OPȚIUNI

TERAPEUTICE
ÎN
MANAGEMENTUL
OBEZITĂȚII
Prof. dr. Simona Fica
dr. Anca Sîrbu

2018
 CUPRINS
1. DEFINIȚIE ȘI DATE EPIDEMIOLOGICE 4

2. IMPACTUL OBEZITĂȚII ASUPRA STĂRII DE SĂNĂTATE 4

2.1 Obezitatea și riscul global de mortalitate 5
2.2 Obezitatea și bolile cardiovasculare 6
2.3 Obezitatea și diabetul zaharat 7
2.4 Obezitatea și cancerul 7
2.5 Alte morbidități asociate obezității 8
2.6 Obezul sănătos metabolic 8
2.6.1 Determinanții statusului de obez sănătos metabolic 9
2.6.2 Caracteristicile clinice și biochimice ale obezilor sănătoși metabolic 11
2.6.3 Prognosticul pe termen lung al pacienților sănătoși metabolic 11

3. TRATAMENTUL OBEZITĂȚII 12
3.1 Importanța scăderii în greutate 12
3.2 Obiectivele tratamentului obezității 13
3.3 Planul inițial de tratament al pacientului cu obezitate 16
3.3.1 Dieta 16
a. Dietele hipocalorice echilibrate
b. Diete cu conținut redus în grăsimi
c. Diete cu conținut redus de carbohidrați sau cu indice glicemic scăzut
d. Diete sever hipocalorice (mai puțin de 800 kcal/zi)

2
3.3.2 Exercițiul fizic 20
a. Rolul activității fizice în prevenția obezității
b. Rolul activității fizice în tratamentul obezității
c. Rolul activității fizice în menținerea greutății
3.3.3 Terapia comportamentală 23
a. Componente ale intervențiilor de terapie comportamentală
b. Eficiența terapiilor comportamentale
c. Utilitatea terapiei comportamentale pentru menținerea greutății după scăderea ponderală
3.4 Terapia medicamentoasă a obezității 26
3.4.1 Candidații pentru terapia medicamentoasă în obezitate 27
3.4.2 Alegerea terapiei optime 27
3.4.3 Fentermina
3.4.4 Orlistatul 26
a. Mecanism de acțiune
b. Eficacitatea orlistatului în ceea ce privește scăderea ponderală
c. Alte efecte benefice ale orlistatului
d. Efectele adverse ale orlistatului
3.4.5 Lorcaserina  35
a. Mecanism de acțiune
b. Eficacitate
c. Efecte adverse
d. Posologie
3.4.6 Liraglutida 36
a. Mecanism de acțiune
b. Eficacitate
c. Efecte adverse
d. Posologie
3.4.7 Combinația fentermină-topiramat 38
a. Mecanism de acțiune
b. Eficacitatea în tratamentul obezității
c. Efecte adverse
d. Posologie și contraindicații
 3.4.8 Combinația bupropion-naltrexonă 39
a. Mecanism de acțiune
b. Eficacitatea în tratamentul obezității
c. Efecte adverse
d. Posologie și contraindicații
3.5 Terapia chirurgicală a obezității și a complicațiilor asociate acesteia 41
3.5.1 Principalele tipuri de intervenții chirurgicale  41
3.5.2 Rezultatele chirurgiei bariatrice 44
3.5.2.1 Scăderea ponderală
3.5.2.2 Efectul asupra mortalității globale și a patologiei cardiovasculare
3.5.2.3 Efectele metabolice ale chirurgiei bariatrice – remisiunea diabetului zaharat
3.5.2.4 Alte efecte metabolice ale chirurgiei bariatrice
3.5.3 Indicațiile chirurgiei bariatrice 46
3.5.4 Conceptul de chirurgie metabolică 46

4. CONCLUZII 47

3
 1. Definiție și date epidemiologice
Obezitatea constituie o afecțiune cronică complexă, multifactorială, ce reunește componente genetice,
de mediu (social și cultural), fiziologice, metabolice, comportamentale și psihologice. Prevalența ei a crescut
amenințător în ultimele trei decade, ajungând la nivel de pandemie, ce afectează milioane de oameni în întreaga
lume, fiind recunoscută ca una dintre cele mai importante probleme de sănătate publică la nivel global.
Conform datelor Organizației Mondiale a Sănătății, prevalența obezității s-a dublat din 1980 până în
prezent, peste 500 milioane de oameni (peste 200 milioane de bărbați și aproape 300 milioane de femei)
fiind afectați, în anul 2008, de obezitate(1). Mai mult, peste 65% din populația globului trăiește în regiuni
în care obezitatea și supraponderalitatea omoară mai mulți oameni decât malnutriția. În România, conform
datelor Asociației Internaționale pentru Studiul Obezității (IASO), prevalența cumulată a supraponderalității
și obezității la adulții peste 28 de ani era, în anul 2000, de 45,8% la bărbați și de 38,1% la femei(2), iar în 2010,
conform OMS, 37,7% din bărbații peste 15 ani și 40,6% din femeile de aceeași vârstă erau supraponderali sau
obezi(3). Un studiu transversal multicentric (8 centre) efectuat în 2014, ce a inclus 2.103 participanți, a relevat
o prevalență a obezității în România de 23% în rândul bărbaților și 20,3% în rândul femeilor(4).
Cel puțin 2,8 milioane de oameni mor în lume în fiecare an ca urmare a faptului că sunt supraponderali
sau obezi, obezitatea fiind a cincea cauză de mortalitate la nivel global(1,5). Se estimează că, dacă această
tendință se menține, până în anul 2030, aproximativ 60% din populația globului (adică 3,3 miliarde de
oameni) ar putea fi supraponderali (2,2 miliarde) sau obezi (1,1 miliarde)(6).

2. Impactul obezității asupra stării de sănătate

Obezitatea a fost recunoscută ca problemă de sănătate încă din Antichitate; în lucrarea sa „Aerul, apa
și locurile“, Hipocrate menționa că „moartea neașteptată apare mai adesea la cei grași, decât la cei slabi“,
iar două sute de ani mai târziu, Plutarh remarca faptul că, „în general, oamenii slabi sunt cei mai sănătoși.

4
Corpul este o corabie ce nu trebuie supraîncărcată“(7). Cu toate acestea, încă persistă controverse legate de
considerarea obezității ca boală în sine. Dacă OMS a introdus obezitatea încă din anii ’50 în Clasificarea
Internațională a Bolilor (ICD), societățile profesionale au făcut acest lucru cu întârziere, Asociația Medicală
Americană recunoscând, de exemplu, statutul de boală al obezității abia în iunie 2013(8), în speranța că
„această recunoaștere va ajuta la schimbarea felului în care comunitatea medicală abordează această problemă
complexă ce afectează aproape unul din trei americani“. În aceeași notă, poziția oficială a Asociației Europene
pentru Studiul Obezității (EASO), publicată în aprilie 2013, este de a considera obezitatea o „provocare
clinică, științifică și de sănătate publică“, ce trebuie „abordată prioritar prin acțiuni concertate, coordonate
și specifice, adresate atât individului, cât și mediului înconjurător“(9). În anul 2015, cu ocazia Expoziției
Internaționale de la Milano, Organizația Mondială a Sănătății recunoaște că „obezitatea este cea mai mare
problemă cronică de sănătate la adulți“(10).
Consecințele obezității depășesc cu mult aspectul estetic și au un impact sever, direct sau indirect
asupra a numeroase aspecte ale stării de sănătate, pornind de la individ și extrapolând la sistemele naționale
de sănătate. OMS subliniază că obezitatea este responsabilă de 10-13% din decese în diferite părți ale lumii(1).
Excesul ponderal amplifică dramatic riscul de apariție a unora dintre afecțiunile incluse de OMS în categoria
„bolilor netransmisibile“, precum bolile cardiovasculare, diabetul zaharat sau cancerul, inducând, totodată,
diverse complicații, afectând practic toate sistemele, probleme psihosociale și variate dizabilități fizice
(tabelul 1).
Tabelul 1. Afecțiuni pentru care obezitatea constituie factor de risc
Metabolic Diabetul zaharat de tip 2
Dislipidemia
Guta
Cardiovascular Hipertensiunea arterială
Boala coronariană, sindroame coronariene acute
Insuficiența cardiacă
Accidente cerebrale vasculare
Hipertensiunea pulmonară
Neoplazii Cancerul de endometru
Cancerul colo-rectal
Carcinomul hepatocelular
Carcinomul mamar
Carcinomul esofagian
Limfoame și alte neoplazii hematologice
Gastrointestinal Steatoza hepatică
Litiaza biliară
Boala de reflux gastro-esofagian
Respirator Sindromul de apnee obstructivă
Sindromul de hipoventilație asociat obezității
Renal Glomerulopatia asociată obezității
Insuficiența renală cronică
Endocrin Infertilitate, hipogonadism masculin
Musculo-scheletic Osteoartrita articulațiilor purtătoare de greutate
Psihiatric Depresie

5
2.1. Obezitatea și riscul global de mortalitate
Există un număr mare de cercetări epidemiologice ce atestă o relație între obezitate și riscul de
mortalitate. Într-un studiu ce a inclus peste 900.000 de subiecți urmăriți în medie 14 ani, Calle a demonstrat
existența unei relații în formă de U între mortalitate și IMC, riscul minim fiind înregistrat, după ajustarea
în funcție de prezența fumatului și a afecțiunilor cronice preexistente, la un IMC între 23,5 și 24,9 kg/m2 la
bărbați, respectiv între 22 și 23,4 la femei; peste aceste valori, mortalitatea a crescut progresiv, mai abrupt
la bărbați, atingând un risc relativ de moarte prematură de 2,6 la bărbați și 1,8 la femei, la un IMC>40 kg/
m2(11). Rezultate similare au fost raportate de Prospective Studies Collaboration, ce a analizat rezultatele a 57
de studii prospective, incluzând aproape 9.000.000 de europeni și nord-americani urmăriți în medie 8 ani(12),
respectiv de un raport al National Cancer Institute Cohort Consortium, ce a analizat 19 studii prospective
incluzând 1,4 milioane de caucazieni(13); în ambele cercetări, mortalitatea minimă a fost între 20 (22) kg/m2 și
25 kg/m2 și s-a demonstrat o creștere cu 30% a mortalității globale pentru fiecare 5 unități de creștere a IMC
peste 25 kg/m2.
Dacă relația între obezitate și mortalitate este evidentă, în special când vorbim de obezitatea severă
(IMC>35 kg/m2), există însă controverse legate de riscul indus de gradele mai ușoare de obezitate, respectiv
de indicele de masă corporală asociat cu mortalitatea minimă. O metaanaliză recentă a 98 de studii ce au
inclus 2,9 milioane de indivizi a arătat că, în comparație cu greutatea normală, gradul I de obezitate (IMC
între 30 kg/m2 și 35 kg/m2) nu s-a asociat cu un risc crescut de mortalitate și, mai mult, supraponderabilitatea
(IMC între 25 kg/m2 și 30 kg/m2) a determinat un risc relativ de deces mai scăzut (RR: 0,94, IC: 0,91-0,96)
(14)
. Aceste discrepanțe notabile între studii ar putea fi explicate de diferențele în metodologiile folosite, de
efectele pe care sexul, etnicitatea, dieta sau nivelul activității fizice(15) l-ar putea avea asupra mortalității
independent de valoarea IMC, precum și de limitările IMC în a reflecta cu acuratețe masa de țesut adipos(16).
 Urmărind cauzele de deces ale pacienților cu obezitate, Prospective Studies Collaboration a arătat că,
la un IMC între 25 kg/m2 și 50 kg/m2, fiecare creștere cu 5 unități s-a asociat cu o creștere semnificativă a
mortalității prin: boală cardiacă ischemică (RR=1,39), accident vascular cerebral (RR=1,39), diabet zaharat
(RR=2,16), boală renală cronică (RR=1,59), boli respiratorii (RR=1,20) și neoplazii (RR=1,10)(12).
2.2 Obezitatea și bolile cardiovasculare
Afecțiunile cardiovasculare constituie principala cauză de deces la pacienții cu obezitate, în special prin
boala coronariană și consecințele acesteia (infarctul miocardic, insuficiența cardiacă), dar și prin accidentele
vasculare cerebrale și complicațiile bolii arteriale periferice. Se consideră că obezitatea împreună cu lipsa de
activitate fizică ar putea explica până la 60% din decesele premature de cauză cardiovasculară(15).
- Hipertensiunea arterială
Obezitatea se asociază cu o prevalență crescută a hipertensiunii arteriale; o analiză a datelor din
NHANES III arată o prevalență de 18% a hipertensiunii la indivizii cu IMC normală și de 53% la cei cu
obezitate grad III(17); o prevalență asemănătoare, de peste 59%, a fost evidențiată și în evaluarea bazală
a pacienților cu obezitate severă incluși în studiul SOS(18). Scăderea ponderală are efecte benefice, pentru
fiecare kilogram pierdut, tensiunea arterială sistolică și diastolică reducându-se cu aproximativ 1 mm(19).
- Boala coronariană
O analiză a studiului Framingham a arătat că excesul ponderal (incluzând supraponderabilitatea și
obezitatea) este responsabil pentru 23% din cazurile de boală coronariană la bărbați și 15% la femei(20). Mai
mult, riscul de boală coronariană pare a se asocia cu creșterea IMC încă de la valori considerate în limita
normalului; în Nurses Health Study, în care s-a folosit ca referință un IMC<21 kg/m2, riscul relativ ajustat de
boală coronariană a crescut de la 1,19 (IMC între 21 kg/m2 și 22,9 kg/m2) la 3,56 (IMC≥29 kg/m2)(21).
Un important determinant al asocierii între excesul ponderal și boala coronariană este distribuția
adipozității, pacienții cu obezitate viscerală fiind expuși celui mai mare risc. În studiul Interheart, riscul de

6
infarct miocardic acut a crescut progresiv odată cu creșterea circumferinței abdominale (CA) și a raportului
circumferință abdominală/circumferință șold, în toate intervalele de IMC; după ajustarea în funcție de
toate variabilele semnificative, inclusiv IMC, cei din quintila superioară a CA au avut un risc de apariție a
infarctului de miocard mai mare cu 77% decât cei din quintila inferioară(22).
Obezitatea se asociază cu dezechilibre metabolice (diabet, dislipidemie) și cardiovasculare
(hipertensiune), ce ar putea explica, cel puțin în parte, riscul crescut de boală coronariană. Cu toate acestea, o
metaanaliză a 58 de studii de cohortă a arătat că excesul ponderal rămâne un factor de risc semnificativ după
ajustarea pentru acești factori asociați(23).
- Insuficiența cardiacă
O analiză a Framingham Heart Study, ce a inclus 6.000 de pacienți urmăriți în medie 14 ani, a arătat
că riscul de apariție a insuficienței cardiace a fost de două ori mai mare la cei cu IMC>30 kg/m2 decât la cei
normoponderali. După ajustarea în funcție de factorii de risc clasici ai insuficienței cardiace (HTA, boală
coronariană, diabet zaharat, hipertrofie ventriculară stângă), riscul de insuficiență cardiacă a crescut cu 5%
la bărbați și 7% la femei pentru fiecare unitate de IMC(24).
- Accidentul vascular cerebral
Deși dovezile ce arată asocierea între obezitate și accidentele vasculare cerebrale nu sunt la fel de clare
ca în cazul celorlalte boli cardiovasculare, majoritatea studiilor susțin, totuși, această legătură, riscul diferind
în funcție de tipul de accident cerebral. În Nurses’ Health Study, femeile cu IMC>32 kg/m2 au avut un risc
de peste două ori mai mare de a dezvolta un accident cerebral ischemic (RR 2,4; II: 1,6-3,5) comparativ cu
cele cu IMC<21 kg/m2; surprinzător, riscul de accident hemoragic a fost corelat negativ cu greutatea, riscul
cel mai mare fiind întâlnit la femeile mai slabe(25). La bărbați, obezitatea a indus un risc crescut de accidente
cerebrale, atât ischemice, cât și hemoragice(26).
 - Tromboza venoasă cronică
Numeroase studii au demonstrat creșterea semnificativă a riscului de tromboză venoasă cronică și/sau
trombembolism la subiecții cu obezitate(27), precum și un risc crescut de recidivă a evenimentelor trombembolice
după oprirea terapiei anticoagulante(28). Astfel, două studii populaționale ample, Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC) și Cardiovascular Health Study (CHS), au arătat că pacienții cu un IMC mai mare de
40 kg/m2 au un risc de aproape trei ori mai mare de a dezvolta un prim episod de tromboză venoasă profundă,
comparativ cu cei normoponderali(29). Impactul pare a fi amplificat la pacienții tineri, sub vârsta de 40 de
ani(30).
Mai mult decât atât, obezitatea este un factor ce amplifică suplimentar riscul trombotic indus de
diferite situații predispozante, precum: mutațiile genei factorului V Leyden sau a protrombinei(31), călătoriile
prelungite cu avionul, tratamentul cu anticoncepționale orale(31).
2.3 Obezitatea și diabetul zaharat
Numeroase studii au demonstrat o puternică legătură între obezitate și diabet zaharat, în toate grupele
etnice; se consideră că peste 80% din cazuri de DZ de tip 2 pot fi atribuite obezității. Dovezile clasice pornesc
de la acele grupuri etnice predispuse genetic la diabet, cum sunt indienii PIMA, a căror prevalență a obezității
și diabetului la vârsta adultă este de 60%, respectiv 40%. Într-un studiu longitudinal ce a urmărit peste 3.000
de indieni PIMA timp de 24 ani, obezitatea preexistentă s-a asociat puternic cu incidența diabetului, chiar și
la cei fără istoric familial pozitiv(32).
Corelația între riscul de dezvoltare a diabetului și IMC este liniară și pornește de la valori mici ale IMC.
Chan et al.(33) a demonstrat o creștere a riscului de diabet la bărbați începând de la un IMC de 25 kg/m2, cu o
amplificare abruptă a riscului la gradele mai mari de obezitate, astfel că cei cu IMC≥35 kg/m 2 cu vârsta între
40 și 49 de ani au avut un risc de aproape 80 de ori mai mare decât cei cu IMC<22 kg/m2, ce corespunde unei
probabilități de instalare a diabetului în cursul vieții de 50%. O relație similară a fost demonstrată la femei
în Nurses’ Health Study, incidența minimă a diabetului fiind întâlnită la un IMC<22 kg/m2, iar riscul la un
IMC>35 kg/m2 fiind de peste 60 de ori mai mare(34).

7
În afara IMC, distribuția adipozității este un determinant important al riscului de diabet; într-un studiu
ce a urmărit 732 de adulți obezi pe o perioadă medie de 7 ani, incidența diabetului a crescut semnificativ
odată cu terțilele inițiale ale circumferinței abdominale și adipozității viscerale, dar nu a fost influențată de
masa totală de țesut adipos sau de nivelul adipozității subcutanate(35). Alți factori ce influențează riscul de
diabet sunt durata expunerii la obezitate(36), etnicitatea (caucazienii sunt cei mai protejați) și nivelul activității
fizice(37).
2.4. Obezitatea și cancerul
Obezitatea se asociază cu un risc crescut de apariție a anumitor forme de cancer și de creșterea riscului
de deces prin cancer. Studiul prospectiv al lui Calle, menționat anterior, a arătat că pacienții cu un IMC>40
kg/m2 au un risc de deces prin cancer cu aproape 50-60% mai mare decât cei normoponderali, diferențele
fiind semnificative în cazul ambelor sexe pentru neoplaziile esofagiene, colo-rectale, hepatice, ale vezicii
biliare, pancreatice, renale, limfomul non-Hodgkin și mielomul multiplu. În plus, bărbații obezi au un risc
crescut de deces prin cancer gastric și prostatic, în timp ce femeile obeze au un risc crescut pentru decesul
prin cancer mamar (post-menopauză), endometrial, cervical și ovarian(11).
Pe baza acestor asocieri, se estimează că supraponderalitatea și obezitatea ar putea cauza aproximativ
40% din toate cancerele din Statele Unite, fiind responsabile de 14% din decesele prin cancer la bărbați și
20% din cele la femei(38). Mecanismele ce contribuie la creșterea incidenței și a mortalității prin cancer la
indivizii cu obezitate includ alterări ale metabolismului hormonilor sexuali, creșterea nivelului insulinei
și a factorilor de creștere asemănători insulinei (Insulin like growth factor), inflamația cronică subclinică,
precum și modificări ale adipochinelor(39).
 2.5 Alte morbidități asociate obezității
- Tulburările respiratorii
Pacienții obezi suferă de o multitudine de complicații respiratorii, precum sindromul de apnee de
somn , sindromul de hipoventilație asociat obezității(41), dispnee și posibil risc crescut de apariție a astmului
(40)

bronșic(42). În rândul celor cu obezitate morbidă (IMC>40 kg/m2), prevalența apneei obstructive de somn
(AOS) a fost estimată a varia între 40% și 90%(43). Creșterea IMC cu o deviație standard s-a asociat cu o
amplificare de 4 ori a riscului de AOS(44); alți factori de risc importanți sunt obezitatea viscerală și creșterea
circumferinței gâtului(45).
- Litiaza biliară
Prevalența litiazei biliare colesterolice este crescută la pacienții cu obezitate, cel mai probabil din
cauza suprasaturării cu colesterol a bilei, consecință a sintezei hepatice crescute. Într-un studiu ce a urmărit
prospectiv timp de 10 ani persoane de vârstă medie, riscul de apariție a litiazei biliare a crescut odată cu
clasele de IMC similar la bărbați și la femei, cei cu gradul cel mai mare de obezitate având o incidență de 3
ori mai mare decât cei normoponderali(46).
Scăderea ponderală este, pe de altă parte, un alt factor de risc independent pentru formarea calculilor
biliari. Într-o analiză sistematică a efectelor scăderii ponderale, Everhart a constatat că între 10% și 25%
dintre pacienții cu obezitate dezvoltă litiază biliară în primele 4 luni de la debutul dietei hipocalorice, iar o
treime dintre aceștia devin simptomatici(47).
- Osteoartrita
Obezitatea constituie un factor de risc important pentru boala artrozică, în mod particular a articulațiilor
de încărcare, cum sunt șoldul și genunchiul. Mecanismele posibile ce explică asocierea sunt efectul fizic al
supraîncărcării articulației și/sau efectele sistemice induse de procesele inflamatorii asociate obezității(48).
Un studiu populațional de tip caz-control desfășurat în Marea Britanie a raportat un risc de necesitate

