 Dis 2005, 64:659-663
472 13. Braun J, van der Heijde D, 19. Kahn MA – Ankylosing spondylitis:
6. Rudwaleit M, van der Heijde D, Dougados M – Staging of patients introductory comments on its
Khan MA etc – How to diagnose with ankylosing spondylitis: a diagnosis and, Ann Rheum Dis 2002,
axial spondylarthritis early, Ann preliminary proposal, Ann Rheum Dis 63:13-17
Rheum Dis 2004, 63:535-543 2002, 61:19-23 20. Cålin A – Ankylosing spondylitis, A
7. Bolo¿iu H – „Spondilita 14. Sieper J, Braun J – New treatment major advance in management: light
at the end of the proverbial tunnel,
Cutting Edge Reports, 2005
Articolul a apårut în REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE, Vol. XIV (serie nouå), Nr. 4, An 2005 ¿i este republicat cu
permisiunea editorului.