8
a unei proteze de genunchi de 2,5 ori mai mare în cazul supraponderalilor și de 6,6 ori mai mare în cazul
obezilor, comparativ cu indivizii normoponderali(49). Pe baza acestor date, autorii au estimat că 24% din
cazurile de osteoartrită de genunchi ar putea fi evitate dacă pacientul supraponderal sau obez își reduce
greutatea cu 5 kg. Relația între boala artrozică a șodului și obezitate a fost și ea demonstrată, fiind mai
puternică la indivizii cu exces ponderal important din perioada de adult tânăr(50).
- Tulburările psihologice
Persoanele obeze sunt adesea stigmatizate și expuse oprobriului public din cauza aspectului lor. Într-un
studiu din Statele Unite ce a urmărit 10.000 de adolescenți timp de 10 ani s-a observat că femeile inițial obeze
(IMC mai mare de percentila 95 pentru vârstă și sex) terminaseră mai puțini ani de școală (cu 0,3 ani), erau
într-o proporție mai mică măritate (aprox. 20%), aveau un venit global mai mic și o rată de îndatorare mai
mare decât cele normoponderale, independent de statusul socioeconomic bazal sau de rezultatele la examene.
În ceea ce privește bărbații, ei erau într-o proporție mai redusă căsătoriți(51). Obezitatea severă se asociază,
totodată, cu depresia, în special în cazul femeilor și al pacienților tineri(52).
2.6 Obezul sănătos metabolic
Încă din anii 1980, cercetătorii au început să identifice categorii de pacienți cu obezitate ce par a fi protejați
sau mai rezistenți la apariția anomaliilor cardiometabolice asociate obezității(53). Acești pacienți, cunoscuți
sub denumirea de „obezi sănătoși metabolic“, au, în ciuda excesului ponderal semnificativ, caracteristici
metabolice favorabile, definite printr-un nivel înalt al sensibilității la insulină, lipsa hipertensiunii arteriale,
dar și un profil lipidic, inflamator și hormonal mai benefic(54).
Deși existența acestei categorii particulare de pacienți cu obezitate este unanim recunoscută de către
cercetători, nu există un consens în ceea ce privește definiția pacientului „sănătos metabolic“ și nicio metodă
standardizată de a identifica acești pacienți, cu excepția prezenței IMC>30 kg/m2. În general, termenul se
referă la pacienți care nu au complicații cardiometabolice deja diagnosticate, precum HTA, DZ de tip 2 sau
dislipidemie, la care se adaugă absența factorilor de risc cardiometabolic, cum sunt markerii inflamației sau
componentele sindromului metabolic.
Informațiile obținute din baza de date a European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)
au arătat că, la pacienții obezi fără diabet și hipertensiune, prevalența insulino-rezistenței este relativ redusă
(26%)(55). În același timp, alte studii au arătat că atât prevalența, cât și incidența afecțiunilor cardiovasculare
sunt puternic corelate cu rezistența la insulină(56). Principalele criterii folosite pentru a defini obezul sănătos
metabolic sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2. Definiția și prevalența obezității sănătoase metabolic, în diferitele studii

Referința Grupul Criterii de diagnostic Prevalența
studiat
(57) 5.440 bărbați - Criteriile de Sindrom Metabolic conform ATPIII, cu excepția CA 31,7%
și femei - HOMA≥5,13
- hsCRP≥0,1 mg/l
Sănătos metabolic=maximum o anomalie cardiometabolică
(58) 888 bărbați și - Fără TAG, HTA, dislipidemie, hiperuricemie 20%
femei - HOMA<2,8
Sănătos metabolic=toate criteriile îndeplinite
(59) 716 bărbați și - Fără DZ de tip 2 sau HTA 27,5
femei - IMC>30 kg/m 2

- HDL-colesterol>40 mg/dl
Sănătos metabolic=toate criteriile îndeplinite
(60) 681 bărbați Glicemie à jeun<100 mg/ml 28%
și femei cu Toleranță normală la glucoză
obezitate
TA<130/85 mm Hg
Lipide plasmatice normale
Insulinemie à jeun<15 μU/ml
Acid uric<0,33 mmol/l pentru femei și <0,42 mmol/l pentru bărbați

9
Leucocite<10.000/dl
Fibrinogen plasmatic<4 g/l
Sănătos metabolic=toate criteriile îndeplinite
(61) 139 femei HOMA≤2,7 23%
în post- HDL-colesterol≥1,3 mmol/l
menopauză
Trigliceride≤1,7 mmol/l
LDL-colesterol≤2,6 mmol/l
CRP≤3 mg/l
Sănătos metabolic=4 criterii din 5 îndeplinite
(62) 43 femei Clamp euglicemic hiperinsulinic 40%
obeze post- Sănătos metabolic=Sensibilitate la insulină>8 mg/min./kg masă slabă
menopauză
(63) 314 bărbați Absența rezistenței la insulină pe baza testului Matsuda 24%
și femei cu Sănătos metabolic=quartila inferioară de insulino-rezistență
obezitate
(64) 2902 bărbați Absența sindromului metabolic și a rezistenței la insulină, pe baza HOMA 44%
și femei Sănătos metabolic=3 quartile inferioare ale HOMA

Având în vedere diversitatea criteriilor de selecție, și prevalența este foarte variată între diferitele studii,
situându-se în intervalul 20-40%.

2.6.1 Determinanții statusului de obez sănătos metabolic

a. Compoziția corporală și distribuția adipozității
Studii epidemiologice de amploare au ilustrat legătura între compoziția corporală și distribuția adipozității
și sensibilitatea la insulină, riscul de apariție a diabetului zaharat de tip 2 și a bolilor cardiovasculare(65). Pornind
de la această evidență, s-a cercetat dacă pacienți obezi „sănătoși metabolic“ au o altă compoziție corporală și
distribuție a țesutului adipos decât cei cu complicații deja prezente. Mai multe studii au demonstrat faptul că
subiecții obezi metabolic sănătoși au un nivel al adipozității viscerale mai scăzut. Încă din 2001, Brochu et
al. au arătat că, deși nivelul adipozității totale era similar celui al pacienților cu complicații, obezii metabolic
sănătoși aveau cu 49% mai puțină grăsime viscerală(62). Rolul obezității viscerale a fost confirmat de Jennings
et al. și a demonstrat că circumferința taliei este mai mică la o populație de femei obeze afroamericane
sănătoase metabolic(66). Într-un studiu recent în care a evaluat prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA)
compoziția corporală a 150 de femei, Peppa et al. au arătat existența unor indici DXA ai adipozității viscerale
inferiori la femeile metabolic sănătoase, considerând că acești indici pot discrimina efectiv între subtipurile
metabolice de obezitate(67). Un alt parametru util pare a fi depunerea de țesut adipos subcutanat la nivel nucal,
Mangge et al. demonstrând că obezii metabolic sănătoși au valori mai scăzute ale circumferinței nucale(68).
În ceea ce privește masa slabă, rezultatele sunt mai puțin certe. Într-un studiu ce a inclus 104 femei
insulino-rezistente aflate în post-menopauză, Brochu et al. au demonstrat că un nivel crescut al masei slabe
se asociază cu tulburările metabolismului glucidic și valorile CRP independent de nivelul adipozității
viscerale(69). Rezultate similare au fost obținute și de alți cercetători(70), în timp ce în studiul lui Peppa(67) nu au
existat diferențe în ceea ce privește masa slabă. Pe de altă parte, Karelis a arătat că, deși masa slabă este mai
redusă la obezii sănătoși metabolic, forța musculară a fost semnificativ mai crescută(71).

b. Caracteristicile intrinseci ale țesutului adipos

Numărul de adipocite disponibile pentru înmagazinarea excesului energetic este limitat la vârsta adultă
și de aceea adulții cu obezitate își măresc volumul țesutului adipos prin hipertrofie și nu prin hiperplazie
adipocitară. Adipocitele sunt înconjurate individual de un cadru suport de matrice extracelulară, alcătuit în
special din colagen, a cărui remodelare, prin cicluri de distrugere/refacere a colagenului, este esențial pentru
expansiunea adipocitului și a țesutului adipos(72). În obezitate, depunerea neregulată și excesivă a colagenului
determină fibroză, care va împiedica expansiunea adipocitului, determinând stres adipocitar, activarea căilor
inflamației locale și, ulterior, disfuncții metabolice sistemice(73). Colagenul VI are un rol esențial în fibroza
asociată adipozității excesive, șoarecii obezi knock-out pentru gena acestui component având adipocite
mai mari și, în același timp, parametrii metabolici normalizați(74). La oameni, expresia colagenului VI,
marcă a fibrozei țesutului adipos, se corelează pozitiv cu rezistența la insulină și cu markerii inflamației(75).
Dimensiunile adipocitului în sine, atât din țesutul adipos subcutanat, cât și din cel visceral, se corelează
negativ cu starea de sănătate metabolică(76), adipocitele mai mici asociindu-se cu păstrarea sensibilității la

10
insulină.

c. Depunerile ectopice de grăsime

Obezitatea se asociază cu depuneri ectopice de grăsime, în special la nivel hepatic și al țesutului
muscular. Stepan et al. au arătat că obezii sănătoși metabolic au avut o acumulare de grăsime hepatică cu 54%
mai redusă comparativ cu cei anormali metabolic(63). Creșterea cantității de lipide intramiocitare se asociază
la rezistența la insulină și este principalul predictor al insulino-rezistenței globale la copiii normoponderali
ai pacienților cu diabet zaharat de tip 2(77). Mai mult, s-a demonstrat existența unei corelații între obezitate
și depozitele ectopice de lipide din mușchiul cardiac; acestea se asociază cu hipertrofie ventriculară stângă și
cu insulino-rezistență cardiomiocitară(78). Un rol în patogenia complicațiilor metabolice asociate obezității
a fost atribuit și depozitelor ectopice de lipide la nivel pancreatic și renal(79).

d. Stilul de viață: nivelul activității și al condiției fizice, dieta

Unii autori au raportat un nivel mai mare al activității fizice la pacienții obezi sănătoși metabolic(80),
în timp ce alții contestă acest lucru(62). Datele din NHANES 1999-2004 demonstrează un nivel mai crescut
de activitate fizică la grupul de supraponderali/obezi sănătoși metabolic comparativ cu cei cu tulburări
metabolice prezente(57).
Într-un studiu recent în care au evaluat condiția fizică (nivelul de fitness) a 43.265 de adulți, Ortega et al.
au arătat că cei sănătoși metabolic (cu 0 sau cel mult 1 criteriu de sindrom metabolic) aveau o condiție fizică
net superioară celor cu anomalii metabolice(81). Este posibil ca diferențele de stil de viață să fie legate de o
posibilă componentă genetică, după cum a sugerat Koch, cercetând predispoziția de a se implica în activități
sportive a 521 de adulți înrudiți, proveniți din 5 mari familii(82). Pe de altă parte, comportamentul diferit
ar putea proveni și din diferențele de status socioeconomic, un trai mai bun asociindu-se cu tendința de a
desfășura mai multe activități social-sportive; cu toate acestea, în studiul lui Jennings, nivelul educațional și
socioeconomic nu a constituit un nivel discriminator pentru populația de obezi sănătoși metabolic(69).
Surprinzător, nu există, până în prezent, studii sistematice care să identifice particularități ale compoziției
dietei obezilor sănătoși metabolic. Analizând acest aspect într-un grup multietnic de 775 de adulți americani
obezi din cohorta Intermap, Hankinson et al. au arătat o similitudine a compoziției dietei și a majorității
componentelor activității fizice între fenotipurile metabolice de obezitate, singura particularitate fiind un
număr mai mare de ore de somn la femeile obeze sănătoase metabolic(83). Date similare au fost raportate și de
Manu et al., analizând un grup de pacienți din cohorta Nhanes 1999-2004(84).

e. Factori psihologici
Factorii psihosociali nocivi, de tip stres cronic, tulburări de personalitate și de comportament, se
asociază cu predispoziția de a dezvolta sindrom metabolic(85). Karelis et al. au investigat importanța factorilor
psihologici în determinismul profilului sănătos al pacientului cu obezitate, dar nu au putut evidenția nicio
diferență în ceea ce privește calitatea vieții, stima de sine și perceperea stresului între fenotipurile metabolice
ale obezității (posibil și din cauza numărului mic de pacienți investigați)(86).

f. Alți posibili factori determinanți

S-a demonstrat că greutatea mai mare la naștere și un câștig ponderal important în primii ani de viață
sunt factori ce se asociază cu un profil metabolic mai favorabil(87). Rezultate similare au fost raportate și de
Brochu et al., care au arătat că o mare parte din femeile obeze sănătoase metabolic au devenit obeze din
copilărie sau adolescență (62). Mecanismele ce explică relația între debutul precoce al obezității și sensibilitatea
la insulină nu sunt complet elucidate; se presupune că insulino-sensibilitatea superioară a acestor pacienți
ar constitui factorul metabolic ce a determinat creșterea precoce în greutate, știut fiind că sensibilitatea la
insulină este predictor al câștigului ponderal(88).

2.6.2 Caracteristicile clinice și biochimice ale obezilor sănătoși metabolic

O mare parte dintre cercetători au inclus prezența insulino-sensibilității printre criteriile de identificare
a subiecților obezi metabolic sănătoși, astfel încât este firesc ca această categorie de pacienți să aibă niveluri
mai reduse ale glicemiei și insulinemiei bazale(54). În plus, Mariani et al. au raportat niveluri mai scăzute ale
glicemiei în testul de toleranță la 75 g glucoză(70), iar Lynch a arătat că nivelurile hemoglobinei glicozilate
sunt semnificativ mai reduse la obezii sănătoși metabolic(89).
Studiile clinice au arătat că obezii sănătoși metabolic au un profil lipidic mai favorabil, caracterizat prin

11
niveluri scăzute ale trigliceridelor și apolipoproteinei B(80), ale acizilor grași liberi(63) și LDL-colesterolului(84),
dar și valori mai crescute ale HDL-colesterolului(90). Alte caracteristici biochimice observate la obezii
metabolic sănătoși au fost un nivel mai scăzut al acidului uric(72), al enzimelor hepatice: AST, ALT, GGT(91),
al feritinei(80), dar și valori mai crescute ale magneziului seric(92).
Profilul metabolic favorabil pare a se extinde și asupra sistemului imunitar, pacienții din această
categorie având niveluri circulante mai crescute ale limfocitelor natural killer și T citotoxice(89).

2.6.3 Prognosticul pe termen lung al pacienților sănătoși metabolic

Dacă existența unui subset al pacienților cu obezitate care nu par a avea factori de risc pentru bolile
cardiometabolice este un fapt unanim recunoscut, rămâne de demonstrat dacă acest profil favorabil reprezintă o
caracteristică permanentă sau este doar un pas în istoria naturală a obezității, ce se va solda, în cele din urmă, cu
apariția factorilor de risc și, în final, cu boala propriu-zisă. O analiză sistematică recentă, de mare amploare, ce a
inclus peste 2,8 milioane de indivizi, a confirmat odată în plus că obezitatea se asociază cu mortalitate semnificativ
crescută(14). Paradoxal, însă, atunci când au fost analizate individual gradele de obezitate, s-a observat că cei cu
gradul I de obezitate (IMC între 30 și 35 kg/m2) nu au o mortalitate mai mare decât cei normoponderali; explicația
ar putea să provină, cel puțin parțial, din diferitele fenotipuri metabolice asociate obezității.
a. Complicațiile cardiovasculare și metabolice
Indicele intima-medie, un semn precoce de ateroscleroză, este mai redus la obezii metabolic sănătoși
decât la cei cu anomalii metabolice(63). Același lucru a fost demonstrat și în ceea ce privește velocitatea
pulsului, un marker al rigidității arteriale, predictor independent al bolilor cardiovasculare(93). Într-un studiu
longitudinal ce a evaluat riscul de dezvoltare a diabetului și a complicațiilor cardiovasculare, Meigs et al. au
arătat că obezii cu sindrom metabolic sau rezistență la insulină au avut un risc crescut de apariție a diabetului
zaharat și a bolilor cardiovasculare, comparativ cu cei metabolic sănătoși, al căror risc a fost similar cu al
celor normoponderali(64).
Pe de altă parte, Marini et al. consideră că obezii sănătoși metabolic ocupă o poziție intermediară între
indivizii normoponderali sănătoși și obezii la risc, în ceea ce privește caracteristicile cardiovasculare, precum
indicele intima-medie, și tensiunea arterială sistolică și diastolică(72).
 b. Mortalitatea
Există un număr de studii ce au urmărit pe termen lung prognosticul pacienților obezi sănătoși metabolic,
iar rezultatele acestora sunt destul de contradictorii. În studiul prospectiv Epic-Morgen, ce a inclus peste
22.500 de indivizi urmăriți în medie 13,5 ani, autorii arată că pacienții cu obezitate abdominală metabolic
sănătoși au un risc de mortalitate mai mare decât cei normoponderali metabolic sănătoși (HR: 1,43, CI: 1,00-
2,04) sau nesănătoși (HR: 1,31, CI: 1,05-1,59) și mai mică, dar nesemnificativ, decât cei obezii nesănătoși
metabolic(94). Rezultate similare au raportat Hinnouho et al., care, folosind date din cohorta Whitehall II
(5.269 de adulți între 39 și 62 de ani, urmăriți în medie 17,7 ani), au examinat mortalitatea generală și de cauză
cardiovasculară, în funcție de criteriul de sănătate metabolică conferit de mai multe definiții curent utilizate.
Autorii au concluzionat că, în cazul majorității definițiilor, subiecții obezi, indiferent dacă sunt sănătoși
metabolic sau nu, au un risc crescut de mortalitate CV și globală(95). Pe de altă parte, există numeroase
studii care nu identifică un risc crescut de mortalitate și morbiditate la pacienții obezi sănătoși metabolic,
comparativ cu cei normoponderali; unul dintre acestea este cel al lui Durward, care a examinat riscul de
mortalitate din Nhanes III și a definit categoria de „sănătos metabolic“ în funcție de Homa, de criteriile NCEP
ATP-III și de definiția lui Karelis(96). În mod similar, Hamer et al., care au urmărit în medie 7 ani o cohortă
de 22.303 britanici, cu o prevalență de 24% a obezilor sănătoși metabolic, nu au identificat un risc crescut
de mortalitate de cauze cardiovasculare sau globală la această categorie, comparativ cu cei normoponderali
sănătoși metabolic, în schimb, au demonstrat un risc mai mic de mortalitate globală comparativ cu obezii
„nesănătoși“ metabolic(97).
Majoritatea studiilor ce au cercetat morbiditatea și mortalitatea acestor pacienți au privit statusul de
sănătos metabolic ca pe o condiție statică. Dincolo de lipsa unei definiții unitare, este posibil ca tranziția de
la fenotipul sănătos la cel cu patologie metabolică pe perioada de urmărire să explice diferențele notabile
amintite. În acest context, Soriguer a raportat că, după 6 ani de urmărire, aproximativ 37% dintre obezii
inițial sănătoși au fost reclasificați ca având complicații metabolice(98). Acest lucru sugerează că starea de
sănătos metabolic este un concept dinamic, aspect ce trebuie luat în calcul în momentul în care se evaluează
consecințele asupra stării de sănătate.

12
3. Tratamentul obezității

3.1 Importanța scăderii în greutate

Având în vedere complicațiile importante asociate obezității, precum și riscul crescut de morbiditate și
mortalitate demonstrat de numeroase studii populaționale(99), reducerea și normalizarea greutății constituie
o preocupare importantă atât a comunității medicale, cât și în populația generală. Se estimează că, în orice
moment, peste două treimi din populația Statelor Unite încearcă să scadă în greutate sau să își mențină greutatea
constantă(100), dar numai 20% dintre aceștia urmează pași terapeutici eficienți. De aceea, clinicienii joacă un
rol important în educarea populației referitor la necesitatea scăderii în greutate, precum și a modalităților cele
mai adecvate prin care acest lucru se poate obține, în funcție de particularitățile pacientului.
În era medicinei bazate pe dovezi, un număr semnificativ de studii au demonstrat fără echivoc importanța
scăderii în greutate pentru ameliorarea factorilor de risc asociați obezității. Astfel, unul dintre cele mai
cunoscute studii este „Diabetes Prevention Program“ (DPP), ce a inclus pacienți cu obezitate și toleranță
alterată la glucoză, urmăriți timp de 3 ani și randomizați pe un program intensiv de modificare a obiceiurilor
alimentare centrat pe scăderea în greutate(101). Reducerea ponderală s-a asociat cu scăderea semnificativă a
ratei progresiei către diabetul zaharat de tip 2, efectele modificărilor stilului de viață dovedindu-și efectul
benefic și, ulterior, în cei 15 ani de urmărire a cohortei de pacienți. Studii similare au demonstrat un efect
benefic al scăderii ponderale în ceea ce privește tensiunea arterială(102), nivelul lipidelor plasmatice, ameliorarea
rezistenței la insulină, reducerea incontinenței urinare, a apneei de somn, a depresiei, dar și îmbunătățirea
calității vieții, a mobilității și funcționalității în viața de zi cu zi(103) (tabelul 3).
Tabelul 3. Importanța scăderii ponderale în ameliorarea complicațiilor asociate obezității
Afecțiunea Scăderea ponderală Obiectivul clinic Referința
eficientă
Sindromul metabolic 10% Prevenirea DZ de tip 2 (104)

Prediabet 10% Prevenirea DZ de tip 2 (105)

Diabetul zaharat de tip 2 5-15% reducerea HbA1c (106,107)

reducerea medicației antidiabetice

Hipertensiunea arterială 5-15% scăderea tensiunii arteriale sistolice și (108)

diastolice
scăderea necesarului de
antihipertensive
Dislipidemia 5-15% scăderea nivelului trigliceridelor (109)
creșterea HDL-colesterolului (110)
reducerea colesterolului non-HDL (111)
NASH Steatoza 5% Reducerea nivelului de lipide din (112)

hepatocite
Steatohepatita 10-40% Reducerea inflamației și a fibrozei (113)

Sindromul ovarelor micropolichistice 5-15% - ovulație (114)

SOPC - normalizarea menstrelor (115)

- reducerea hirsutismului (116)

- ameliorarea sensibilitătii la insulină (117)

Hipogonadism masculin 5-10% Creșterea nivelului testosteronului (118,119)

Infertilitate feminină 10% Ovulație (120)

Obținerea sarcinii (121)

Sindrom de apnee obstructivă de 7-11% Ameliorarea simptomatologiei (122-124)

somn Reducerea indicelui apnee-hipopnee

Osteoartrită 5-10% Ameliorarea simptomatologiei și (125,126)

13
funcționalității
Boală de reflux gastro-esofagian 10% Reducerea frecvenței și severității (127)

simptomelor
Incontinență urinară 5-10% Reducerea frecvenței și severității (128)

simptomelor
Depresie incert Reducerea simptomelor (129)
Ameliorarea scorurilor de depresie

Cu toate că încă nu există studii randomizate care să demonstreze o reducere a mortalității dată de
scăderea în greutate, dovezile date de studiile observaționale indică o asociere între reducerea excesului
ponderal și scăderea mortalității(130).

3.2 Obiectivele tratamentului obezității

Conform ghidurilor de bună practică, obiectivele tratamentului sunt prevenirea, tratamentul și,
în măsura posibilului, dispariția complicațiilor asociate obezității. Numeroase studii certifică beneficii
importante pentru sănătate după pierderea a numai 5 procente din masa corporală inițială(130). Este important
ca obiectivele pe care și le stabilește fiecare pacient să fie realiste, pentru că, inițial, o mare parte își propun
o scădere ponderală de peste 30 de procente, lucru extrem de greu de realizat.
Modificarea stilului de viață aduce după sine, în medie, o scădere ponderală de 5-7 procente. În studiile
ce compară terapiile medicamentoase cu placebo, obținerea în grupul ce combină medicația cu intervenția
comportamentală a unei scăderi ponderale de 10-15 procente este considerată un răspuns bun, iar o scădere
de peste 15% este un răspuns excelent. Rezultate mai bune, cu menținerea pe termen lung a unei greutăți cu
peste 30% mai redusă decât cea inițială, se obțin cu intervențiile de chirurgie bariatrică ( figura 1).
 Figura 1. Efectele estimate ale principalelor intervenții terapeutice folosite în managementul obezității - adaptat
după(131)

Evaluarea individuală a pacienților și a gradului de risc asociat presupune stabilirea gradului de exces
ponderal (Indicele de Masă Corporală, IMC), a prezenței obezității abdominale (prin măsurarea circumfe-
rinței abdominale), a prezenței factorilor de risc cardiovascular (hipertensiune, diabet, dislipidemie) și a altor
comorbidități (apnee de somn, steatoză hepatică nonalcoolică). Astfel, conform Ghidului de management al
obezității, elaborat în colaborare de The Obesity Society, American Heart Society și American College of
Cardiology(99), pacienții pot fi stratificați pe mai multe categorii de risc, în funcție de care se va face abordarea

14
terapeutică diferențială:
• Risc absent sau foarte scăzut - Un IMC între 20 kg/m2 și 25 kg/m2 se asociază cu un risc foarte scăzut,
cu excepția situației în care circumferința abdominală este crescută (marker de risc cardiovascular)
sau subiectul a luat în greutate mai mult de 10 kg după vârsta de 18 ani.
• Risc scăzut – Persoane cu IMC între 25 kg/m2 și 29 kg/m2, care nu asociază factori de risc cardio-
vascular sau alte comorbidități asociate obezității. Acestea trebuie să primească consiliere în vederea
prevenirii câștigului ponderal, ce include moderarea obiceiurilor alimentare și a activității fizice.
• Risc moderat – Persoane cu IMC între 25 kg/m2 și 29 kg/m2 care asociază unul sau mai mulți factori
de risc pentru boli cardiovasculare (diabet, hipertensiune arterială, dislipidemie) sau persoane cu
IMC între 30 kg/m2 și 34,9 kg/m2. Acestea trebuie să primească consiliere pentru selectarea celor mai
adecvate metode în vederea scăderii în greutate (dietă, activitate fizică, modificarea comportamentu-
lui alimentar și, în unele situații, tratament farmacologic).

• Risc crescut – Persoanele cu IMC între 35 kg/m2 și 40 kg/m2 au un risc crescut, iar cele cu IMC peste
40 kg/m2 au un risc foarte crescut de apariție a complicațiilor major asociate obezității. Acestor cate-
gorii de pacienți le sunt destinate cele mai intensive și agresive metode terapeutice (intervenții asupra
stilului de viață, farmacoterapie, chirurgie bariatrică).

Ultimii ani au impus din ce în ce mai acut necesitatea stratificării pacienților cu obezitate în funcție de
starea de sănătate metabolică, lucru important în special pentru identificarea precoce a pacienților către care
intervențiile farmacologice sau chirurgicale ar trebui să se îndrepte prioritar, precum și pentru determinarea
celor mai adecvate strategii pentru pacienții mai puțin afectați. O propunere de stratificare a obezității
este cea propusă de Sharma et al. - Edmonton Obesity Staging System, ce clasifică pacienții cu obezitate
în funcție de prezența și severitatea comorbidităților sau a limitărilor funcționale asociate obezității(132)
( figura 2, tabelul 4).
 Figura 2. Sistemul de stadializare a obezității Edmonton

Tabelul 4. Criterii propuse de stadializare clinică și funcțională a obezității(132)

Stadiu Descriere
0 Fără factori de risc asociați obezității (TA, glicemie,
lipide normale), fără simptomatologie, fără limitare
funcțională sau afectarea calității vieții.
1 Prezența factorilor de risc sublinici asociată obezității
(de ex.: HTA de graniță, glicemie à jeun crescută,
Management
Identificarea factorilor ce au contribuit la creșterea
ponderală.
Consiliere pentru a preveni creșterea suplimentară în
greutate (dietă, activitate fizică).
Investigarea prezenței altor contributori (nelegați de
greutate) la factorii de risc.

creșteri minime ale transaminazelor), simptomatologie
minimă (dispnee la efort moderat, dureri ocazionale,
oboseală), limitarea funcțională ușoară sau afectarea
ușoară a calității vieții.
2 Prezența bolilor cronice asociate obezității (de ex.:
hipertensiune, DZ de tip 2, apnee obstructivă de somn,
boală de reflux gastroesofagian, SOPC), afectare
moderată a activităților zilnice și a calității vieții.
3 Prezența afectării organice secundară complicațiilor
obezității (infarct miocardic, insuficiență cardiacă,
complicațiile diabetului, osteoartrită incapacitantă),
afectare funcțională semnificativă.
4 Dizabilități severe (potențial terminal) secundare
complicațiilor obezității, afectare funcțională severă,
alterarea marcată a calității vieții.
15
Consiliere intensivă pentru a preveni creșterea
suplimentară în greutate (dietă, activitate fizică).
Monitorizarea factorilor de risc și a stării de sănătate.
Inițierea tratamentului obezității luând în considerare
modificarea stilului de viață, farmacoterapia,
tratamentul chirurgical. Monitorizarea atentă și
managementul comorbidităților.
Tratament mai intens al obezității, luând în considerare
toate opțiunile terapeutice. Management agresiv al
comorbidităților, după caz.
Management agresiv al obezității, dacă se consideră
oportun. Măsuri paliative; terapia durerii, terapie
ocupațională și suport psihosocial.

Acest sistem a fost analizat retrospectiv, utilizând cohorta Nhanes III, de către Padwal et al. Aceștia
au demonstrat că stadializare EOSS discriminează mult mai bine riscul de obezitate decât criteriile
antropometrice folosite în prezent în clasificarea obezității. Indivizii cu clasa III de obezitate după clasificarea
OMS nu au avut, după ajustarea în funcție de prezența sindromului metabolic și a circumferinței taliei, un
risc de mortalitate mai mare decât clasa II; în schimb, cei aflați în stadiul EOSS 2 sau 3 au avut un risc de
mortalitate de 4-12 ori mai mare decât cei în stadiul EOSS 0/1(133). În plus, Kuk et al. au arătat că stadiile 0 și
1 EOSS nu au un risc de mortalitate diferit de cel al normoponderalilor(134).
Este important de menționat însă că, deși ar putea să nu aibă un risc crescut de mortalitate, obezii
metabolic sănătoși au un risc crescut pentru alte complicații, precum osteoartrita, scăderea abilităților
funcționale, scăderea calității vieții și a stimei de sine și sunt expuși la aceeași stigmatizare socială ca și cei
mai afectați metabolic(96). Aceste stadializări ale obezității nu sunt menite să împiedice accesul la terapie a
pacienților fără complicații, importanța lor principală este de a selecta pe cei care au cel mai mare risc și de
a-i prioritiza pentru intervenții sociale, farmacologice și chirurgicale.
3.3 Planul inițial de tratament al pacientului cu obezitate – modificarea stilului de viață

Toți pacienții cu obezitate care ar beneficia în urma scăderii greutății trebuie incluși într-un plan
extensiv de modificare a stilului de viață, ce include o asociere de intervenții referitoare la dietă, programul
de exerciții fizice și terapia comportamentală.

3.3.1 Dieta

Obiectivul inițial al oricărei diete incluse în planul general de management al obezității trebuie să fie
o scădere în greutate între 5 și 7 procente din valoarea inițială. Viteza cu care se produce această scădere în
greutate este direct legată de diferența între aportul energetic individual și cheltuielile energetice. Teoretic,
reducerea aportului caloric sub necesarul energetic ar trebui să determine reducerea ponderală la o rată
predictibilă, dependentă de deficitul energetic(135). Cu toate acestea, e greu de anticipat viteza cu care un
individ va slăbi, deoarece aceasta depinde de o serie heterogenă de factori, cum sunt: aderența la dietă,
factori genetici, sexul (bărbații slăbesc în general mai repede decât femeile cu aceeași greutate și înălțime, în
principal datorită diferențelor de compoziție corporală), vârsta (rata metabolică scade cu aproximativ două
procente la fiecare decadă de viață și de aceea vârstnicii slăbesc mai greu) etc.

Cea mai utilizată metodă de calcul al necesarului energetic este cea care folosește criteriile Organizației
Mondiale a Sănătății(136). Această metodă permite estimarea Ratei Metabolice de Repaus (RMR) și calcularea
necesarului energetic zilnic în funcție de activitatea zilnică. Cu activitate zilnică redusă (1,3 x RMR) sunt
considerați cei care duc o viață sedentară, în timp ce cu activitate crescută sunt cei a căror activitate profesională
implică muncă fizică sau pacienții care urmează un program zilnic de exerciții fizice(137) (tabelul 5).
Tabelul 5. Formule recomandate de Organizația Mondială a Sănătății pentru estimarea cheltuielilor energetice

Pasul 1. Estimarea Ratei Metabolice de Repaus

Bărbați 18 până la 30 de ani = (0,0630 x greutatea actuală în kg + 2,8957) x 240 kcal/zi

16
Bărbați 31 până la 60 de ani = (0,0484 x greutatea actuală în kg + 3,6534) x 240 kcal/zi
Femei 18 până la 30 de ani = (0,0621 x greutatea actuală în kg + 2,0357) x 240 kcal/zi
Femei 31 până la 60 de ani = (0,0342 x greutatea actuală în kg + 3,5377) x 240 kcal/zi

Pasul 2. Determinarea factorului de activitate

Nivelul de activitate Factorul de activitate
Scăzut (sedentar) 1,3
Intermediar (unele exerciții fizice) 1,5
Crescut (activitate fizică zilnică sau muncă fizică) 1,7

Pasul 3. Estimarea consumului energetic total

Consum energetic = RMR x FA

Ca regulă generală, după estimarea consumului energetic zilnic total, pacienții sunt sfătuiți să aibă
un aport caloric mai redus cu 500 kcal/zi. Un astfel de deficit energetic ar trebui să conducă, în medie, la o
scădere ponderală de aproximativ 0,5 kg/săptămână. Cu toate acestea, după o perioadă de 3-6 luni de scădere
ponderală, numeroasele modificări adaptative ale organismului, precum și pierderile de masă slabă vor duce
la încetinirea răspunsului organismului la deficitul energetic inițial, reducând astfel progresiv scăderea
ponderală(138). Pentru ca pacientul să continue să slăbească este necesară fie amplificarea restricției calorice,
fie creșterea consumului (de exemplu, prin activitate fizică mai intensă).

O abordare agreată de mulți clinicieni este aceea ca înainte de a implementa modificările dietei să
solicite pacienților elaborarea unui jurnal alimentar pe 24 de ore sau mai îndelungat. Cu această ocazie
se poate accentua importanța automonitorizării, atât prin înregistrarea alimentelor consumate, dar și prin
cântărire periodică și monitorizarea perioadelor de activitate fizică.
 În ceea ce privește tipul de dietă, desigur, obiectivul este reducerea numărului de calorii consumate. Pe
de altă parte, pacientul trebuie sfătuit să aleagă un pattern alimentar sănătos, care se bazează pe reducerea
cantităților de carbohidrați rafinați, a cărnurilor procesate și a alimentelor bogate în sare și grăsimi trans,
consumul cu moderație de carne, ouă și lapte și aport crescut de legume și fructe, pește, nuci și cereale
integrale(139). O astfel de abordare permite o flexibilitate mai mare și o „individualizare“ a dietei în funcție de
preferințele personale, fapt ce poate ameliora aderența pe termen lung. Studiile referitoare la dieta optimă,
ce asigură cele mai bune rezultate pe termen lung, au dus la rezultate divergente, dar majoritatea sugerează
că cel mai important determinant al scăderii ponderale este aderența la dietă(140,141), indiferent de numărul de
calorii sau compoziția în macronutrienți.

Tipurile de diete cele mai folosite:

a. Diete hipocalorice echilibrate și variantele hipocalorice ale dietelor sănătoase (dieta mediteraneeană,
dieta DASH)

b. Diete cu conținut redus în grăsimi

c. Diete cu conținut redus de carbohidrați sau cu indice glicemic scăzut

d. Diete sever hipocalorice (mai puțin de 800 kcal/zi)

a. Dietele hipocalorice echilibrate

Aceste diete presupun alegerea unui conținut caloric zilnic țintă (în funcție de necesarul energetic)
și apoi selecționarea alimentelor pentru a putea respecta obiectivul asumat. Se recomandă alegerea unor
alimente cu conținut adecvat de nutrienți, alături de proteine, carbohidrați și acizi grași esențiali. De aceea

17
trebuie eliminate din dietă alcoolul, băuturile ce conțin zahăr și majoritatea dulciurilor concentrate, deoarece
nu conțin cantități suficiente de nutrienți, aducând doar un aport caloric.

O abordare simplă în aceste diete este utilizarea porțiilor controlate sub forma alimentelor ambalate
individual – formule lichide sau sub formă de prafuri, batoane nutriționale, mâncare preambalată și congelată
cu un conținut fix de 250-350 kcal. Un studiu desfășurat pe o perioadă de 4 ani a arătat că o astfel de abordare
poate să determine rezultate inițiale foarte bune, ce ulterior pot fi menținute cu dietele convenționale(141).

Dieta mediteraneeană

Termenul de dietă mediteraneeană se referă la obiceiurile alimentare comune în zonele cultivatoare de

măslini din jurul Mării Mediteraneene. Cu toate că există unele variații, componentele comune includ: aport
crescut de grăsimi mononesaturate (ulei de măsline, nuci) comparativ cu cele saturate; consum moderat de
alcool (îndeosebi vin); consum crescut de legume verzi, fructe, leguminoase și cereale; consum moderat de
lapte și produse lactate, în special sub formă de brânză, precum și pește/fructe de mare; consum relativ scăzut
de carne sau produse din carne.

Dieta mediteraneeană se asociază cu beneficii multiple din punctul de vedere al sănătății, fără să fie clar,
până acum, care dintre componentele acesteia oferă beneficii protectoare sau dacă acestea provin din agregarea
efectelor. Analize sistematice și metaanalize ale studiilor de cohortă și caz-control au arătat că dieta meditera-
neeană se asociază cu o reducere a mortalității globale, a mortalității de cauză cardiovasculară(142), a incidenței
și a mortalității prin cancer, precum și a incidenței bolilor Parkinson și Alzheimer. În plus, stilul de viață medi-
teraneean se corelează cu un risc redus de apariție a cancerelor colorectal, prostatic, orofaringian și mamar(143).

Dieta mediteraneeană are efecte benefice și la pacienții cu diabet zaharat. Un studiu desfășurat pe o
perioadă de 4 ani, care a inclus 215 pacienți supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 nou-diagnosticat, rando-
mizați pe două brațe terapeutice – unul cu dietă de tip mediteraneean, celălalt cu dietă hipolipidică (sub 30%),
a demonstrat o evoluție mai favorabilă în rândul primului grup. Astfel, după un an, scăderea ponderală a fost
superioară la pacienții cu dieta mediteraneeană, iar la sfârșitul celor 4 ani de studiu, aceiași pacienți au avut o
evoluție a profilului lipidic (scăderea trigliceridelor și creșterea HDL-colesterolului) mai favorabilă(144). Atât la
sfârșitul studiului, cât și după o perioadă de urmărire ulterioară de încă 4 ani, pacienții cu dietă mediteraneea-
nă au avut un timp mai îndelungat până la inițierea medicației antidiabetice(145).

Dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)

Dieta DASH presupune 4-5 porții zilnice de fructe, 4-5 porții zilnice de legume, 2-3 porții de lactate
sărace în grăsimi și mai puțin de 25% din aportul zilnic de calorii provenit din grăsimi. Acest tip de dietă a
fost studiat atât la subiecții hipertensivi, cât și la cei normotensivi și s-a dovedit a reduce semnificativ tensiunea
sistolică și diastolică, superior unei diete bogate doar în legume și fructe(146).

b. Dietele cu conținut redus în grăsimi

Aceste diete constituie o altă strategie standard pentru a ajuta pacienții să-și reducă greutatea, majorita-
tea ghidurilor de dietă recomandând reducerea aportului energetic obținut din grăsimi la mai puțin de 30% din
totalul zilnic. O metaanaliză a 32 de studii controlate, cu înlocuirea izocalorică cu carbohidrați a grăsimilor,
pierderea procentuală a țesutului adipos a fost mai mare cu dietele hipolipidice(147). Astfel de diete sunt, de
altfel, una dintre strategiile pe care pacienții le adoptă spontan în încercarea de a-și reduce sau a-și menține
greutatea.

Woments Health Initiative Dietary Modification Trial a fost unul dintre cele mai mari studii ce a demon-
strat beneficiile dietei hipolipidice în menținerea pe termen lung a greutății. În acest studiu, 48.835 de femei
în post-menopauză au fost randomizate pe un braț intervențional ce presupunea consiliere în vederea reducerii
nivelului de grăsimi și creșterea aportului de fructe, legume și cereale integrale, fără a se urmări însă restricția

18
calorică sau scăderea greutății, și un grup control(148). După o urmărire medie de 7,5 ani s-a observat că femeile
din grupul intervențional au scăzut inițial în greutate și și-au păstrat ulterior mai bine greutatea, reducerea
ponderală corelându-se pozitiv cu gradul de reducere a aportului de grăsimi.

Există mai multe modalități prin care se poate implementa o dietă hipolipidică. Astfel, pentru a menține
aportul caloric din grăsimi la mai puțin de 30% din aportul total, având în vedere ca 1 g de grăsime are 9,4
kcal, la fiecare 1000 kcal ingerate, cantitatea de grăsimi trebuie să fie sub 33 de grame. Pentru o dietă cu 1400
kcal, acest lucru înseamnă sub 45 de grame de grăsime, ce pot fi contabilizate folosind etichetele nutriționale
de pe alimente sau cunoscând compoziția nutrițională a alimentelor preparate în casă. O altă abordare presupu-
ne oferirea pacienților a unor diete standard, cu accentuarea alimentelor permise, cu conținut redus de grăsimi.
Pentru simplificare, dacă un aliment se „topește în gură“ sau este onctuos la strivirea între degete are probabil
prea multă grăsime.

c. Dietele cu conținut redus de carbohidrați

Partizanii dietelor cu un conținut redus de carbohidrați consideră că epidemia de obezitate și complicații

ale acesteia se datorează, în mare parte, creșterii aportului de hidrați din diete, în special sub forma băuturilor
îndulcite(149). În dieta occidentală tipică, carbohidrații aduc aproximativ 55% din numărul de calorii, ceea ce în-
seamnă o cantitate zilnică între 200 și 350 g(150). O dietă cu conținut redus (între 60 și 130 de grame) sau foarte
redus de carbohidrați presupune implicit un aport mai mare de proteine și grăsimi, rolul clinicianului fiind să
încurajeze alegerile sănătoase în ceea ce privește lipidele (mono și polinesaturate) și proteinele (pește, nuci, pui
și leguminoase), știindu-se asocierea între consumul de grăsimi nesaturate și riscul de boli cardiovasculare.

Odată cu micșorarea cantității de carbohidrați din alimentație, organismul își reduce secreția de insulină
și, mai ales în dietele cu conținut foarte redus de carbohidrați, începe să ardă grăsimi. Restricția carbohidrați-
lor va duce la mobilizarea glicogenului și, dacă aportul este mai mic de 50 g/zi, se va instala cetoza. În această
stare metabolică, ficatul convertește acizii grași în corpi cetonici, care vor constitui combustibil pentru arderile
tisulare; corpii cetonici pot traversa bariera hemato-encefalică, fiind utilizați ca resursă energetică și de către
creier(150).

O metaanaliză recentă a 13 studii randomizate a arătat că pacienții care urmează diete cu conținut foarte
redus de carbohidrați (sub 50 g/zi) tind să scadă în greutate mai mult decât cei aflați pe diete hipolipidice(151).
Trebuie însă remarcat că magnitudinea acestui beneficiu este redusă, diferența între cele două tipuri de dietă
fiind de numai 1 kg după un an de studiu. Un alt efect demonstrat al dietelor cu conținut redus de carbohidrați
este abilitatea de a modula consumul energetic bazal. Astfel, Ebbeling et al. au demonstrat că, în condiții izo-
energetice, o dietă cu conținut restricționat de carbohidrați menține o rată metabolică bazală relativ constantă,
comparativ cu dieta hipolipidică, la care rata metabolică bazală s-a redus cu peste 400 kcal/zi(152); totuși, acest
efect pare a se diminua odată cu trecerea timpului(153).

Dietele hipoglucidice ce asociază alegeri sănătoase referitor la sursele de grăsimi și de proteine ar putea
aduce beneficii suplimentare în ceea ce privește riscul de apariție a diabetului zaharat de tip 2, ameliorarea
factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare (trigliceride, HDL colesterol, rezistența la insulină)(154) și a unor
tipuri de cancer.

O variantă a dietei cu conținut redus de carbohidrați este dieta ce presupune ingestia carbohidraților
cu indice glicemic sau încărcare glicemică redusă. Indicele glicemic (IG) este un parametru ce măsoară in
vivo impactul pe care alimentele ce conțin carbohidrați îl au asupra glicemiei. IG al unui anume aliment se
calculează raportând creșterea glicemiei obținută în urma ingestiei unei cantități de aliment ce conține 50 g
carbohidrați la creșterea glicemică indusă de un aliment de referință, de obicei pâine albă sau glucoză (care au
IG 100)(155). În funcție de indicele glicemic, alimentele pot fi clasificate ca având:
• IG mic – mai mic sau egal cu 55
• IG mediu – între 56 și 69
• IG mare – peste 70

19
Studiile pe termen scurt au arătat că absorbția postprandială a carbohidraților este invers proporțională
cu sațietatea și se corelează direct cu creșterea aportului caloric. Cum durata sațietății după ingestia de alimen-
te este legată în general de glicemia postprandială, s-a presupus că alimentele cu indice glicemic mic reduc
foamea și cresc timpul până la următoarea masă. Un studiu randomizat care a comparat schimbările metabo-
lice și hormonale asociate unor mese izocalorice, ce difereau doar în ceea ce privește indexul și încărcarea
glicemică, a arătat că, la 3-5 ore după ingestia alimentelor, valorile glicemiei și nivelul acizilor grași liberi erau
semnificativ mai reduse la cei pe dietă cu indice glicemic crescut, în timp ce hormonii de contrareglare erau
în concentrație crescută(156).

Alte cercetări au evidențiat efecte benefice ale dietelor cu IG scăzut în ceea ce privește profilul de risc
cardiovascular (LDL-colesterol, tensiunea arterială, rezistența la insulină), dar și reducerea mecanismelor
prin care organismul se adaptează la dieta hipocalorică (reducerea consumului energetic bazal, amplificarea
senzației de foame), mecanisme ce împiedică o scădere ponderală adecvată(157). Cu toate acestea, lipsa unor
studii pe termen lung (majoritatea s-au oprit după 6 luni) face ca beneficiile pe termen lung ale acestui tip de
dietă să nu fie cunoscute.

Dietele cu conținut redus de carbohidrați se asociază, însă, și cu reacții adverse mai importante și mai
frecvente decât dietele hipolipidice. Ele includ constipația, durerile de cap, halitoza, crampele musculare, dia-
reea, senzația de slăbiciune generală.

d. Dietele cu un număr foarte scăzut de calorii (sever hipocalorice)

În această categorie intră dietele ce conțin între 200 și 800 kcal/zi. Principiul pe care se bazează adepții
acestor diete este acela că, reducând drastic aportul caloric, scăderea ponderală va fi mai mare, întrucât consu-
mul depozitelor energetice din țesutul adipos este direct proporțional cu deficitul energetic. Cu toate acestea,
pe termen lung, dietele cu conținut foarte scăzut de calorii nu s-au dovedit superioare celor convenționale,
reducerea ponderală fiind similară(158).
 Dietele cu conținut redus de calorii ar putea avea un rol important pentru categorii de pacienți care ne-
cesită scăderea rapidă în greutate, de exemplu pacienții care trebuie să slăbească în vederea efectuării unei
intervenții chirurgicale. Rezultate bune au fost obținute și de pacienții cu obezitate și diabet zaharat de tip 2.
O metaanaliză recentă a 17 studii ce au inclus pacienți care au urmat diete sever hipocalorice între 5 zile și 6
luni a arătat o scădere ponderală medie de aprox. 13 kg, asociată cu o scădere medie a HbA1c de 1,4%. Analiza
a arătat o ameliorare rapidă a profilului cardiovascular, ce se menține și după întreruperea dietei, precum și
reducerea semnificativă a necesarului de insulină(159).

3.3.2 Exercițiul fizic

Un nivel crescut al activității fizice se asociază cu scăderea riscului de apariție a multor afecțiuni cronice
și cu reducerea mortalității(160). La pacientul cu obezitate, activitatea fizică regulată are beneficii asupra stării
de sănătate chiar în absența scăderii semnificative în greutate, și anume:

• ameliorează controlul glicemic și sensibilitatea la insulină și poate preveni apariția diabetului

zaharat(161)

• exercițiile aerobice au un efect benefic asupra concentrației lipoproteinelor serice, a compoziției cor-
porale și a capacității de efort și ameliorează factorii hemostatici protrombotici(162)

• un program regulat, pe termen lung, de exerciții fizice reduce tensiunea arterială, precum și riscul de
boală coronariană și deces(163). Într-o analiză sistematică a 36 de studii, riscul de deces de orice cauză,
precum și mortalitatea de cauze cardiovasculare au fost mai mari la pacienții cu greutate normală și
decondiționare fizică decât la cei cu obezitate și condiție fizică bună, chiar și după ajustarea după alți
factori de risc cardiovasculari(163).

Nivelul activității fizice se evaluează apreciind perioada de desfășurare a acesteia, precum și intensitatea
ei. Intensitatea activității fizice se exprimă, de obicei, în echivalenți metabolici (MET), care constituie raportul

20
între rata metabolică de lucru relativă la rata metabolică de repaus. Un MET se definește ca fiind consumul
metabolic atunci când o persoană stă așezată și nu vorbește și este echivalentul unui consum caloric de 1 kcal/
kg/oră. Raportat la acesta, se consideră că consumul caloric este de 3-6 ori mai mare (3-6 MET) atunci când
o persoană desfășoară o activitate fizică moderată și de peste 6 ori mai mare (>6 MET) când desfășoară o
activitate fizică intensă (tabelul 6).

Tabelul 6. Tipuri de activitate fizică

Activitate fizică de intensitate Activitate fizică viguroasă

moderată (3-6 METs) (peste 6 METs)

Implică un efort moderat, conduce la Implică un efort semnificativ, determină respirația rapidă și
accelerarea notabilă a ritmului cardiac accelerarea importantă a ritmului cardiac
Mers rapid Alergat
Dans Mers rapid în pantă
Grădinărit Ciclism rapid
Activități domestice Gimnastică aerobică
Sport în familie/cu copiii, plimbat câinele Sporturi de competiție
Activităti de bricolaj, construcții ușoare Săpat, munci agricole
Cărat greutăți sub 20 kg Cărat greutăți mari

a. Rolul activității fizice în prevenția obezității

Efortul fizic constituie o modalitate importantă în prevenția primară a obezității, dar și a riscului de boli
cardiovasculare. Mai multe studii arată că, la adulții tineri sau de vârstă medie, normoponderali, 150 de minute
de activitate fizică moderată constituie o modalitate adecvată de a preveni creșterea ponderală(164). De aceea,
societățile de profil, cum este Colegiul American pentru Medicină Sportivă, recomandă 30 de minute de acti-
vitate fizică moderat-intensă zilnic, pentru ameliorarea funcției cardiovasculare și metabolice.

Pe de altă parte, tot mai multe cercetări arată că măsurile populaționale eficiente pentru prevenția prima-
ră a bolilor cronice la tineri sunt mai puțin eficiente în cazul în care afecțiunea este deja prezentă, sau la alte
categorii de vârstă. Astfel, urmărind o cohortă de 34.000 de femei cu vârsta medie de 54 de ani, timp de 13
ani, Lee et al. au demonstrat o corelație inversă între activitatea fizică și câștigul ponderal numai la femeile cu
un IMC mai mic de 25 kg/m2. În același studiu, au reușit să nu crească în greutate numai femeile care efectuau
peste 420 de minute de exerciții pe săptămână(165). La cele supraponderale sau obeze, exercițiul fizic în absența
unei diete controlate caloric nu a prevenit creșterea în greutate. Date similare au fost obținute într-un alt studiu
desfășurat timp de 12 luni, incluzând bărbați și femei cu vârsta medie de 55 de ani și IMC mediu de 29 kg/m2.
Numai participanții la studiu care efectuau efort fizic moderat sau viguros timp de 60 de minute/zi, 6 zile/săp-
tămână, au reușit să împiedice creșterea în greutate și să-și reducă cantitatea totală de grăsime, circumferința
taliei și a șoldurilor. Toate aceste date sugerează că, la persoanele trecute de 50 de ani, în special la femei, sunt
necesare peste 300 de minute de activitate fizică moderată/intensă pe săptămână pentru prevenirea pe termen
lung a creșterii greutății (tabelul 7).
Tabelul 7. Nivelul de activitate fizică indicat pentru prevenția și controlul obezității (adaptat după(166)

Nivel Status Intervenție

Primar Greutate normală 30 de minute sau mai mult de activitate fizică cu intensitate
(IMC 20-24,9 kg/m )2 moderată, în majoritatea zilelor

Secundar Supraponderabilitate 45-60 de minute activitate fizică cu intensitate moderată,

(IMC 25-29,9 kg/m )2 în majoritatea zilelor

Terțiar Obezitate 60-90 de minute activitate fizică cu intensitate moderată

21
(IMC peste 30 kg/m2) sau 35 de minute activitate fizică intensă, în majoritatea
zilelor

Factorii genetici au o contribuție importantă în determinismul obezității, dar activitatea fizică poate
modula impactul individual al acestora. O metaanaliză a 45 de studii ce au evaluat interacțiunea între factorii
de risc genetici și efortul fizic a arătat că riscul de apariție a obezității la pacienții cu mutații ale genei FTO (ce
se asociază, de obicei, cu greutate crescută) este atenuat de activitatea fizică(167).

b. Rolul activității fizice în tratamentul obezității

Când vorbim despre rolul activității fizice în tratamentul obezității există cel puțin trei direcții de
evaluat: impactul activității fizice ca tratament unic, ca tratament în asociere cu dieta și efectul în menținerea
greutății după ce pacientul a scăzut deja în greutate.

- Exercițiul fizic ca terapie unică

În lipsa restricției calorice, eficiența activității fizice ca terapie unică în vederea scăderii în greutate este
modestă. Explicațiile sunt simple, având în vedere că, pentru a scădea în greutate 0,5-1 kg/săptămână, este ne-
cesar un deficit caloric de 500-1000 kcal/zi. Astfel, pentru acest lucru, un bărbat de 90 kg ar trebui să efectueze
activitate fizică moderată – de exemplu, mers pe jos rapid, arzând 7,9 kcal/minut - timp de 70-150 de minute/
zi, iar o femeie de 80 kg, 75-140 de minute de mers rapid (6,6 kcal/minut), 7 zile/săptămână. Mai mult, dacă
o astfel de intensitate poate fi confortabilă pentru o persoană normoponderală, este greu de presupus că ea
poate fi susținută pe perioade lungi de timp de pacienții cu obezitate(168). O metaanaliză a studiilor ce au avut
ca obiectiv scăderea ponderală doar prin creșterea activității fizice arată rezultate modeste, diferența față de
grupul fără intervenție fiind în medie de -1,6 kg(169).
 Dacă este dificil să scazi în greutate doar cu exercițiu fizic, acest lucru poate aduce beneficii importante
din punctul de vedere al reducerii cantității totale de grăsime. Astfel, într-un studiu de 12 săptămâni ce a com-
parat bărbați care au scăzut în medie 7,5 kg fie cu dietă, fie cu exercițiu fizic, cei din cea de-a doua categorie
au pierdut mai mult din grăsimea totală, în timp ce adipozitatea abdominală și rezistența la insulină s-au redus
în mod similar în cele două grupuri(170).

Una din explicațiile pentru ineficiența exercițiului fizic ca metodă unică de reducere ponderală este
demonstrarea recentă a capacității corpului uman de a-și adapta cheltuielile energetice în contextul creșterii
efortului fizic, cel mai probabil prin intermediul reducerii termogenezei bazale(171). Astfel, majoritatea cercetă-
rilor arată că un program eficient de reducere ponderală trebuie să includă atât exerciții fizice, cât și restricție
calorică, întrucât volumul (intensitate, frecvență, durată) de exercițiu fizic necesar pentru o pierdere semnifi-
cativă în greutate fără restricție calorică este aproape imposibil de atins de majoritatea pacienților cu obezitate.

- Exercițiul fizic în asociere cu dieta

Beneficiul adițional adus de exercițiul fizic efectuat suplimentar unei diete cu restricție calorică mode-
rat severă variază, dar nu este în general foarte semnificativ. Astfel, la un volum de exerciții fizice între 60 și
240 de minute pe săptămână, o analiză sistematică a 17 studii clinice randomizate a arătat o diferență finală
de numai aproximativ 1,5 kg(172). Explicația este dată de nivelul relativ redus de frecvență și intensitate, ce nu
induce decât un deficit caloric de aproximativ 100 kcal/zi. Rezultatele sunt mai încurajatoare în studiile ce au
cercetat asocierea la dietă a exercițiului fizic de intensitate mai crescută sau durată mai crescută (de până la
300 de minute/săptămână)(112).

- Utilitatea antrenamentelor de rezistență

În lipsa exercițiului fizic, restricția calorică se poate solda cu reducerea atât a țesutului adipos, cât și a
masei slabe, în special a masei musculare, dar și a celei osoase(173), fapt ce duce la scăderea ratei metabolice și

22
creează premisele pentru recâștigul ponderal. Atât exercițiile aerobe, cât și cele anaerobe au capacitatea de a
reduce această pierdere și de a menține masa slabă, acest lucru depinzând de volumul activității fizice, dar și
de aportul de proteine din dietă.

Combinarea antrenamentelor de rezistență cu cele aerobe este o metodă de a optimiza prezervarea

masei slabe și de a ameliora starea generală de sănătate pe perioada dietelor cu restricție calorică(174). Un studiu
desfășurat pe o perioadă de 5 luni a demonstrat că asocierea între dieta hipocalorică și antrenamentele de re-
zistență la pacienți mai vârstnici cu obezitate a condus la reducerea adipozității abdominale, a hipertensiunii și
a sindromului metabolic. De notat, însă, că la grupul martor care a efectuat antrenamentele de rezistență, dar
nu a ținut dieta, nu s-au înregistrat aceleași efecte benefice asupra componentelor sindromului metabolic(175).
Comparativ cu exercițiile aerobe, antrenamentele de rezistență au avut un efect mai puternic asupra ameliorării
funcționalității, la pacienții cu obezitate peste 65 de ani, asociat cu dieta hipocalorică, iar acest lucru se dato-
rează, cel mai probabil, prezervării mai bune a masei musculare(176).

c. Rolul activității fizice în menținerea greutății

Majoritatea studiilor observaționale demonstrează că activitatea fizică este un factor important în men-
ținerea unei greutăți stabile după scăderea ponderală. O metaanaliză a 493 de studii (observaționale sau ran-
domizate) ce au inclus programe de exerciții aerobice de scurtă durată (în medie 15 săptămâni), dietă sau o
combinație a acestora, grupul cu asocierea dietă-exercițiu fizic a menținut semnificativ mai bine scăderea
ponderală la 12 luni(177). Limitările unor astfel de abordări constau, în general, în dificultatea pacienților de a
adera la programele de activitate fizică propuse, existând o corelație clară doză-răspuns între volumul activi-
tății fizice și efectul scontat.

Ca recomandare generală, mersul pe jos cât mai rapid între 150 și 250 de minute pe săptămână (peste
30 de minute zilnic, în majoritatea zilelor săptămânii) aduce beneficii importante pentru starea globală de
sănătate și previne câștigul ponderal la indivizii normoponderali. Pentru perioada de menținere a greutății
de după scăderea ponderală, majoritatea pacienților au nevoie de peste 60 de minute zilnic de activitate fizică
moderată-intensă pentru același efect(178). Un program complet, ce include atât exerciții aerobice, cât și antre-
namente de rezistență, este cel mai recomandat, dar orice tip de activitate fizică este mai bună decât nimic,
iar combinarea activităților pe care pacientul dorește și poate să le efectueze constituie un factor important în
creșterea aderenței acestuia la programul terapeutic.

Există din ce în ce mai multe dovezi că cel mai important predictor al scăderii în greutate este consumul
energetic total zilnic. De aceea, o alternativă la recomandarea standard de efectuare a unui număr de minute de
exerciții fizice continue ar fi activitatea fizică intermitentă, ce determină o scădere ponderală similară, dar se
asociază cu o aderență mai bună pe termen lung. În plus, integrarea unui nivel mai crescut de activitate fizică
în rutina zilnică (de exemplu, mersul pe jos ca modalitate principală de deplasare, rutina în a alege scările în
detrimentul liftului etc.) poate fi la fel de eficientă ca și un program structurat de activități fizice.

3.3.3 Terapia comportamentală

Terapia comportamentală este considerată o componentă esențială în managementul pacientului cu obe-

zitate. Obiectivele acesteia sunt să faciliteze modificări pe termen lung în comportamentul alimentar al pacien-
tului, în ceea ce privește: modificarea și monitorizarea alimentelor ingerate, modificarea nivelului de activitate
fizică, precum și controlul stimulilor și al imboldurilor din mediul exterior ce induc nevoia de a mânca. Cum
unul dintre principalii determinanți ai scăderii ponderale este aderența pacientului la programul terapeutic, ori-
ce intervenție de tip terapie comportamentală trebuie să ia în considerare preferințele și atitudinea pacientului.

Terapia comportamentală are la bază două concepte/postulate:

• Primul este acela că pacienții cu obezitate au deprins obiceiuri nesănătoase, maladaptative, pri-
vind felul în care se alimentează, obiceiuri care contribuie la câștigul ponderal și la păstrarea statu-

23
sului supraponderal.

• Al doilea este presupunerea că aceste comportamente se pot schimba, având drept consecință scă-
derea ponderală.

a. Componente ale intervențiilor de terapie comportamentală

Intervențiile de terapie comportamentală în vederea scăderii în greutate constau de obicei din programe
structurate ce includ următoarele componente(179):

• stabilirea unor obiective realiste

• automonitorizare (jurnale alimentare și ale activității fizice)

• controlarea sau modificarea stimulilor ce activează ingestia de alimente

• modificarea stilului de a mânca (încetinirea procesului de alimentare)

• angajamente comportamentale și consolidarea acestora

• educație nutrițională și planificarea meselor

• creșterea activității fizice

• suport social

• restructurare cognitivă

• orientare către rezolvarea problemelor

 Stabilirea unor obiective realiste. Este important ca atât pacientul, cât și cadrul medical să-și propună
obiective realiste, cum ar fi scăderea în greutate de aprox 0,5 – 1 kg/săptămână sau 5-10% din greutatea ini-
țială într-un interval de șase luni. Pentru acest lucru, pacienții sunt încurajați să-și reducă aportul alimentar cu
aproximativ 500 kcal/zi. Datele din studiul Look AHEAD, studiu prospectiv de amploare ce a urmărit rezulta-
tele terapiei comportamentale la pacienții cu diabet de tip 2, arată că pacienții cu scădere ponderală de la lună
la lună mai mare și cu rezultate mai bune în primul an de tratament și-au păstrat mai bine aceste rezultate pe
o perioadă de 4 ani, independent de alți factori corelați în mod tradițional cu eficiența scăderii în greutate(180).

Automonitorizarea. Unul din elementele asociate cu o bună rată de succes a terapiilor comportamentale
este automonitorizarea sub formă de jurnale alimentare, jurnale de activitate zilnică, precum și automonitori-
zarea regulată a greutății. Pacienții sunt instruiți să noteze tot ce consumă, caloriile din alimente, precum și si-
tuațiile care au condus la consumul de alimente. Acest lucru se poate realiza fie prin notarea pe hârtie, fie prin
utilizarea de aplicații pe internet sau pe dispozitivele mobile. Pacienții care reușesc să țină astfel de jurnale pe
perioade mai îndelungate au cele mai mari șanse să obțină o scădere ponderală semnificativă și susținută(181).

Controlul stimulilor. Această tehnică se concentrează pe câștigarea controlului asupra factorilor de

mediu ce conduc la ingestia de alimente și eliminarea sau modificarea acelora care facilitează supraalimen-
tarea. Participanții sunt instruiți să cumpere mai multe fructe și legume proaspete, să-și prepare mâncăruri
cu un conținut redus de calorii și să le plaseze la îndemână, îndepărtându-le pe cele nesănătoase sau bogate
în calorii. Controlul stimulilor include și deprinderea pacientului de a se concentra pe mâncare și pe actul ali-
mentării. Pentru aceasta, se sugerează închiderea televizorului în timpul mesei și renunțarea, de asemenea, la
ziar, mobil, tabletă.

Modificarea stilului de a mânca. Este important ca pacientul cu obezitate să nu se alimenteze în grabă,

ci mai degrabă lent, pentru a permite semnalelor din periferie să transmită la nivel central senzația de ple-
nitudine. Tehnicile includ instruirea pacientului în a se concentra pe gustul alimentelor, mestecatul încet, un

24
număr mai mare de mestecări, conversația în timpul mesei sau consumul de apă înainte sau în timpul mesei.
Alte metode presupun ridicarea periodică de la masă pentru a întrerupe fluxul alimentar sau lăsarea pe
masă a tacâmurilor câteva secunde(182).

Automonitorizarea greutății. O analiză sistematică a literaturii a demonstrat că pacienții care se cântă-

resc regulat au o probabilitate crescută să obțină rezultatele dorite, precauțiile legate de amplificarea anxietății
indusă de acest act nefiind justificate(183).

Angajamentele comportamentale și consolidarea acestora. Diverse cercetări au demonstrat utilitatea

aprecierii rezultatelor pozitive și a micilor gesturi de consolidare a comportamentelor dezirabile, precum acor-
darea de recompense de natură non-alimentară sau chiar financiară.

Educație nutrițională și planificarea meselor. Acestea sunt strategii comportamentale utile ce se con-
cretizează prin oferirea unui plan de structurare a meselor, folosirea farfuriilor mai mici, folosirea alimentelor
preambalate și cântărite cu un număr controlat de calorii, consiliere dietetică.

Creșterea activității fizice – discutată în detaliu anterior.

Suportul social. Sprijinul social poate fi o modalitate de a ameliora rezultatele pe termen lung în ceea
ce privește scăderea ponderală. Intervențiile comportamentale ce se bazează pe acțiunea la nivel familial și nu
numai individual sunt încununate de mai mult succes. Mai mult, surprinzător, în studiul Look AHEAD, un
studiu randomizat al efectelor modificărilor intensive ale stilului de viață la pacienții cu diabet, partenerii de
viață ai celor din grupul intervențional au scăzut în greutate între 2,2 și 4,4 kg, în timp ce partenerii celor din
grupul control au crescut în greutate cu aproximativ 3 kg(184).
 Restructurarea cognitivă – concretizată prin adoptarea unor atitudini mai degrabă pozitive decât ne-
gative, autodistructive. De exemplu, dacă a mâncat o prăjitură, soluția este să facă mai mult sport, nu să se
autoînvinovățească.

Orientarea către soluționarea problemelor – alegerea strategiilor de a se descurca în situații dificile,

de exemplu la restaurant sau la o petrecere, învățarea să spună NU, reducerea stresului.

b. Eficiența terapiilor comportamentale

Programele ce includ terapie comportamentală sunt eficiente în reducerea greutății, cel puțin pe termen
scurt. Acest lucru a fost dovedit de marile studii ce au inclus acest tip de abordare, cum sunt Look AHEAD și
DPP, în care între 65% și 68% dintre pacienți au scăzut în greutate cel puțin 5%, iar între 29% și 37% au slăbit
mai mult de 10% în primul an de studiu(185). În general, intervențiile care îmbină reducerea aportului caloric
cu exercițiile fizice și terapia comportamentală sunt mai eficiente în a reduce greutatea decât cele ce nu includ
decât una sau două componente.

Un important interes îl suscită programele comerciale de reducere ponderală, cum sunt Weight Wat-
chers, The Biggest Looser etc. În general, pacienții incluși în astfel de programe obțin scăderi ponderale mai
bune decât cei din grupurile martor. Cum aderența este un factor important în orice terapie ce-și propune
scăderea în greutate, preferința pacientului joacă și în această situație un rol major. Același lucru este valabil
și pentru programele web-based; astfel de abordări, de grup sau pe internet pot fi mai cost-eficiente decât cea
individuală, față în față, și nu există suficiente dovezi pentru a spune că una este superioară alteia.

c. Utilitatea terapiei comportamentale pentru menținerea greutății după scăderea ponderală

25
Este important ca terapia comportamentală să continue și după ce pacientul a scăzut în greutate, pentru
a reduce riscul de recâștig ponderal. O mare parte dintre pacienții care reușesc să slăbească cu ajutorul dietei
și/sau al exercițiilor fizice reiau ulterior procesul de creștere ponderală și recuperează o mare parte din kilo-
gramele pierdute.

O metaanaliză a 45 de studii ce au inclus peste 7.500 de pacienți care au reușită să slăbească cel pu-
țin 5% din greutatea inițială a arătat că cei care au continuat să primească intervenții de tip comportamental
au avut un beneficiu mic, dar semnificativ statistic în ceea ce privește capacitatea de a-și menține greutatea
nou-dobândită(186). Terapia comportamentală în perioada de menținere se poate desfășura sub forma întâlniri-
lor față în față a terapiei de grup, a apelurilor telefonice în vederea consolidării obiceiurilor sănătoase sau sub
forma programelor de susținere pe internet.
Tabelul 8. Componentele programului de modificare a stilului de viață

Dietă Activitate fizică Terapie comportamentală

Plan de dietă hipocalorică sănătoasă
Deficit caloric 500-750 kcal
Individualizare în funcție de preferințele
personale și culturale
Tipuri de diete: mediteraneeană,
DASH, cu conținut redus de hidrați,
hipolipidică, vegeteriană, cu IG scăzut
etc.
Înlocuitori de masă
În cazuri selecționate, dietă cu
conținut foarte redus de calorii, sub
supraveghere medicală
Exerciții fizice aerobe timp de peste
150 minute/săptămână, efectuate în
3-5 zile separate
Exerciții de rezistență – un singur set
de repetări, implică grupele musculare
majore, de 2-3 ori/săptămână
Reducerea comportamentului sedentar
Program personalizat bazat pe
preferințele individuale, ținând seama
de limitările fizice
Pachet intervențional ce include:
automonitorizare (aport alimentar,
exerciții fizice, greutate)
stabilirea obiectivelor
educație (față în față, sesiuni de grup,
tehnologie la distanță)
strategii orientate către rezolvarea
problemelor
controlul stimulilor
reducerea stresului
restructurare cognitivă
evaluare psihologică, consiliere și
tratament la nevoie
interviu motivațional
mobilizarea structurilor de suport social

3.4 Terapia medicamentoasă a obezității

Majoritatea pacienților care reușesc să scadă în greutate cu dietă, activitate fizică și terapie
comportamentală recâștigă în timp o parte din greutatea pierdută. Motivele sunt multiple, pe de o parte,
dificultatea cu care pacientul poate adera pe termen lung la o dietă restrictivă și un program nefamiliar de
exerciții fizice, pe de altă parte, mecanismele biologice adaptative ale organismului de contrareglare a scăderii

26
ponderale. Reducerea consumului energetic (ce este superioară celei estimate în urma scăderii ponderale) și
amplificarea apetitului se asociază cu o serie de modificări hormonale ce conduc la alterarea mecanismelor
fiziologice și promovează creșterea ponderală(187).
Una dintre strategiile utilizate pentru a contracara modificările adaptative ale apetitului și a consumului
energetic de repaus ce apar în urma scăderii ponderale, dar și de a crește aderența la măsurile ce implică
schimbarea stilului de viață este farmacoterapia(188).
Obiectivele farmacoterapiei, ca de altfel ale oricărui tip de intervenție terapeutică în obezitate, sunt
scăderea ponderală și ameliorarea stării de sănătate. Pentru a aproba utilizarea unei medicații în terapia
obezității, agențiile de reglementare din Statele Unite și Europa au elaborat o serie de condiții stricte, care să
asigure, pe de o parte, eficiența terapiile și, pe de altă parte, siguranța administrării lor (tabelul 9).

Tabelul 9. Condiții de siguranță și eficacitate elaborate de autoritățile de reglementare pentru aprobarea

terapiei medicamentoase în obezitate
Food and Drug Administration (FDA) – Statele Unite(189) Agenția Europeană a Medicamentului (EMA)(190)
≥5% diferență în reducerea ponderală medie între grupurile Între 5% și 10% scădere ponderală, cu o diferență de
placebo și cel activ terapeutic în studiile clinice, cu diferență minimum 5% între rezultatele obținute de grupul cu
semnificativă statistic medicația activă și grupul placebo
≥35% dintre pacienții tratați cu medicația activă să obțină Procent dublu de pacienți care obțin o scădere ponderală
o scădere ponderală de minimum 5%, aproximativ de două ≥10% comparativ cu placebo
ori mai mult decât cei din grupul placebo, cu diferență
semnificativă statistic
Ambele autorități impun existența unor dovezi suplimentare care să ateste siguranța din punct de vedere cardiovascular și
ameliorarea comorbidităților obezității.

În ceea ce privește scăderea ponderală, rezultatele studiilor clinice pe termen scurt (6-12 luni) ce au
evaluat eficiența terapiei medicamentoase în tratamentul obezității raportează o scădere medie între 4% și 8%
a greutății față de valoarea inițială(191). Din păcate, terapia medicamentoasă nu vindecă obezitatea, iar odată
cu atingerea efectului terapeutic maxim, scăderea ponderală se reduce; în plus, la întreruperea medicației,
greutatea va crește la marea majoritate a pacienților.
Beneficiile medicației antiobezitate în ameliorarea stării de sănătate se corelează cu gradul scăderii
ponderale și constau în ameliorarea, subiectivă sau măsurabilă, a funcționalității fizice, a comorbidităților și a
stării generale de bine. O reducere ponderală de 5-10%, indusă de oricare dintre medicamente, se asociază cu
scăderea riscului de apariție a diabetului la pacienții cu prediabet(192,193), precum și cu ameliorarea hipertensiunii
arteriale și a factorilor de risc surogat pentru patologia cardiovasculară, cum sunt nivelul trigliceridelor,
al LDL și HDL-colesterolului(108). Totuși, niciunul dintre produsele folosite în prezent pentru tratamentul
obezității nu a demonstrat, în studii clinice randomizate, reducerea mortalității de cauză cardiovasculară(194).
3.4.1 Candidații pentru terapia medicamentoasă în obezitate
Terapia medicamentoasă este o terapie de linia a doua, adresată acelor pacienți cu obezitate la care
abordarea inițială, constând în dietă, activitate fizică și terapia comportamentală nu a condus la rezultate
satisfăcătoare, respectiv la o scădere ponderală de aproximativ 5% din greutatea inițială după 3-6 luni de
tratament. Societățile de profil au elaborat ghiduri ce precizează clar condițiile în care acest tip de terapie poate
fi luat în considerare. Astfel, conform ghidului elaborat de American College of Cardiology/American Heart
Association/The Obesity Society, farmacoterapia poate fi utilizată în cazul pacienților cu un indice de masă
corporală mai mare sau egal cu 30 kg/m2 sau în cazul celor cu IMC peste 27 kg/m2, cu comorbidități asociate
obezității, precum hipertensiunea arterială, dislipidemia, diabetul zaharat de tip 2 sau apneea obstructivă de
somn(195); aceleași criterii apar, în mare, și în recomandările Asociației Europene pentru Studiul Obezității
– EASO(196).

3.4.2 Alegerea terapiei optime

Obezitatea este o boală cronică, iar tratamentul medicamentos în obezitate este destinat administrării

27
pe perioade medii și lungi. Până în urmă cu aproximativ 6 ani, singurele preparate disponibile pe piață și
aprobate pentru tratamentul obezității erau aminele simpatomimetice (de tip fentermină, aprobate numai în
Statele Unite) și orlistatul. În 2012, FDA a aprobat utilizarea în tratamentul obezității a asocierii fentermină/
topiramat și a lorcaserinei, iar în 2014 au fost aprobate asocierea între naltrexonă, cu eliberare prelungită,
și bupropion, precum și liralutida de 3 mg(197). Fiecare dintre aceste preparate are studii clinice randomizate
ce au demonstrat superioritatea produsului comparativ cu placebo în ceea ce privește scăderea ponderală
(tabelul 10). Studii puse cap la cap care să compare terapiile individuale sunt însă destul de puține și nu
este clar dacă pacienții care nu răspund la o terapie ar putea să răspundă la alta. Pentru pacienții candidați la
terapia medicamentoasă, alegerea medicației antiobezitate este guvernată în special de comorbiditățile și de
contraindicațiile relative prezentate la nivel individual.
Tabelul 10. Eficacitatea medicației antiobezitate
Durata Scăderea ponderală Proporția de pacienți care au obținut scădere
(placebo/medicament) ponderală de 5% (placebo/medicament)
Fentermina
Cohen et al.(198) 12 săpt. 3,38/7,71 -
Truant et al.(199) 20 săpt. 5,22/9,21 -
Bray (200)
28 săpt. 1,7%/6,1% -
Kang et al.(201) 12 săpt. 1,7/8,1 4.,7%/62,5%
Orlistat
Hollander et al.(202) 4,3%/6,2% 22,6%/48,8%
Kelley et al. (203)
1,22%/3,76% 13%/32,7%
Krempf et al.(204) 3%/6,5% 46,4%/65,9%
Torgerson et al.(205) 6,2%/10,6% 45,1%/72,8%

56 săpt.
18 luni
18 luni
4 ani
Fentermină/topiramat
Gadde et al.(206) 56 săpt. 1,4/10,2 21%/70%
Allison et al.(207) 56 săpt. 1,6%/16,9% 17,3/66,7%
Lorcaserină
Smith et al.(208) 56 săpt. 2,2%/5,8% 20,3%/47,5%
Fidler et al.(209)
56 săpt. 2,8%/5,8% 25%/47,2%
O`Neil et al.(210) 56 săpt. 0,4%/4,5% 16,1%/37,5%
Naltrexonă/bupropion
Greenway et al. (211) 56 săpt. 1,3%/6,1% 16%/48%
Apovian et al. (212)
56 săpt. 1,2%/6,4% 17,5%/55,6%

28
Wadden et al.(213) 56 săpt. 5.1%/9.3% 42%/66%
Hollander et al.(214) 56 săpt. 1,8%/5% 18,9%/44,5%
Liraglutidă 3 mg
Wadden et al.(215,216) 68 săpt. 0,2%/6,2% 21,8%/50,5%
Davies et al. (216)
56 săpt. 2%/6% 21,4%/54,3%
Le Roux et al.(217) 3 ani 1,9%/6,1% 23,7%/49,6%

3.4.3 Fentermina
Fentermina este un preparat aprobat de FDA, agenția de reglementare din Statele Unite, încă din cea de-a
doua jumătate a secolului 20 (1959), pentru tratamentul pe termen scurt (până la 12 săptămâni) al obezității.
Mecanism de acțiune
Fentermina este o amină simpatomimetică noradrenergică și probabil dopaminergică, ce crește nivelul
de normadrenalină la nivel hipotalamic, amplificând semnalul căii proopiomelanocortinei (POMC), cu
eliberarea de α-MSH, care se leagă de receptorii pentru melanocortină 4 și determină creșterea sațietății,
reducerea apetitului, dar și creșterea consumului energetic(218). Doza obișnuită de fentermină este 37,5 mg
înainte de micul dejun, dar se pot administra și doze mai reduse, în funcție de profilul individual al pacientului.
Eficacitatea fenterminei în tratamentul obezității a fost demonstrată în mai multe studii, reducerea
așteptată a greutății fiind de aproximativ 5%, dar putând să ajungă, în anumite situații, la 10%(219). Într-o
metaanaliză a șase studii în care doza medie de fenteramină a fost de 27,5 mg, iar tratamentul s-a întins, în
medie, pe 13,3 săptămâni, scăderea ponderală medie a fost de 6,3 kg(220).
Reacțiile adverse ale fenterminei, ca de altfel ale tuturor simpatomimeticelor, interesează în special
sistemul cardiovascular, ele determinând creșteri ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice, dar și creșterea
alurii ventriculare, insomnie, uscăciunea mucoaselor, nervozitate, amețeli, constipație. Fentermina este
contraindicată pacienților cu afecțiuni cardiovasculare preexistente (hipertensiune arterială necontrolată,
boală cardiacă ischemică, valvulopatii)(221), dar și celor cu boli mentale, femeilor însărcinate sau care alăptează,
precum și pacienților cu adicție la substanțe psihoactive.
Deși aprobat în principiu doar pentru tratamentul pe termen scurt al obezității, în practica clinică,
fentermina este folosită uneori pe termen lung, fie continuu, fie în cure intermitente(222). Există unele date și
în ceea ce privește eficiența tratamentului cu fentermină la adolescenții obezi, dar cu puține studii legate în
special de siguranța administrării în astfel de cazuri(222).

3.4.4 Orlistatul
a. Mecanism de acțiune
Orlistatul, denumit și tetrahidrolipstatină, este un derivat saturat de lipstatină, produs natural izolat
din Streptomyces toxytricini, ce are un efect inhibitor asupra lipazelor gastrică și pancreatică(223). Analizele
efectuate la voluntari sănătoși au demonstrat o reducere între 51% și 82% a activității lipazei pancreatice,
respectiv între 51% și 82% a celei pancreatice(224). Aceste două enzime au un rol esențial în absorbția
grăsimilor din alimentație prin hidrolizarea triacilglicerolilor în acizi grași liberi și monoacilgliceroli, ce vor
fi ulterior absorbiți de către organism(225). Orlistatul are capacitatea de a se lega covalent de situsul serinic
activ al enzimei, împiedicându-i efectul biologic; în absența acțiunii lipazei, trigliceridele nehidrolizate se
vor elimina în materiile fecale. În felul acesta, prin inhibarea lipazelor intestinale, orlistatul inhibă implicit
absorbția grăsimilor din dietă, fapt ce se soldează cu reducerea aportului caloric. Studiile arată că orlistatul
reduce absorbția grăsimilor din dietă cu aproximativ 30%(226). Trebuie reținut faptul că orlistatul acționează
numai la nivelul tractului intestinal și are un efect minim sau absent asupra altor enzime prezente local,
precum amilaza, tripsina, chemotripsina sau fosfolipazele ( figura 3).

Figura 3. Orlistatul – mecanism de acțiune din insert

29

Studii mai recente au demonstrat un alt mecanim de acțiune a orlistatului, și anume capacitatea de
a limita absorbția colesterolului prin inhibarea proteinei de transport a acestuia, Niemann-Pick C1-like 1
(NPC1L1)(227). În plus, orlistatul pare a inhiba FAS, o enzimă implicată în sinteza acizilor grași, a cărei
expresie este amplificată specific în multe celule tumorale, acest efect stând la baza ipotezelor asupra unui
potențial efect antitumoral al produsului(228).
 b. Eficacitatea orlistatului în ceea ce privește scăderea ponderală
Efectul orlistatului de a reduce greutatea corporală, prin reducerea absorbției grăsimilor din bolul
alimentar, a fost demonstrat de numeroase studii desfășurate înainte și după aprobarea utilizării produsului în
terapia obezității (din 1998, din Europa, din 1999, în Statele Unite). În asociere cu o dietă moderat hipocalorică,
orlistatul administrat în doză terapeutică (120 mg la fiecare masă principală) determină inhibarea parțială a
absorbției lipidelor echivalentă cu o reducere cu 30% a aportului de lipide, ceea ce se traduce într-o reducere
a aportului caloric cu aproximativ 200 de kilocalorii.
Există mai multe studii ce demonstrează că administrarea orlistatului timp de un an, în asociere cu o
dietă hipocalorică, determină o scădere ponderală superioară asocierii între dieta hipocalorică și placebo. Un
studiu dublu-orb desfășurat timp de un an, ce a inclus 657 de pacienți tratați cu orlistat versus 223 de pacienți
pe placebo, ambele brațe terapeutice asociind dieta hipocalorică, a demonstrat un beneficiu suplimentar în
grupul pacienților care au primit orlistat, aceștia reducându-și greutatea, în medie, cu 8,76 kg comparativ cu
grupul placebo, care a slăbit, în medie, 5,81 kg(229). O metaanaliză recentă ce a inclus 16 studii randomizate,
multicentrice, controlate placebo, care a analizat efectele administrarii orlistat în asociere cu dieta hipocalorică
timp de 52 de săptămâni, a arătat o reducere a greutății corporale cu 5-10%(191). Efecte bune au fost demonstrate
și prin folosirea unor doze mai mici de orlistat (60 mg de 3 ori pe zi), preparate ce nu necesită prescripție
medicală, disponibile începând cu anul 2007 în unele țări. Astfel, un studiu desfășurat timp de 4 luni a arătat
că orlistatul în doză mică determină o scădere ponderală superioară placebo cu 1,2 kg(191).
Eficacitatea orlistatului a fost demonstrată și în studii pe termen mai lung, ce au urmărit atȃt scăderea în
greutate, cât și prevenirea recȃștigului ponderal. Astfel, chiar în lipsa dietei hipocalorice, pacienții aflați în al
doilea an de tratament cu orlistat au luat în greutate mai puțin decât cei din grupul placebo (3,2 comparativ cu
5,63 kg)(229). De reținut că studiile de cost-eficiență au arătat utilitatea terapiei la pacienții cu obezitate numai
în cazul în care aceștia au reușit să scadă în greutate minimum 5% după 12 săptămâni de tratament(230).
O cercetare interesantă efectuată pe 146 de pacienți cu obezitate severă (IMC mediu 39,3 kg/m2) a arătat
că asocierea între orlistat și o dietă cu conținut redus de grăsimi (sub 30 de procente din aportul energetic

30
zilnic) a determinat o scădere ponderală similară (de aproximativ 9%) cu o dietă cu conținut extrem de redus
de hidrați, ketogenică(231). Studiul demonstrează că pacienții pot să scadă în greutate în timpul terapiei cu
orlistat chiar și în condițiile unei diete hipolipidice, deși medicamentul inhibă specific absorbția grăsimilor.
O astfel de abordare ar putea, în plus, reduce frecvența complicațiilor și a reacțiilor adverse.
Utilizarea orlistatului în managementul obezității la copil și adolescent constituie un subiect controversat.
Produsul a fost aprobat de FDA încă din 2004 pentru tratamentul adolescenților cu vȃrsta de peste 12 ani,
dar eficiența lui nu a fost pe deplin demonstrată. Astfel, o analiză a trei studii randomizate a arătat un efect
redus al orlistatului (echivalent cu o scădere cu 0,7 kg/m2 a IMC la un an), asociată cu un risc crescut de efecte
adverse(232), în timp ce alte studii demonstrează utilitatea produsului în terapia obezității adolescentului(233).
c. Alte efecte benefice ale orlistatului
- Utilitatea orlistatului la pacientul cu obezitate și diabet zaharat de tip 2
Obezitatea constituie un factor de risc important pentru diabetul zaharat de tip 2, iar orlistatul este
unul dintre puținele opțiuni terapeutice care ajută pacientul cu diabet zaharat de tip 2 să-și reducă greutatea
corporală concomitent cu ameliorarea controlului glicemic.
Studiile cu orlistat la acești pacienți au urmărit două aspecte importante: utilitatea orlistatului la
pacientul cu obezitate și diabet, respectiv, rolul orlistatului în reducerea incidenței diabetului la pacientul
cu risc. În ceea ce privește primul aspect, un studiu ce a inclus 391 de pacienți cu obezitate și diabet zaharat
de tip 2 (vârsta peste 18 ani, IMC între 28 kg/m2 și 30 kg/m2) a arătat că după un an de tratament, grupul
care a primit orlistat a scăzut în greutate în medie cu 6,2%, comparativ cu 4,3% în grupul placebo. În plus,
asocierea orlistat cu dieta a determinat ameliorarea semnificativ superioară a controlului glicemic, reflectată
în reducerea hemoglobinei glicozilate și a glicemiei à jeun, precum și a necesarului de sulfonilureice, studiul
demonstrând că orlistatul constituie un tratament eficient pe multiple planuri la pacientul cu diabet de tip 2
și obezitate(202). Aceste rezultate au fost confirmate de o metaanaliză recentă a 12 studii ce au inclus peste
2.800 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și obezitate aflați în tratament cu orlistat pe o perioadă între 3 și
12 luni. Metaanaliza a confirmat că acești pacienți obțin o reducere ponderală mai importantă și un control
glicemic mai bun decât cei care beneficiază doar de intervenții asupra dietei și stilului de viață(234). De notat
că ameliorarea profilului glicemic demonstrată în unele din aceste studii cu orlistat este comparabilă cu cea
documentată în studiile cu medicație antidiabetică(193).
Primele încercări de a demonstra că medicația antiobezitate, respectiv orlistatul, ar putea avea un rol în
prevenția diabetului au pornit de la o analiză post-hoc a trei studii randomizate, controlate placebo, care au
inclus 675 de pacienți cu obezitate și toleranță alterată la glucoză, tratați pe o perioadă medie de 582 de zile.
Dintre acești pacienți, 3% au dezvoltat diabet zaharat de tip 2, comparativ cu 7,6% în grupul placebo, această
analiză retrospectivă sugerând un efect favorabil al orlistatului asupra metabolismului glicemic, ce necesită
confirmarea prin studii prospective(235).
Cel mai cunoscut și, totodată, cel mai lung studiu prospectiv cu orlistat este studiul XENDOS (Xenical
for obesity prevention in obese patients). Desfășurat pe o perioadă de patru ani, acest studiu dublu orb a
inclus 3.305 pacienți cu obezitate și toleranță normală (79%) sau alterată (21%) la glucoză, care au fost
randomizați în două grupuri: modificarea stilului de viață plus orlistat, respectiv modificarea stilului de
viață plus placebo. Obiectivele primare au fost timpul până la diagnosticarea diabetului zaharat de tip 2 și
modificarea greutății corporale. După 4 ani de tratament, 52,8% dintre pacienții pe orlistat au reușit să obțină
și să mențină o reducere de 5% a greutății inițiale, iar 26,2% au scăzut cu 10%. În plus, scăderea ponderală a
fost semnificativ mai mare în grupul care a primit orlistat (5,8 kg versus 3 kg la placebo, p<0,001) ( figura 4).

Figura 4. Modificările greutății induse de tratamentul pe termen lung cu orlistat

31
Probabil cele mai importante informații aduse de studiul XENDOS se referă la prevenția diabetului.
Astfel, la sfârșitul celor 4 ani de tratament, incidența cumulativă a diabetului a fost de 9% în grupul care a
primit orlistat și de 6,2% în grupul placebo, ceea ce corespunde cu o reducere a riscului cu 37,3%. Analizele
exploratorii au demonstrat ulterior că această diferență se datorează, în principal, efectului asupra pacienților
cu obezitate și toleranță alterată la glucoză, făcându-i pe aceștia candidații principali pentru acest tratament
( figura 5).
 Figura 5. Efectul orlistatului de reducere a incidenței diabetului zaharat de tip 2, studiul XENDOS

Există o serie de ipoteze care să explice acest efect al orlistatului de ameliorare a echilibrului glicemic
și mai ales de prevenire a dezvoltării diabetului zaharat la pacientul cu risc crescut. Desigur, cea mai la
îndemână explicație pleacă de la numeroasele dovezi asupra beneficiului clinic major dat de scăderea
ponderală. Pe de altă parte, există datele unui studiu desfășurat pe o perioada de 6 luni, ce a examinat efectele
orlistatului dependente sau independente de reducerea greutății. Interesant, în ciuda unor rezultate similare
între grupul pe orlistat și cel pe placebo plus dietă, în ceea ce privește scăderea ponderală (aproximativ 10%
față de valoarea inițială), precum și a unor modificări comparabile în ceea ce privește adipozitatea regională,
incluzând reduceri aproape identice ale țesutului adipos visceral, steatozei hepatice și ale conținutului lipidic
al mușchilor, ameliorarea sensibilității la insulină măsurată cu ajutorul clampului euglicemic hiperinsulinemic

32
a fost semnificativ mai mare la grupul cu orlistat(236). Studiul a demonstrat că ameliorarea sensibilității la
insulină nu s-a corelat cu balanța energetică negativă și cu pierderea de țesut adipos, întrucât acestea au fost
similare în ambele brațe ale studiului, ci s-a datorat modificărilor altor factori implicați în metabolismul
glucidic.
Una din explicațiile oferite de autorii studiului a fost efectul diferențial al tratamentului asupra nivelului
acizilor grași liberi (AGL); s-a observat o reducere mai importantă a hiperinsulinemiei à jeun, precum și a
nivelului preprandial al AGL la pacienții care au primit orlistat, datorată cel mai probabil efectelor produsului
asupra absorbției trigliceridelor și a lipemiei postprandiale. Nivelul AGL s-a corelat puternic cu sensibilitatea
la insulină atât înainte, cât și după scăderea în greutate. De altfel, ipoteza nu este nouă, cunoscându-se faptul că
o singură doză de orlistat administrată înaintea unei doze cu un conținut relativ crescut de grăsimi la pacienții
supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 determină niveluri postprandiale mai reduse ale AGL(237). De la
publicarea în urmă cu jumătate de secol a ipotezei originale a lui Randle(238), studii puternice și convingătoare
au confirmat rolul acizilor grași liberi în modularea severității rezistenței la insulină la pacientul cu diabet
zaharat(236).
Alte ipoteze de lucru în ceea ce privește efectul de prevenire a diabetului la orlistat se referă la factorii
proinflamatori. Samuelsson et al. au evaluat modificarea mediatorilor inflamației TNF-α și IL-6 după un an
de tratament cu orlistat versus placebo(239). Scăderea în greutate s-a asociat cu reducerea nivelurilor TNF-α
și IL-6 în ambele grupuri, dar, după un an de tratament, pacienții cu orlistat au avut valori mai mici ale
celor doi markeri proinflamatori. Alți factori posibil implicați sunt leptina și proteina C reactivă, ce se reduc
semnificativ mai mult la pacienții cu orlistat decât la cei pe placebo, după cum a arătat Hsieh într-un studiu
ce a inclus 180 de pacienți supraponderali(240). Adiponectina, hormon secretat de țesutul adipos cu un rol
de protecție pentru apariția complicațiilor cardiometabolice și vasculare, a crescut semnificativ, în același
studiu, după un an de tratament cu orlistat.
O explicație interesantă a aceluiași efect privește răspunsul incretinic la administrarea orlistatului.
Reducerea absorbției grăsimilor și implicit creșterea conținutului intestinal de grăsimi pot conduce la
amplificarea secreției de peptid asemănător glucagonului 1 (GLP-1) și de peptid insulinotrop dependent de
glucoză (GIP), hormoni intestinali secretați ca răspuns la aportul de alimente, și la stimularea secreției de
insulină(241). La pacienții cu obezitate și diabet zaharat de tip 2, orlistatul crește nivelurile postprandiale ale
GLP-1, amplifică răspunsul secretor al insulinei la ingestia de alimente și reduce creșterea postprandială de
glucoză. Nivelurile mari ale GLP-1, ce determină reducerea aportului alimentar, pot fi un factor ce contribuie
la scăderea în greutate indusă de orlistat (tabelul 11).

Tabelul 11. Mecanisme implicate în efectul benefic al orlistatului la pacienții cu diabet zaharat
Scăderea ponderală
Reducerea nivelului acizilor grași liberi
Reducerea nivelurilor markerilor inflamației (TNF-α, IL6, CRP)
Creșterea nivelului citokinelor antiinflamatorii (adiponectina)
Amplificarea nivelurilor incretinelor

Datele referitoare la efectele benefice ale orlistatului au condus la includerea acestuia în strategiile
de management al pacientului obez cu diabet sau cu risc de apariție a diabetului. Ghidul de practică a
Asociației Canadiene de Diabetologie (CAD) sugerează asocierea orlistatului la pacientul cu diabet zaharat
și supraponderabilitate sau obezitate, în vederea scăderii în greutate și a ameliorării controlului glicemic(242).
Mai mult, un European Evidence-Based Guideline recomandă la pacienții cu obezitate, cu sau fără toleranță
alterată la glucoză, asocierea orlistatului la dietă și modificarea stilului de viață, ca a doua strategie terapeutică
pentru prevenirea apariției diabetului zaharat de tip 2(243).
- Orlistatul și riscul cardiovascular
În afara efectelor benefice în ceea ce privește greutatea și reducerea riscului de dezvoltare a diabetului
zaharat, orlistatul s-a dovedit eficace și în ameliorarea factorilor de risc cardiovascular asociați obezității, în
principal în ceea ce privește profilul lipidic și tensiunea arterială.

33
Tratamentul cu orlistat a condus la ameliorarea semnificativă a nivelurilor trigliceridelor serice, a co-
lesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor, a apolipoproteinei B și a raportului LDL/HDL colesterol.
Tabelul schematizează rezultatele principalelor studii ce au demonstrat ameliorarea profilului lipidic în timpul
tratamentului cu orlistat

Tabelul 12. Efectele orlistatului asupra parametrilor metabolismului lipidic (adaptat după(244)
Parametrul Efect comparativ cu placebo
Colesterol total - 3,3% vs -0,5% (Lindgarde et al.(245), 2000, N=382, 1 an, pacienți obezi cu risc coronarian crescut)
- 6,2% vs -0,62% (Bakris et al.(246), 2002, N=554, 1 an, obezi hipertensivi)
- 11,9% vs -4% (Muls et al.(247), 2000, N=294, 6 luni, obezi cu hipercolesterolemie)
LDL-colesterol - 7% vs -1,1% (Lindgarde et al.(245), 2000, N=382, 1 an, pacienți obezi cu risc coronarian crescut)
- 8,6% vs -2,8% (Bakris et al.(246), 2002, N=554, 1 an, obezi hipertensivi)
- 17,6% vs -7,6% (Muls et al.(247), 2000, N=294, 6 luni, obezi cu hipercolesterolemie)
- 7,1% vs +2,6% (Reaven et al.(248), 1999, N=119, 1 an, obezi cu sindrom metabolic)
Raport LDL/HDL - 8% vs -5,5% (Rossner et al.(249), 2000, N=729, 2 ani, obezi)
- 12,7% vs -4,57% (Sjostrom et al.(250), 1998, N=688, 2 ani, obezi
- 10,1% vs -3,5% (Kelley et al.(203), 2002, N=535, 1 an, diabetici supraponderali sau obezi)
Apolipoproteina B - 43,6 vs +75,4 mg/L (Hollander et al.(202), N=391, 1 an, diabetici obezi)
Orlistatul a condus la ameliorarea semnificativă a tensiunii arteriale, în special la pacienții cu obezitate
și hipertensiune netratată sau prost-controlată terapeutic. O metaanaliză a 12 studii cu orlistat a arătat o
reducere globală a tensiunii arteriale sistolice de -1,9 (95% CI; -2,7, -1,1) mmHg, raportat la placebo, și a
tensiunii arteriale diastolice de -1,5 (-2,2, -0,8)(251). Sunt totuși necesare studii suplimentare, de lungă durată,
pentru a evalua impactul acestor modificări asupra morbidității și mortalității de origine cardiovasculară și
globală.
 - Efectul anticancerigen al orlistatului
Din ce în ce mai multe studii publicate în ultimii ani expun posibilitatea existenței unui efect antitumoral
al orlistatului. Se cunoaște faptul că printre trăsăturile metabolice ale celulelor canceroase se numără
amplificarea glicolizei, a glutaminolizei, precum și a lipogenezei de novo. Acest ultim mecanism presupune
supraexpresia enzimelor implicate în sinteza acizilor grași (FAS), depleția acestora avȃnd implicit un efect
antitumoral. În felul acesta, FAS devin o țintă extrem de atractivă pentru terapiile oncologice(228).
Orlistatul are capacitatea de a bloca activitatea FAS, fapt ce induce suprasolicitarea reticulului
endoplasmic în celulele tumorale, poate inhiba proliferarea celulelor endoteliale și angiogeneza și, în
consecință, poate întârzia progresia tumorală(252). Studii in vitro au confirmat acest efect antitumoral pe
mai multe linii celulare. În 2004, Kriedel et al. demonstrează că orlistatul inhibă domeniul tioesterazic
al FAS și în felul acesta poate bloca proliferarea celulară tumorală, induce apoptoza celulelor tumorale și
inhibă creșterea celulelor tumorale prostatice(253). Date similare au fost obținute în ceea ce privește liniile
celulare de neoplasm mamar, ovarian, dar și pe celulele de melanom metastazat(254). Mai mult, unele studii
au extins aceste observații și au testat in vivo efectul antitumoral al orlistatului la șoareci. Administrarea
intraperitoneală a condus la reducerea volumului tumoral în cancerele ovariene, colonice, gastrointestinale
sau de cap și gȃt(228).
Se știe faptul că orlistatul în administrare orală se absoarbe în cantități neglijabile, neavând acțiune
sistemică(255). Sunt necesare studii suplimentare care să demonstreze fezabilitatea acestei linii terapeutice în
managementul afecțiunilor oncologice, precum și eventuala utilitate a dezvoltării unor formulări de orlistat
cu administrare sistemică.

d. Efectele adverse ale orlistatului

Gastrointestinale. Principalele reacții adverse induse de orlistat sunt cele ce interesează tractul
gastrointestinal, explicabile avȃnd în vedere efectul acestuia de creștere a conținutului în grăsimi a scaunului.

34
Printre cele mai frecvente sunt borborismele intestinale, crampe, flatulență, incontinență pentru materiile
fecale(202). Într-o metaanaliză a nouă studii clinice, aceste efecte adverse au apărut cu o frecvență situată
între 15 și 30 de procente, tind să apară precoce în timpul tratamentului și să se reducă sau să dispară pe
măsură ce pacienții învață să evite astfel de reacții prin evitarea alimentației bogate în lipide și prin limitarea
procentului de grăsimi în alimentație la maximum 30%(256). Efectele gastrointestinale ale orlistatul pot fi, de
asemenea, prevenite prin administrarea concomitentă de fibre naturale (psyllium mucilloid)(257).
Afectare hepatică. După introducerea pe piață a produsului au fost raportate cazuri sporadice de
toxicitate hepatică atribuită orlistatului(258). O analiză a FDA a identificat 13 cazuri de afectare hepatică severă
în peste 10 ani de utilizare a orlistatului, în condițiile în care se estimează că peste 40 milioane de oameni
au folosit produsul în această perioadă; mai mult, analiza nu a putut pune în evidență o relație de cauzalitate.
Un studiu publicat în British Medical Journal în 2013, ce a analizat datele a 94.654 de pacienți care au
primit orlistat în Marea Britanie între 1999 și 2011, nu a evidențiat, de asemenea, un risc crescut de afectare
hepatică pe perioada tratamentului(259). Cu toate acestea, pacienții aflați în tratament cu orlistat sunt sfătuiți
să contacteze medicul curant în cazul apariției icterului, a scaunului decolorat sau a anorexiei prelungite.
Absorbția vitaminelor liposolubile. Nivelurile circulante ale vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) și
a betacarotenului s-au redus pe perioada administrării orlistatului(256) (majoritatea fluctuațiilor păstrȃndu-se
totuși în limitele normalului), motiv pentru care se recomandă suplimentarea acestora în timpul tratamentului.
Orlistatul poate afecta absorbția unor medicamente, în principal tiroxina, warfarina, anticoncepționalele
orale și anticonvulsivantele(260).
Efecte adverse renale. Una din complicațiile raportate la utilizatorii de orlistat este afectarea renală
acută indusă de oxalați(261). Malabsorbția grăsimilor indusă de orlistat se poate asocia cu legarea de către
acestea a calciului enteric; acesta nu va mai fi disponibil în lumenul intestinal pentru a lega oxalatus, fapt ce
va determina amplificarea absorbției și implicit a excreției renale de oxalat. Oxalatul liber se poate depozita
în parenchimul renal, inducând leziuni renale.
 3.4.5 Lorcaserina

Lorcaserina este un produs aprobat din anul 2012 de Food and Drug Administration din Statele Unite
pentru terapia excesului ponderal, în asociere cu măsurile de modificare a stilului de viață (dietă, efort fizic),
la pacienții cu IMC≥30 kg/m2 sau la cei cu IMC≥27 kg/m2 care au cel puțin o comorbiditate, precum diabet
zaharat de tip 2, hipertensiune, dislipidemie, apnee de somn(262). Preparatul pare a avea o eficacitate similară cu
orlistatul și ceva mai puține efecte adverse, dar datele referitoare la frecvența și severitatea reacțiilor adverse
pe termen lung sunt limitate.

a. Mecanism de acțiune

Studiile efectuate atât la animale, cât și la oameni au demonstrat că serotonina are capacitatea de a
reduce apetitul și ingestia de alimente, astfel încât a devenit firesc interesul pentru sintetizarea unor agoniști
ai receptorilor de serotonină implicați în reglarea apetitului. Lorcaserina este un agonist selectiv al recepto-
rilor serotoninergici 2c, de la nivelul neuronilor hipotalamici anorexigeni ai căii POMC, inducând eliberarea
de alfa-MSH, ce acționează pe receptorii melanocortinici 4 din nucleul paraventricular, inducând supresia
apetitului(263).

Există 14 subtipuri de receptori serotoninergici (5-HT), fiecare cu activitate diferită în organism. Re-
ceptorii 5-HT2c, cei implicați în reglarea apetitului, se aseamănă cu receptorii 5-HT2a și 5-HT2b(264). Agoniști
ai receptorilor serotoninergici folosiți anterior în tratamentul obezității, precum dexfenfluramina și fenflu-
ramina, aveau un efect agonist și pe receptorii 5-HT2b, ce a condus la apariția hipertensiunii pulmonare și a
valvulopatiilor. Afinitatea lorcaserinei pentru receptorii 5-HT-2c depășește de aproximativ 15 ori efectul pe
receptorii 2a și de 100 de ori efectul pe receptorii 2b(265), riscul cardiovascular fiind, de aceea, minor.

b. Eficacitatea în reducerea greutății

35
Eficienta lorcaserinei în reducerea ponderală s-a concretizat, în majoritatea studiilor, într-o diferență de
aproximativ 3-4 kg comparativ cu grupul placebo. Studiul de fază 3, dublu orb controlat placebo „Behavioral
Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management“ (BLOOM), a inclus 3.182 de adulți
supraponderali sau obezi, randomizați pe lorcaserină 20 mg de două ori pe zi sau placebo, în asociere cu dietă
și exercițiu fizic(208). După un an de tratament, reducerea ponderală medie după scăderea efectului placebo a
fost de 3,6% și 47% dintre subiecții aflați pe lorcaserină au scăzut în greutate cel puțin 5%, comparativ cu
20,5% în grupul control. În plus, dintre pacienții care au reușit să scadă în greutate cel puțin 5% după un an
de tratament, cei menținuți pe lorcaserină au reușit să-și mențină greutatea mai bine decât cei trecuți pe pla-
cebo. O ramură a studiului BLOOM efectuată pe pacienți cu obezitate și diabet zaharat de tip 2 a demonstrat
eficiență și la această categorie, după un an de tratament cu lorcaserină, procentul pacienților care au obținut o
scădere ponderală de minimum 5% fiind de 37,5%, aproape dublu față de grupul placebo. În plus, s-a constatat
o reducere a hemoglobinei glicozilate cu 0,9%, comparativ cu reducerea de 0,4% în grupul placebo(210).

Cel mai mare studiu cu lorcaserină, foarte recent publicat, a inclus 12.000 de pacienți supraponderali
sau obezi cu boală aterosclerotică cardiovasculară cunoscută sau cu multipli factori de risc vascular, obiectivul
primar fiind demonstrarea siguranței preparatului din punct de vedere cardiovascular(266). Pacienții au fost ur-
măriți pentru o perioadă medie de 3,3 ani, în care nu s-a observat o creștere a riscului cardiovascular asociată
terapiei cu lorcaserină. Proporția pacienților care au pierdut în greutate 5% după un an a fost de 39% la cei
tratați cu lorcaserină (versus 17% placebo), iar a celor care au scăzut în greutate minimum 10% a fost de 15%
(versus 5%) ( figura 6).
 Figura 6. Efectul lorcaserinei de reducere a greutății corporale la un an. Adaptare după(209)

Efectelor benefice ale lorcaserinei asupra greutății li se asociază ameliorarea diverșilor factori de risc
cardiovascular. În afara beneficiilor raportate la diabetici, lorcaserina a determinat, în unele studii, ameliora-
rea tensiunii arteriale și a dislipidemiei(266). În plus, s-a observat o reducere a markerilor inflamației, cum sunt
hsCRP și fibrinogenul, precum și ameliorarea calității vieții(208).

c. Efecte adverse

36
Efectele adverse asociate tratamentului cu lorcaserină au fost, în general, ușoare, produsul fiind unul
relativ bine tolerat. Cele mai frecvent raportate reacții au inclus cefalee, infecții de tract respirator superior, na-
zofaringite, amețeli și greață, acestea apărând la până la 15% dintre pacienți. La pacienții diabetici, ca urmare
a scăderii ponderale induse de lorcaserină, ar putea crește riscul de apariție a hipoglicemiilor simptomatice,
necesitând reducerea dozelor de antidiabetice(210). Nu s-a observat o creștere a incidenței valvulopatiilor cardi-
ace și nici reacții adverse din sfera neuropsihiatrică.

d. Posologie
Doza de lorcaserină recomandată este de 10 mg de două ori pe zi. Ca și în cazul altor produse indicate
în tratamentul obezității, răspunsul la tratament trebuie evaluat după săptămâna 12, o dovadă de eficiență fiind
scăderea în greutate de 4-5%. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau
insuficiență hepatică ușoară și moderată. Nu este indicată folosirea preparatului la pacienții cu insuficiență
renală cronică severă, cu clearence al creatininei mai mic de 30 ml/min., la pacientele gravide, precum și în
asociere cu alte medicamente serotoninergice (de ex:. inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei, bupropion, antidepresive triciclice, inhibitori de monoami-
noxidază) din cauza riscului potențial de declanșare a sindromului serotoninergic.
Lorcaserina nu este aprobată de Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) pentru a fi comercializată
în Europa și nu este disponibilă nici în Rom\nia.

3.4.6 Liraglutida
a. Mod de acțiune
Peptidul asemănător glucagonului de tip 1 (GLP-1) și peptidul insulinotrop dependent de glucoză (GIP)
sunt peptide gastrointestinale ce stimulează la nivel pancreatic secreția de insulină dependentă de glucoză,
inhibând, totodată, eliberarea de glucagon și evacuarea gastrică(267).
 Figura 7. Modalitatea de acțiune a incretinelor

În plus, GLP-1 administrat la nivelul sistemului nervos central(268), dar și în circulația generală, reduce
apetitul și aportul de alimente și amplifică senzația de sațietate(269). Receptorii GLP-1 relevanți par a se localiza
hipotalamic. GLP-1 ar putea ajunge la nivel cerebral pătrunzând prin zona organelor circumventriculare,
unde bariera hematoencefalică este permeabilă. Acest efect central stă la baza scăderii ponderale induse de
analogii de GLP-1(270).
Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt utilizați cu succes în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în
combinație cu metformin sau alt antidiabetic, în special atunci când scăderea ponderală constituie unul dintre
obiectivele terapiei.
Unul dintre agoniștii de sinteză ai receptorilor GLP-1, liraglutida, este aprobat atât în Statele Unite,
cât și în Europa pentru tratamentul obezității, la pacienți cu sau fără diabet zaharat de tip 2 care îndeplinesc
condițiile: IMC≥30 kg/m2 sau IMC≥27 kg/m2 cu cel puțin o comorbiditate. Doza utilă în tratamentul obezității
atinge 3 mg/zi, doză mai mare decât cea recomandată în terapia diabetului zaharat (până la 1,8 mg/zi).

37
b. Eficacitatea liraglutidei
Eficiența liraglutidei a fost evaluată în două studii majore de fază a treia, SCALE Diabetes și SCALE
Obesity and prediabetes, ce au inclus pacienți cu respectiv fără diabet zaharat. Ambele studii au durat timp de
56 de săptămâni și au demonstrat o reducere în greutate semnificativ superioară placebo. Astfel, în SCALE
Diabetes, reducerea medie a fost de 6% la doza de 3 mg zilnic, 4,7% la doza de 1,8 mg și 2% la placebo(216),
iar în SCALE Obesity and Prediabetes scăderea ponderală a fost de 8% pe 3 mg liraglutidă, comparativ cu
2,6% în grupul placebo(271).
Date interesante au fost obținute și în ceea ce privește eficiența liraglutidei în menținerea greutății, după
scăderea ponderală, efect investigat în studiul SCALE Maintenance(272). 422 de pacienți supraponderali sau
obezi care au reușit să scadă în prealabil cel puțin 5% din greutatea anterioară cu ajutorul dietei hipocalorice
au fost randomizați fie pe liraglutidă 3 mg/zi, fie pe placebo pentru 56 de săptămâni. Scăderea ponderală
inițială medie a fost de 6%, iar până la sfârșitul studiului, pacienții aflați pe liraglutidă au scăzut suplimentar
în greutate încă 6,2%, comparativ cu 0,2% cei pe placebo.
Studiul LEADER, ce a inclus 9.300 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și profil de risc cardiovascular
înalt, a demonstrat, după o urmărire medie de 3,8 ani, o reducere în incidența evenimentelor majore
cardiovasculare(273). Totuși, având în vedere profilul de risc cardiovascular particular al acestor pacienți,
rezultatele nu pot fi extrapolate la întreaga populație cu obezitate. Până în prezent nu există studii pe termen
lung care să ateste efectele cardiovasculare ale tratamentului cu liraglutidă la pacienții cu obezitate.
c. Efecte adverse
Cele mai frecvente efecte adverse sunt cele gastrointestinale, ce includ greață (peste 30%) și vărsături
(aproximativ 15%). Având în vedere frecvența acestor reacții, se consideră că ele ar fi un factor suplimentar
ce explică eficiența liraglutidei la pacienții cu obezitate.
 Alte reacții adverse includ diareea, scăderea glicemiei și anorexia. Efect adverse rare, dar mai severe
includ pancreatita, afecțiunile vezicii biliare și afectarea renală. În studiile pe șoareci, administrarea
liraglutidei s-a asociat cu hiperplazia benignă sau malignă a celulelor tiroidiene C. Nu este însă clar dacă acest
lucru prezintă semnificație la oameni, care au mult mai puține celule C decât șoarecii și o expresie extrem
de redusă a receptorilor pentru GLP-1 pe acestea. Numeroase studii au infirmat existența unei legături între
administrarea de liraglutidă și carcinomul medular tiroidian la oameni(274).
d. Posologie
Liraglutida se administrează zilnic subcutanat, la nivel abdominal, pe coapsă sau pe braț. Doza inițială
este de 0,6 mg zilnic, timp de o lună, cu creșterea săptămânală cu 0,6 mg până la doza recomandată de 3 mg
zilnic. Liraglutida este contraindicată în timpul sarcinii, precum și la pacienții cu istoric personal sau familial
de cancer medular tiroidian sau neoplazii endocrine multiple (MEN) 2A și 2B.
3.4.7 Combinația fentermină-topiramat
În anul 2012, FDA a aprobat administrarea combinației fentermină-topiramat cu eliberare prelungită
(ER) pentru managementul cronic al obezității, împreună cu o dietă săracă în calorii și cu un program de
activitate fizică regulată. Raționamentul din spatele acestei combinații pornește de la informațiile care atestă
că reglarea apetitului se face pe căi multiple, deci, abordarea simultană a diferitelor mecanisme poate avea
un efect aditiv în ceea ce privește eficiența terapeutică. În plus, administrarea produselor în combinație
presupune doze mai mici din fiecare preparat, scăzând astfel riscul de reacții adverse severe.
a. Mecanism de acțiune
Mecanismul de acțiune al fenterminei a fost prezentat anterior. Topiramatul a fost aprobat pentru
tratamentul epilepsiei din anul 1996 și pentru profilaxia migrenelor în 2004. Produsul are capacitatea de
a bloca canalele de sodiu membranare, crește activitatea GABA prin modularea receptorilor GABA (acid
gamma amino-butiric) și antagonizează receptorii acidului glutamic și anhidraza carbonică(275,276). Totuși,
mecanismele exacte prin care se realizează reducerea ponderală nu sunt pe deplin elucidate. Studiile pe

38
animale sugerează faptul că topiramatul crește consumul energetic și inhibă apetitul, reducând astfel aportul
caloric(277).
b. Eficacitatea în tratamentul obezității
Există două studii mari, randomizate, controlate placebo, ce au evaluat eficiența combinației fentermină-
topiramat în tratamentul obezității: EQUIP și CONQUER. În studiul EQUIP, pacienți cu IMC≥35 kg/m2 au
fost randomizați pe două brațe active cu combinație fentermină/topiramat ER (3,75/23 mg sau 15/92 mg) și
placebo(207). După 56 de săptămâni, scăderea ponderală medie a fost mai mare în grupurile cu tratament activ,
dependentă de doză (reducere medie 6 kg doza mică, 12,6 kg doza optimă, comparativ cu 1,9 kg placebo).
Totodată, procentul celor care au scăzut minimum 5% față de greutatea inițială a fost mai mare la cei care au
primit combinația terapeutică (45-67% comparativ cu 17% la placebo).
Studiul CONQUER a randomizat 2.847 de pacienți cu IMC între 27 kg/m2 și 45 kg/m2 și două sau mai
multe comorbidități (hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet sau prediabet, obezitate abdominală) pe
aceleași trei brațe – două active: fentermină/topiramat ER15/92 mg, fentermină/topiramat ER 7,5/46 mg și
unul placebo. Comparativ cu placebo, ambele doze active au determinat o scădere semnificativ superioară în
greutate (9,8 kg cu 15/92 mg, 7,8 kg cu 7,5/46 mg versus 1,2 kg cu placebo)(206). Prelungirea acestui studiu,
denumită SEQUEL, a evaluat efectele tratamentului prelungit cu cele două doze de produs activ. La sfârșitul
celor doi ani de tratament, pacienții aflați pe doza 7,5/46 mg au obținut o scădere medie de 9,3% față de
greutatea inițială, iar cei pe dozele mai mari, de 10,5%, acestea fiind unele dintre cele mai bune rezultate
obținute în tratamentul pe termen mediu al obezității, cu ajutorul farmacoterapiei(192). În plus, studiul a
demonstrat o reducere semnificativă a progresiei către diabet zaharat în ambele brațe terapeutice ( figura 8).
 Figura 8. Efectul combinației fentermină-topiramat ER asupra greutății corporale, după doi ani de tratament -
adaptat după(192)

c. Efecte adverse
Cele mai frecvente efecte adverse apărute în aceste studii au fost uscăciunea mucoaselor, constipația
și paresteziile. S-a observat, totodată, o creștere a incidenței reacțiilor adverse de tip psihiatric (anxietate,
depresie) și cognitiv (tulburări de atenție) odată cu creșterea dozelor. Tensiunea arterială a scăzut ușor în
timpul tratamentului, dar alura ventriculară a crescut.
d. Posologie și contraindicații
Doza terapeutică inițială de fentermină-topiramat ER este de 3,75/23 mg timp de 14 zile, urmată de
creșterea ulterioară la 7,5/46 mg. Dacă după 12 săptămâni de tratament pacientul nu obține o scădere ponderală

39
de minimum 3%, doza poate fi crescută la 11,25/69 mg zilnic timp de două săptămâni și apoi la 15/92 mg
zilnic(278). Dacă pacientul nu reușește să scadă minimum 5% din greutatea corporală după 12 săptămâni de
tratament pe doza maximă, administrarea combinației fentermină-topiramat trebuie întreruptă, dar acest
lucru se va face gradual, întrucât oprirea bruscă a tratamentului cu topiramat poate provoca convulsii.
Administrarea combinației fentermină-topiramat este contraindicată pe perioada sarcinii, din
cauza riscului de apariție a malformațiilor orofaciale la copiii expuși în primul semestru de sarcină. Din
acest motiv, este necesar ca femeile de vârstă reproductivă la care se inițiază terapia să facă un test de
sarcină înainte de începerea tratamentului și apoi lunar(279). Tratamentul este, de asemenea, contraindicat
pacienților cu hipertiroidism, glaucom, precum și mai devreme de 14 zile după administrarea de inhibitori de
monoaminoxidază. Deoarece s-a raportat apariția de litiază renală în timpul terapiei, se recomandă prudență
la pacienții cu astfel de afecțiuni.
Combinația fentermină-topiramat este un preparat relativ scump, deși costul fiecăruia dintre componente
este redus, indisponibil, în prezent, în Europa din cauza lipsei autorizării din partea Agenției Europene a
Medicamentului. Având în vedere rezultatele demonstrate, dar și profilul de risc, utilizarea acestei combinații
ar putea fi în mod particular utilă pacienților supraponderali sau obezi cu complicații deja instalate, în
condițiile menținerii terapiei pe termen lung(280).

3.4.8 Combinația bupropion-naltrexonă

Combinația între naltrexonă și bupropion constituie cea mai recentă asociere terapeutică aprobată
pentru tratamentul obezității. Naltrexona este un antagonist al receptorilor opioizi utilizat în tratamentul
dependențelor de alcool sau de opiacee(281). Bupropionul este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a
dopaminei și noradrenalinei, folosit de peste 30 de ani ca antidepresiv și ca medicație suport în tratamentul
dependenței de nicotină(282).
 a. Mecanism de acțiune
Mecanismul prin care combinația dintre cele două preparate determină scăderea ponderală este incomplet
elucidat. Se știe că bupropionul în monoterapie determină scădere ponderală(283), având un efect la nivel
hipotalamic similar fenterminei, de stimulare a neuronilor ce exprimă POMC să elibereze α-MSH; acesta, la
rândul său, se leagă de receptorii melanocortinici 4 și îi activează, inducând efect anorexigen. Odată cu α-MSH
se eliberează și β-endorfină care, prin legarea de receptorii μ de pe neuronii POMC, închide bucla de feed-back
asupra acestora și inhibă eliberarea suplimentară de α-MSH ( figura 9). Asocierea naltrexonei (care, în sine, nu
determină scădere ponderală) blochează această buclă de feed-back și facilitează, în felul acesta, o activare mai
puternică și prelungită a neuronilor POMC, potențând scăderea în greutate(284,285) ( figura 9).

Figura 9. Mecanismul de acțiune al combinației naltrexonă-bupropion

40
b. Eficacitatea în tratamentul obezității
Eficiența combinației bupropion-naltrexonă în controlul obezității a fost evaluată în patru studii
controlate randomizate, dublu-orb, ce s-au desfășurat timp de 56 de săptămâni: COR-I, COR-II, Contrave
Obesity Research Behavior Modification (COR-BMOD) și COR-Diabetes(211-214). COR-I, COR-II și COR-
BMOD au inclus pacienți cu IMC mai mare de 30 kg/m2 sau IMC peste 27 kg/m2 cu minimum o comorbiditate
din cauza excesului ponderal, în timp ce COR-Diabetes a inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și IMC mai
mare de 27 kg/m2, cu sau fără hipertensiune/dislipidemie.
La pacienții supraponderali sau obezi fără diabet, scăderea ponderală (după scăderea efectului placebo)
a variat între 4,2% în studiul COR-BMOD și 4,8% în COR-I, la utilizarea dozei celei mai mari (32 mg/360
mg). La pacienții cu diabet zaharat, după cum era de așteptat, rezultatele au fost mai puțin impresionante,
dar totuși 44,5% dintre pacienții pe bupropion-naltrexonă au reușit să scadă peste 5% din greutatea inițială,
comparativ 18,9% dintre pacienții aflați pe placebo(213). În plus, pacienții de pe brațul terapeutic activ au reușit
să-și reducă nivelul HbA1c cu 0,6% față de valoarea inițială comparativ cu reducerea de 0,1% observată la
grupul placebo.
Studiile de fază a treia au arătat că numărul de pacienți care trebuie tratați (Number Needed to Treat
NNT) pentru a scădea în greutate minimum 5% a fost de 4, iar pentru a scădea în greutate minimum 10%
a fost 6; pe de altă parte, numărul de pacienți care trebuie tratați pentru a apărea cea mai frecventă reacție
adversă (Number Needed to Harm NNH), greața, a fost de 17(286). Alte efecte observate au fost reducerea
circumferinței abdominale, a nivelului trigliceridelor, creșterea valorilor HDL-colesterolului și reducerea
rezistenței la insulină.
 c. Efecte adverse
Cele mai frecvente reacții adverse întâlnite în studiile clinice au fost greața (până la 30% dintre pacienți),
cefaleea, constipația, insomnii, vărsături, amețeli și senzația de gură uscată.
O componentă importantă a oricărei terapii utilizate în obezitate o constituie siguranța din punct de
vedere cardiovascular. Din cauza unor date ce sugerează că tratamentul cu această combinație ar putea
crește tensiunea arterială și alura ventriculară, agențiile de profil au solicitat date suplimentare postmarketing
pentru evaluarea riscului cardiovascular(287). Un studiu randomizat ale cărui obiective erau tocmai evaluarea
riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare la un grup de 8.910 pacienți supraponderali sau obezi
cu factori de risc cardiovascular crescut a fost întrerupt prematur din motive organizatorice care au constat
din eliberarea către public a unor date intermediare confidențiale(288). Din acest motiv, profilul de siguranță
cardiovasculară al produsului rămâne neclar.
d. Posologie și contraindicații
Doza inițială este de un comprimat (8 mg de naltrexonă și 90 mg de bupropion) zilnic. După o săptămână,
doza va crește la 2 cp/zi, pentru a ajunge, după săptămâna a patra, la două comprimate de două ori/zi.
Trebuie evitată administrarea acestei combinații cu alimente foarte bogate în grăsimi, deoarece
acestea vor crește semnificativ nivelul sistemic atât al naltrexonei, cât și al bupropionului. Combinația este
contraindicată la pacienții aflați în tratament cu inhibitori de monoaminoxidază sau opiacee, precum și la cei
cu hipertensiune arterială necontrolată, istoric de convulsii sau afecțiuni ce predispun la convulsii, precum
anorexia, bulimia nervoasă, întreruperea bruscă a consumului de alcool, benzodiazepine, barbiturice sau
antiepileptice.
Din cauza bupropionului din compoziție, produsul trebuie administrat cu precauție la tinerii între 18 și
24 de ani, având atașată o avertizare legată de riscul suicidar (ca orice alt antidepresiv).

41
Figura 10. Efectele comparative ale medicației utilizate în terapia cronică a obezității

3.5 Terapia chirurgicală a obezității și a complicațiilor asociate acesteia

Obezitatea severă și complicațiile asociate acesteia constituie afecțiuni debilitante și progresive, ce se

soldează cu creșterea riscului general de mortalitate(13). Cu toate că este o afecțiune cronică, obezitatea nu
trebuie considerată o fatalitate, intervențiile terapeutice non-chirurgicale conduc la o reducere cu 5-10% a
greutății corporale, având consecințe benefice asupra stării de sănătate generale și a complicațiilor metabolice
și cardiovasculare ale pacientului cu obezitate(289). Pe de altă parte, însă, numeroși pacienți, în special dintre
cei cu grade severe de obezitate, nu sunt capabili să obțină o scădere ponderală semnificativă numai prin
modificarea stilului de viață sau a farmacoterapie(290), sau recâștigă mai repede sau mai târziu kilogramele
pierdute. În astfel de situații, chirurgia obezității sau „chirurgia bariatrică“ s-a impus ca fiind unica terapie
capabilă să asigure o scădere ponderală importantă și sustenabilă pe termen lung, dar și ameliorarea
complicațiilor metabolice, prin mecanisme comune și independent de reducerea greutății(291).
Intervențiile de chirurgie bariatrică au devenit din ce în ce mai frecvent efectuate, o analiză a datelor din
Statele Unite (cohorta Nationwide Impatients Sample) arată că numărul intervențiilor a crescut semnificativ
în intervalul 2003-2008, ajungând la peste 125.000 în 2008(292). În 2011, numărul total de intervenții de
chirurgie bariatrică în întreaga lume a fost de 340.768, cea mai frecvent executată intervenție fiind by-pass-ul
gastric (46,6%), urmată de gastrectomia longitudinală (27,8%) și de bandarea gastrică (17,8%)(293).

3.5.1 Principalele tipuri de intervenții chirurgicale

Intervențiile de chirurgie bariatrică determină reducerea ponderală prin mai multe mecanisme: restricția
alimentară (limitarea aportului caloric prin reducerea capacității rezervorului stomacal prin rezecție sau
by-pass-are), malabsorbția (reducerea eficienței absorbției micronutrienților prin reducerea mecanică sau
funcțională a intestinului subțire) și proceduri ce combină cele două mecanisme; există, totodată, dovezi tot
mai clare că intervențiile de chirurgie bariatrică acționează asupra mecanismelor centrale de reglare a foamei
și sațietății prin modificarea secreției hormonale intestinale.
Dintre procedurile cele mai frecvent folosite în prezent se află: bandarea gastrică ( figura 11.a),
intervenție pur restrictivă, ce compartimentează stomacul, plasând o bandă de silicon umplută cu o soluție
salină în jurul porțiunii proximale a acestuia, diversiunea bilio-pancreatică, procedură predominant
malabsorbtivă, ce implică rezecția orizontală ( figura 11.c) sau verticală ( figura 11.d) a stomacului
și anastomoza porțiunii rămase la cei 250 cm distali ai intestinului subțire, cu păstrarea în ansă oarbă a
intestinului exclus, by-pass-ul gastric ( figura 11.b) și gastrectomia longitudinală ( figura 11.e).

Figura 11. Principalele intervenții de chirurgie bariatrică

42

a. bandare gastrică; b. by-pass gastric pe ansă în Y; c. diversiune bilio-pancreatică cu rezecție gastrică orizontală
sau d. verticală; e. gastrectomie longitudinală
 a. By-pass-ul gastric pe ansă în Y
Acest tip de intervenție s-a dezvoltat după anii 60, pornind de la observația că pacienții cu gastrectomie
parțială suferă o scădere ponderală semnificativă și de durată; după modificări și optimizări succesive a
devenit cea mai utilizată intervenție chirurgicală din Statele Unite, majoritatea autorilor considerând-o
standardul de aur în acest tip de intervenții. Intervenția constă din realizarea unui rezervor gastric de mici
dimensiuni și anastomozarea acestuia la o ansă jejunală situată distal de prima porțiune a intestinului subțire.
În consecință, alimentele ingerate de pacient vor ocoli stomacul, duodenul și un segment jejunal important(294).
Mecanismul scăderii ponderale din by-pass-ul gastric pe ansă în Y
Această intervenție este în principal restrictivă, dar are și o componentă malabsorbtivă ce contribuie la
scăderea ponderală și îi oferă un beneficiu comparativ cu alte intervenții pur restrictive. Balanța optimă între
eficiența scăderii ponderale și reacțiile adverse de tip malabsorbtiv se obține prin efectuarea intervenției de
către chirurgi antrenați în alegerea lungimii optime a ansei în Y. Intervenția se asociază uneori cu un sindrom
de dumping datorită particularităților fiziologice ale anastomozei gastro-jejunale, simptomatologia mai acut
manifestă în cazul consumului de zahăr(295); acest răspuns poate servi și ca o condiționare negativă, limitând
consumul de alimente bogate în zahăr.
Intervenția de by-pass gastric reduce eliberarea pulsatilă a grelinei, hormon gastric orexigen(296),
contribuind astfel la reducerea apetitului observată după aceste intervenții și implicit la scăderea ponderală.
O altă ipoteză este cea a unei eliberări crescute de către celulele enterale GLP-1, o incretină ce potențează
secreția insulinică și are efect anorexigen. Studiile au arătat că, după acest tip de intervenție, nivelul GLP-1
activ postprandial crește în medie de 2-3 ori(297). Creșterea nivelurilor peptidului YY ar putea, de asemenea,
contribui la reducerea apetitului, observată post-chirurgical(296).

b. Gastrectomia longitudinală (sleeve)

Gastrectomia longitudinală presupune îndepărtarea porțiunii laterale a marii curburi gastrice, rezecând
stomacul de-a lungul micii curburi, de la unghiul Hiss până la antru(298). Intervenția s-a adresat inițial
pacienților cu obezitate severă (IMC>60 kg/m2), ca primă etapă în managementul chirurgical al obezității,

43
precedând intervenții mai ample(299). Ulterior, studiile au demonstrat că intervenția este eficientă și ca
procedură definitivă, având avantajul unei tehnici mai facile, siguranței superioare și a riscurilor mai scăzute
de dezvoltare a complicațiilor(300). Cel mai recent ghid al Societății Americane pentru Chiurgie Bariatrică
și Metabolică și al Asociației Endocrinologilor Clinicieni nu mai consideră această procedură ca fiind una
investigațională, încadrând-o între cele consacrate(301).

Mecanismul scăderii ponderale din gastrectomia longitudinală

S-a considerat convențional că gastrectomia longitudinală este o intervenție pur restrictivă. Capacitatea
redusă a stomacului tubular restant face ca o creștere minoră a volumului intragastric să determine o creștere
a presiunii intratubulare mult superioară stomacului intact(302). În plus, înlăturarea fundusului gastric, adică a
acelei porțiuni înalt distensibile care permite, în mod normal, menținerea unei presiuni intragastrice normale,
determină în mod suplimentar creșterea acesteia la încărcări de volum minore. Această „dogmă“ a efectului
strict restrictiv asociat intervenției de gastrectomie longitudinală este contestată în ultimii ani, Meslissas
et al. arătând că volumul gastric restant, de aproximativ 150-200 cm3, este semnificativ mai mare decât cel
rămas după bandarea gastrică (15-20 cm3), în timp ce scăderea ponderală este semnificativ superioară(303).
Tot mai multe studii sugerează că mecanismele neuro-hormonale au un rol important în medierea
efectului gastrectomiei longitudinale. Având în vedere că intervenția se soldează cu înlăturarea mucosei
gastrice producătoare de grelină, acest hormon a fost printre primii incriminați, demonstrându-se o reducere
imediată și persistentă a concentrațiilor sale plasmatice(304). Un alt hormon clasic al sațietății, colecistokinina,
este secretat rapid de duoden și jejun în circulație ca răspuns la distensia gastrică, precum și la alimentele
bogate în proteine și grăsimi, acționează la nivel central, dar și al tractului gastrointestinal, suprimând ingestia
de alimente. Gastrectomia totală se soldează cu creșterea concentrației plasmatice a colecistokininei(305),
un efect similar fiind raportat și după gastrectomia longitudinală(306). Consecutiv reducerii cu peste 80% a
volumului gastric, pasajul rapid al bolului alimentar determină și creșterea semnificativă a nivelurilor GLP-1
și PYY(307).
 3.5.2 Rezultatele chirurgiei bariatrice
3.5.2.1 Scăderea ponderală
Intervențiile de chirurgie bariatrică se soldează cu reduceri în greutate semnificative și susținute, care
depind însă de tipul de intervenție efectuat. Bandarea gastrică, de exemplu, este urmată de o scădere în greutate
mai graduală și mai redusă decât by-pass-ul gastric sau gastrectomia longitudinală, dar unii autori au raportat
rezultate comparabile pe termen lung(308). În general, conform studiilor retrospective, excesul ponderal pierdut
a fost de 15-20% la 3 luni, 40-53% la 1 an, ajungând la 45-75% la doi ani(309). Un studiu recent retrospectiv ce
a inclus 3.227 de pacienți a evidențiat o reducere durabilă cu 47% a excesului ponderal, la 15 ani(310).
Reducerea excesului ponderal consecutivă by-pass-ului gastric este importantă și durabilă, datele
raportate la un an fiind de 62-68%, atingând un platou după unul sau doi ani, la o medie între 50% și 75%;
studiile arată că rezultatele se mențin pe termen lung, până la 16 ani(311).
În ceea ce privește gastrectomia longitudinală, un studiu amplu efectuat în Statele Unite o poziționează
între bandarea gastrică și by-pass-ul gastric, în ceea ce privește scăderea ponderală, rezolvarea comorbidităților
și incidența complicațiilor(312). Date similare au raportat foarte recent și Trastulli et al. într-o metaanaliză a
15 studii clinice care au inclus peste 1.100 de pacienți; excesul ponderal pierdut s-a situat între 49% și 81%,
evaluarea fiind făcută între 6 luni și 3 ani(313). În evaluarea lor, care a inclus datele a câte 2.949 de pacienți cu
obezitate pentru fiecare din cele 3 tipuri de intervenții chirurgicale, Carlin et al. au arătat o eficiența similară
la un an între gastrectomia longitudinală (60% pierdere exces ponderal) și gastric by-pass (69%), în ambele
cazuri semnificativ mai mare decât bandarea gastrică (24%)(314).

3.5.2.2 Efectul asupra mortalității globale și a patologiei cardiovasculare

Apariția bolilor cardiovasculare și morbiditatea și mortalitatea asociate constituie riscuri importante
ale obezității. Impactul pe termen lung al chirurgiei bariatrice asupra acestor patologii și a mortalității
globale este cel mai bine ilustrat de studiul Swedish Obese Subjects (SOS), aflat în desfășurare, ce a înrolat
peste 4.000 de pacienți obezi, dintre care o jumătate au efectuat chirurgie bariatrică. Cel mai recent raport
al acestui studiu descrie impactul intervențiilor de chirurgie a obezității asupra infarctului miocardic și

44
accidentului vascular cerebral. Pacienții au fost urmăriți în medie 14,7 ani, grupul chirurgical având un risc
scăzut de evenimente cardiovasculare (RR 0,67; IC: 0,54-0,83; p<0,001) și de evenimente cardiovasculare
fatale (RR: 0,47; IC: 0,29-0,76, p=0,02), comparativ cu martorii, după ajustarea în funcție de factorii de risc
cardiometabolici bazali. De menționat că reducerea riscului cardiovascular nu s-a asociat nici cu IMC-ul
bazal și nici cu variația greutății(315), fapt ce sugerează că efectul protector al chirurgiei bariatrice ar putea fi
independent de scăderea ponderală.
Principalul obiectiv al studiului SOS este evaluarea efectului chirurgiei bariatrice asupra mortalității
globale. Datele publicate în 2007 arată o reducere cu 23,7% a riscului de mortalitate neajustat (30,7% după
ajustarea în funcție de factorii de risc bazali) după urmărirea timp de 20 de ani(316). Rezultatele confirmă
raportările unui alt studiu de cohortă ce a inclus peste 8.000 de pacienți, ce a arătat că by-pass-ul gastric
reduce riscul de mortalitate generală cu 40%, pe cel de mortalitate prin diabet cu 92%, mortalitatea prin
boală coronariană cu 56% și cea prin cancer cu 60%(317).

3.5.2.3 Efectele metabolice ale chirurgiei bariatrice – remisiunea diabetului zaharat

În anul 2004, Buchwald et al. au publicat o analiză sistematică și metaanaliză a unor studii observaționale
ce au inclus peste 22.000 de pacienți care au suferit intervenții de chirurgie bariatrică, descriind ameliorarea
controlului glicemic la 86,6% dintre aceștia și remisiunea diabetului la 78,1%(291). Chiar dacă definiția remisiunii
și a ameliorării a diferit între studiile analizate, această metaanaliză și alte studii asemănătoare au ridicat
interesul pentru chirurgia bariatrică văzută ca metodă de ameliorare sau chiar vindecare a complicațiilor
metabolice ale obezității, în special a diabetului zaharat.
Intervențiile intensive asupra stilului de viață, raportate în studiul LOOK-AHEAD, se soldează
cu procente modeste de remisiune a diabetului zaharat, de 11,5%, și 7,4%, după unul, respectiv 4 ani de
urmărire(318). Aceste date, deși superioare intervențiilor convenționale, sunt totuși mult inferioare celor
raportate în urma chirurgiei bariatrice, sugerând necesitatea unor studii clinice randomizate care să compare
procedurile chirurgicale cu terapia convențională optimizată. Două astfel de studii au fost publicate recent,
arătând superioritatea intervențiilor chirurgicale pe termen scurt (până la 2 ani) și la un număr relativ redus
de pacienți(319,320) – aceste date trebuie însă confirmate în studii mai ample și de durată.
 Mecanismele ameliorării/remisiunii diabetului în urma chirurgiei bariatrice
Este clar că reducerea greutății, oricare ar fi metodele prin care se obține, determină ameliorarea
controlului glicemic la diabetici obezi și supraponderali și de aceea efectul remarcabil al chirurgiei bariatrice
asupra diabetului a fost pus pe seama scăderii ponderale. Deși acest efect nu poate fi negat, mulți investigatori
au arătat că normalizarea glicemiei se face la doar câteva zile după intervenția chirurgicală, cu mult înainte
ca scăderea în greutate să fie semnificativă, mulți diabetici reducându-și sau chiar întrerupând administrarea
insulinei sau a antidiabeticelor orale(321). Acest lucru sugerează că remisiunea diabetului s-ar putea datora unor
mecanisme care țin de tehnica chirurgicală și mai puțin de scăderea ponderală. Dintre ipotezele enunțate, cele
mai importante sunt:
• Ipoteza restricției calorice – explică remisiunea diabetului zaharat post-chirurgical prin efectul
restricției calorice impuse în primele săptămâni pacienților. Este binecunoscută abilitatea
regimurilor cu un număr foarte redus de calorii de a ameliora marcant și precoce echilibrul
glicemic al pacienților diabetici, cu reducerea semnificativă a necesarului de medicație(322).
În studiul Counterpoint, sub o dietă de 600 de calorii pe zi, glicemiile medii ale pacienților
diabetici s-au redus în 7 zile de la 9,2±0,4 la 5,9±0,4 mmol/L(323). Totuși, această teorie nu explică
diferențele de efect între by-pass-ul gastric și bandare, deși restricția calorică e similară.
• Ipoteza secreției modificate a hormonilor intestinului distal – pornește de la ideea că intervenția
chirurgicală în sine și modificările anatomice induse de aceasta ar explica efectul antidiabetic
imediat. By-pass-ul gastric determină pasajul bolului alimentar nedigerat din stomac direct
în regiunea distală a intestinului subțire, cu stimularea celulelor entero-endocrine sensibile la
macronutrienți și creșterea eliberării de GLP-1, a oxintomodulinei și a peptidului YY(324). S-a
demonstrat că GLP-1 amplifică pași importanți din biosinteza și transcripția genei insulinei,
stimulează proliferarea celulelor ß și reduce apoptoza acestora, inhibă secreția pancreatică de
glucagon, reduce apetitul și motilitatea gastrointestinală(325). După chirurgia bariatrică, nivelurile
bazale ale GLP-a rămân relativ constante, în schimb, secreția postprandială crește de aproximativ
20 de ori(324); de remarcat că nivelurile GLP-1 nu cresc la pacienții supuși dietei hipocalorice.

45
• Ipoteza secreției unui factor antidiabetic în intestinul proximal – conform căreia excluderea
segmentului inițial al intestinului subțire (în special al duodenului) de la contactul cu nutrienții
determină reducerea eliberării unui factor duodenal neidentificat (o antiincretină), ce influențează
homeostazia glucozei. Această teorie este susținută de rezultatele intervențiilor de by-pass
duodeno-jejunal, care menține volumul gastric intact, dar exclude întregul duoden și intestin
proximal, și care se soldează cu ameliorarea diabetului în lipsa scăderii ponderale, atât la diabeticii
obezi, cât și la cei normoponderali(326).
• Ipoteza microflorei intestinale – ce pornește de la implicarea acesteia în etiopatogenia diverselor
afecțiuni, printre care diabetul zaharat și obezitatea(327). Studii recente au arătat modificarea florei
intestinale după by-pass-ul gastric, fapt ce susține posibilitatea ca ameliorarea rapidă a diabetului
post-chirurgie bariatrică să se datoreze influențării profunde a florei intestinale(328).

Factorii ce influențează remisiunea diabetului zaharat după chirurgia bariatrică

Studiile clinice au arătat că cei mai importanți factori care influențează probabilitatea ca un pacient
diabetic să intre în remisiune după intervenția de chirurgie bariatrică sunt:
• Perioada de la diagnosticarea diabetului – este o estimare a severității acestuia, cu cât durata
este mai mare, cu atât șansele de remisiune sunt mai reduse(329).
• Tratamentul cu insulină – se asociază cu rate ale remisiunii mai reduse, comparativ cu diabeticii
care urmează numai terapie cu antidiabetice orale (13,5 versus 53,8%)(330). Insulinoterapia se
asociază cu o durată mai mare de evoluție a diabetului, o severitate mai mare și un control mai
prost, în contextul unei deteriorări mai marcante a celulei beta.
• Nivelul scăderii ponderale – chiar dacă ameliorarea diabetului după chirurgia bariatrică este
imediată, prin mecanisme independente de scăderea ponderală, nu este clar dacă aceste mecanisme
se păstrează pe termen lung, în absența scăderii în greutate. Recent, Dixon et al. au arătat că este
necesară pierderea a minimum 50% din excesul ponderal (sau 30% din greutatea inițială) pentru o
ameliorare semnificativă sau chiar remisiunea diabetului(331).
 • Nivelul preoperator al peptidului C – este un marker surogat al masei de celule beta și al secreției
insulinice. Un nivel crescut al peptidului C a fost propus de unii autori ca predictor al remisiunii
diabetului(332), cu toate că nu s-a putut stabili o valoare prag, iar relevanța clinică a markerului nu e
certă, având în vedere că poate fi influențat de terapia hipoglicemică anterioară.
• Tipul de intervenție chirurgicală - mai multe studii au analizat eficacitatea diferitelor tipuri de
intervenții chirurgicale, raportând rate de remisiune a diabetului variind între 7% și 70% în cazul
bandării gastrice, 38-98% în cazul by-pass-ului gastric, 33-85% pentru gastrectomia longitudinală
și 52-100% pentru diversiunea biliopancreatică(333).

3.5.2.4. Alte efecte metabolice ale chirurgiei bariatrice

În afara efectului cert asupra metabolismului glucidic, chirurgia bariatrică se însoțește de ameliorarea
semnificativă a profilului lipidic. Un studiu retrospectiv ce a inclus 949 de pacienți obezi care au efectuat by-
pass gastric a arătat un nivel mai favorabil al trigliceridelor, HDL-colesterolului și LDL-colesterolului la un an
de la intervenție, ameliorare corelată parțial cu nivelul reducerii ponderale(334). Alte studii au arătat reducerea
cu 22,9% la 3 luni și cu 32,1% la 6 luni a nivelului apolipoproteinei B(335). Date similare au fost raportate și
în cazul gastrectomiei longitudinale, Zhang et al. demonstrând ameliorarea nivelului trigliceridelor, HDL
colesterolului, a raportului trigliceride/HDL și colesterol total/HDL(336).

3.5.3. Indicațiile chirurgiei bariatrice

Ghidul de practică clinică publicat în 2013 de Asociația Endocrinologilor Clinicieni Americani(301)
recomandă efectuarea intervențiilor de chirurgie bariatrică:
• pacienților cu IMC≥40 kg/m2;
• pacienților cu IMC≥35 kg/m2 cu una sau mai multe comorbidități asociate obezității, precum
diabetul zaharat de tip 2, HTA, dislipidemie, sindrom de apnee în somn, sindrom de hipoventilație
asociat obezității, steatoză sau steatohepatită nonalcoolică, pseudotumor cerebri, boală de reflux
gastroesofagian, astm bronșic, insuficiență venoasă cronică, incontinență urinară severă, boală

46
artrozică debilitantă sau alte stări ce afectează considerabil calitatea vieții;
• pacienților cu IMC între 30 kg/m2 și 34,9 kg/m2 cu sindrom metabolic sau diabet zaharat pot beneficia
de aceste intervenții, dar datele actuale referitoare la beneficiu pe termen lung sunt încă limitate;
• nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chirurgia bariatrică numai pentru controlul glicemiei,
al dislipidemiei sau reducerea riscului cardiovascular, independent de IMC.
În ceea ce privește pozițiile principalelor societăți profesionale de diabetologie, Asociația Diabetologilor
Americani (ADA) recomandă intervențiile de chirurgie bariatrică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
și IMC≥35 kg/m2, dacă nu s-a putut realiza controlul glicemic sau al comorbidităților prin ameliorarea
stilului de viață și tratament medicamentos(337), în timp ce Federația Internațională de Diabet (IDF) extinde
recomandarea și la pacienții cu IMC între 30 kg/m2 și 34,9 kg/m2(338).

3.5.4. Conceptul de chirurgie metabolică

Conform definiției date de Buchwald în 1978, chirurgia metabolică constă în „manipularea chirurgicală
a unui organ sau sistem normal cu intenția de a obține un rezultat biologic ce ameliorează starea de sănătate“(339).
Impactul chirurgiei bariatrice asupra evoluției diabetului și a celorlalte comorbidități asociate obezității
a determinat tot mai mulți cercetători să denumească acest tip de intervenții „chirurgie metabolică“. Într-un
mod similar cu încercările recente de stadializare a obezității, luând în calcul prezența complicațiilor acesteia
(Edmonton Obesity Staging System EOSS), și în acest caz se încearcă aducerea în prim plan a efectelor
metabolice a intervențiilor chirurgicale, lăsând în plan secund scăderea ponderală propriu-zisă cuantificată prin
IMC. Această diferență de abordare nu este doar semantică, ci comportă diferențe referitoare la populația țintă
căreia intervențiile i se adresează. Într-un studiu recent în care a comparat adresabilitatea, în aceeași instituție,
către un program clasic de chirurgie bariatrică și unul de chirurgie metabolică, ce-și propunea prioritar
ameliorarea diabetului și a complicațiilor metabolice, și nu reducerea propriu-zisă a greutății, Rubino et al. au
identificat diferențe semnificative în caracterele demografice și clinice ale candidaților(340). O astfel de abordare
are consecințe practice și va schimba probabil, în viitor, managementul clinic al acestor pacienți în ce privește
indicația chirurgicală, evaluarea preoperatorie, alegerea intervenției optime și definirea succesului terapeutic.
 4. Concluzii

1. Obezitatea este o boală cronică, ce se asociază cu o creștere semnificativă a mortalității, precum

și cu numeroase complicații ce includ diabetul zaharat de tip 2, hipertensiunea arterială,
dislipidemia, boala coronariană și cancerul. Scăderea în greutate aduce beneficii importante
pentru starea de sănătate, precum reducerea ratei de progresie de la toleranță alterată la glucoză la
diabet, ameliorarea valorilor tensiunii arteriale la hipertensivi și a nivelurilor lipidelor la pacienții
dislipidemici.
2. Managementul pacientului cu obezitate trebuie să aibă la bază evaluarea adecvată a riscului și
identificarea candidaților pentru terapii mai agresive.
3. Toți pacienții care ar beneficia în urma scăderii ponderale trebuie să urmeze un program de
modificare a stilului de viață cât mai structurat, care să includă recomandări în privința dietei
optime, a volumului și intensității efortului fizic, adecvate particularităților individuale, precum și
elemente de susținere a modificărilor comportamentale necesare în acest demers.
4. Pacienții cu IMC mai mare de kg/m2 sau cu IMC între 27 kg/m2 și 29,9 kg/m2 ce asociază
comorbidități sunt potențial candidați pentru farmacoterapie, în cazul în care nu reușesc să-și
reducă greutatea corporală cu minimum 5% într-un interval de 3-6 luni, cu programul de
modificare a stilului de viață. Decizia de a iniția farmacoterapia trebuie individualizată și luată
după o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor tuturor opțiunilor terapeutice.
5. Candidații pentru chirurgia bariatrică sunt pacienții cu IMC BMI≥40 kg/m2sau cei cu IMC între
35 kg/m2 și 39,9 kg/m2 cu cel puțin o comorbiditate, care nu au reușit să slăbească corespunzător în
urma modificărilor stilului de viață și, eventual, a farmacoterapiei.

47
Bibliografie
1. World Health Organization: Fact Sheet No.311 (March 2013). www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/. Vol
2. www.iaso.org/site_media/library/resource_images/Adult_EU_12_September_2012.pdf.
3. https://apps.who.int/infobase/ accesata iulie 2013.
4. Gabriela R, CB, GC, MG, MM, Amorin P, LP, GR, RT, AAC. Obesity and health-related lifestyle factors in the general population in
Romania: a cross sectional study. Vol XI: Acta Endocrinologica (Buc);2015:64-71.
5. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, Singh GM, Gutierrez HR, Lu Y, Bahalim AN, Farzadfar F,
Riley LM, Ezzati M. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination
surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet. 2011;377(9765):557-567.
6. Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond).
2008;32(9):1431-1437.
7. Haslam D, Rigby N. A long look at obesity. Lancet. 2010;376(9735):85-86.
8. American Medical Association, 2013, AMA Adopts New Policies on Second Day of Voting at Annual Meeting, media release,
http://www.ama-assn.org/ama/pub/news/news/2013/2013-06-18-new-ama-policiesannual-meeting.page.
9. Fruhbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: the gateway to ill health - an EASO position
statement on a rising public health, clinical and scientific challenge in Europe. Obesity facts. 2013;6(2):117-120.
10. Frühbeck G, Sbraccia P, Nisoli E, Woodward E, Yumuk V, Farpour-Lambert NJ, Halford JG, Toplak H, Carruba MO. 2015
Milan Declaration: A Call to Action on Obesity - an EASO Position Statement on the Occasion of the 2015 EXPO. Obes Facts.
2016;9(4):296-298.
11. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied
cohort of U.S. adults. The New England journal of medicine. 2003;348(17):1625-1638.
12. Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Collins R, Peto R. Body-mass index and cause-
specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-1096.
13. Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, Flint AJ, Hannan L, MacInnis RJ, Moore SC, Tobias GS, Anton-Culver H,
Freeman LB, Beeson WL, Clipp SL, English DR, Folsom AR, Freedman DM, Giles G, Hakansson N, Henderson KD, Hoffman-
Bolton J, Hoppin JA, Koenig KL, Lee IM, Linet MS, Park Y, Pocobelli G, Schatzkin A, Sesso HD, Weiderpass E, Willcox BJ,
Wolk A, Zeleniuch-Jacquotte A, Willett WC, Thun MJ. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. The New
England journal of medicine. 2010;363(23):2211-2219.

48
14. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard
body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association.
2013;309(1):71-82.
15. Hu FB, Willett WC, Li T, Stampfer MJ, Colditz GA, Manson JE. Adiposity as compared with physical activity in predicting
mortality among women. The New England journal of medicine. 2004;351(26):2694-2703.
16. Heymsfield SB, Cefalu WT. Does body mass index adequately convey a patient’s mortality risk? JAMA : the journal of the American
Medical Association. 2013;309(1):87-88.
17. Nguyen NT, Magno CP, Lane KT, Hinojosa MW, Lane JS. Association of hypertension, diabetes, dyslipidemia, and metabolic
syndrome with obesity: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004. Journal of the American
College of Surgeons. 2008;207(6):928-934.
18. Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, Larsson B, Narbro K, Sjostrom CD,
Sullivan M, Wedel H. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. The New England journal
of medicine. 2004;351(26):2683-2693.
19. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Hypertension. 2003;42(5):878-884.
20. Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the
Framingham experience. Archives of internal medicine. 2002;162(16):1867-1872.
21. Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Weight, weight change, and coronary
heart disease in women. Risk within the ‘normal’ weight range. JAMA : the journal of the American Medical Association.
1995;273(6):461-465.
22. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L, Tanomsup
S, Wangai P, Jr., Razak F, Sharma AM, Anand SS. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52
countries: a case-control study. Lancet. 2005;366(9497):1640-1649.
23. Wormser D, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Wood AM, Pennells L, Thompson A, Sarwar N, Kizer JR, Lawlor DA, Nordestgaard
BG, Ridker P, Salomaa V, Stevens J, Woodward M, Sattar N, Collins R, Thompson SG, Whitlock G, Danesh J. Separate and
combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58
prospective studies. Lancet. 2011;377(9771):1085-1095.
24. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS. Obesity and the risk of heart failure.
The New England journal of medicine. 2002;347(5):305-313.
25. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Rich-Edwards JW, Speizer FE, Manson JE. A prospective
study of body mass index, weight change, and risk of stroke in women. JAMA : the journal of the American Medical Association.
1997;277(19):1539-1545.
26. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE. Body mass index and the risk of stroke
in men. Archives of internal medicine. 2002;162(22):2557-2562.
27. Goldhaber SZ, Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, Kannel WB, McNamara PM, Gherardi G, Feinleib M. Risk factors for
pulmonary embolism. The Framingham Study. Am J Med. 1983;74(6):1023-1028.
28. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle PA. Overweight, obesity, and the risk of
recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2008;168(15):1678-1683.
29. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Polak JF, Folsom AR. Cardiovascular risk factors and venous
thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med. 2002;162(10):1182-1189.
30. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med. 2005;118(9):978-980.
31. Severinsen MT, Overvad K, Johnsen SP, Dethlefsen C, Madsen PH, Tjønneland A, Kristensen SR. Genetic susceptibility, smoking,
obesity and risk of venous thromboembolism. Br J Haematol. 2010;149(2):273-279.
32. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Charles MA, Nelson RG, Howard BV, Bogardus C, Bennett PH. Obesity in the Pima Indians: its
magnitude and relationship with diabetes. The American journal of clinical nutrition. 1991;53(6 Suppl):1543S-1551S.
33. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical
diabetes in men. Diabetes care. 1994;17(9):961-969.
34. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Annals of
internal medicine. 1995;122(7):481-486.
35. Neeland IJ, Turer AT, Ayers CR, Powell-Wiley TM, Vega GL, Farzaneh-Far R, Grundy SM, Khera A, McGuire DK, de Lemos JA.
Dysfunctional adiposity and the risk of prediabetes and type 2 diabetes in obese adults. JAMA : the journal of the American Medical
Association. 2012;308(11):1150-1159.
36. Wannamethee SG, Shaper AG. Weight change and duration of overweight and obesity in the incidence of type 2 diabetes. Diabetes
care. 1999;22(8):1266-1272.
37. Carnethon MR, Gidding SS, Nehgme R, Sidney S, Jacobs DR, Jr., Liu K. Cardiorespiratory fitness in young adulthood
and the development of cardiovascular disease risk factors. JAMA : the journal of the American Medical Association.
2003;290(23):3092-3100.
38. Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, Massetti GM, Galuska DA, Agurs-Collins T, Puckett M, Richardson LC. Vital Signs: Trends

49
in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
2017;66(39):1052-1058.
39. Scappaticcio L, Maiorino MI, Bellastella G, Giugliano D, Esposito K. Insights into the relationships between diabetes, prediabetes,
and cancer. Endocrine. 2017;56(2):231-239.
40. Romero-Corral A, Caples SM, Lopez-Jimenez F, Somers VK. Interactions between obesity and obstructive sleep apnea: implications
for treatment. Chest. 2010;137(3):711-719.
41. Piper AJ, Grunstein RR. Obesity hypoventilation syndrome: mechanisms and management. American journal of respiratory and
critical care medicine. 2011;183(3):292-298.
42. Alkhalil M, Schulman E, Getsy J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: what are the links? Journal of clinical sleep
medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine. 2009;5(1):71-78.
43. Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, Polotsky V, Schneider H, Smith PL. Obesity and obstructive sleep apnea: pathogenic
mechanisms and therapeutic approaches. Proceedings of the American Thoracic Society. 2008;5(2):185-192.
44. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults.
The New England journal of medicine. 1993;328(17):1230-1235.
45. Young T, Skatrud J, Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. JAMA : the journal of the American Medical
Association. 2004;291(16):2013-2016.
46. Field AE, Coakley EH, Must A, Spadano JL, Laird N, Dietz WH, Rimm E, Colditz GA. Impact of overweight on the risk of
developing common chronic diseases during a 10-year period. Archives of internal medicine. 2001;161(13):1581-1586.
47. Everhart JE. Contributions of obesity and weight loss to gallstone disease. Annals of internal medicine. 1993;119(10):1029-1035.
48. Messier SP. Obesity and osteoarthritis: disease genesis and nonpharmacologic weight management. Rheumatic diseases clinics of
North America. 2008;34(3):713-729.
49. Coggon D, Reading I, Croft P, McLaren M, Barrett D, Cooper C. Knee osteoarthritis and obesity. International journal of obesity
and related metabolic disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity. 2001;25(5):622-627.
50. Apold H, Meyer HE, Espehaug B, Nordsletten L, Havelin LI, Flugsrud GB. Weight gain and the risk of total hip replacement a
population-based prospective cohort study of 265,725 individuals. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research
Society. 2011;19(7):809-815.
51. Gortmaker SL, Must A, Perrin JM, Sobol AM, Dietz WH. Social and economic consequences of overweight in adolescence and
young adulthood. The New England journal of medicine. 1993;329(14):1008-1012.
52. Dixon JB, Dixon ME, O’Brien PE. Depression in association with severe obesity: changes with weight loss. Archives of internal
medicine. 2003;163(17):2058-2065.
53. Andres R. Effect of obesity on total mortality. International journal of obesity. 1980;4(4):381-386.
54. Primeau V, Coderre L, Karelis AD, Brochu M, Lavoie ME, Messier V, Sladek R, Rabasa-Lhoret R. Characterizing the profile of
obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). 2011;35(7):971-981.
55. Ferrannini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European
Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). The Journal of clinical investigation. 1997;100(5):1166-1173.
56. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Meigs JB, Bonadonna RC, Muggeo M. Insulin resistance as estimated
by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in caucasian subjects from the general
population: the Bruneck study. Diabetes care. 2007;30(2):318-324.
57. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers MR. The obese without cardiometabolic
risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes
among the US population (NHANES 1999-2004). Archives of internal medicine. 2008;168(15):1617-1624.
58. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Muggeo M. Prevalence of insulin
resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998;47(10):1643-1649.
59. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L, Riano D, Ruiz-Gomez DG, Garcia-Ulloa AC, Melgarejo MA, Zamora M, Guillen-Pineda
LE, Mehta R, Canizales-Quinteros S, Tusie Luna MT, Gomez-Perez FJ. High adiponectin concentrations are associated with the
metabolically healthy obese phenotype. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008;93(10):4075-4079.
60. Iacobellis G, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Iannucci CV, Leonetti F. Prevalence of uncomplicated obesity in an Italian obese
population. Obesity research. 2005;13(6):1116-1122.
61. Karelis AD, Rabasa-Lhoret R. Inclusion of C-reactive protein in the identification of metabolically healthy but obese (MHO)
individuals. Diabetes & metabolism. 2008;34(2):183-184.
62. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ, Sites CK, Eltabbakh GH, Sims EA, Poehlman ET. What are the physical characteristics
associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? The Journal of clinical
endocrinology and metabolism. 2001;86(3):1020-1025.
63. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, Schick F, Thamer C, Rittig K, Balletshofer B, Machicao F, Fritsche A, Haring HU. Identification
and characterization of metabolically benign obesity in humans. Archives of internal medicine. 2008;168(15):1609-1616.
64. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, D’Agostino RB. Body mass index, metabolic syndrome, and
risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2006;91(8):2906-2912.

50
65. Despres JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P, Mathieu P, Larose E, Rodes-Cabau J, Bertrand OF, Poirier P. Abdominal obesity
and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology.
2008;28(6):1039-1049.
66. Jennings CL, Lambert EV, Collins M, Joffe Y, Levitt NS, Goedecke JH. Determinants of insulin-resistant phenotypes in normal-
weight and obese Black African women. Obesity (Silver Spring). 2008;16(7):1602-1609.
67. Peppa M, Koliaki C, Papaefstathiou A, Garoflos E, Katsilambros N, Raptis SA, Hadjidakis DI, Dimitriadis GD. Body composition
determinants of metabolic phenotypes of obesity in nonobese and obese postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2012.
68. Mangge H, Zelzer S, Puerstner P, Schnedl WJ, Reeves G, Postolache TT, Weghuber D. Uric acid best predicts metabolically
unhealthy obesity with increased cardiovascular risk in youth and adults. Obesity (Silver Spring). 2013;21(1):E71-77.
69. Brochu M, Mathieu ME, Karelis AD, Doucet E, Lavoie ME, Garrel D, Rabasa-Lhoret R. Contribution of the lean body mass to
insulin resistance in postmenopausal women with visceral obesity: a Monet study. Obesity (Silver Spring). 2008;16(5):1085-1093.
70. Marini MA, Succurro E, Frontoni S, Hribal ML, Andreozzi F, Lauro R, Perticone F, Sesti G. Metabolically healthy but obese
women have an intermediate cardiovascular risk profile between healthy nonobese women and obese insulin-resistant women.
Diabetes care. 2007;30(8):2145-2147.
71. Karelis AD, Tousignant B, Nantel J, Proteau-Labelle M, Malita FM, St-Pierre DH, Brochu M, Doucet E, Rabasa-Lhoret R.
Association of insulin sensitivity and muscle strength in overweight and obese sedentary postmenopausal women. Applied
physiology, nutrition, and metabolism = Physiologie appliquee, nutrition et metabolisme. 2007;32(2):297-301.
72. Chun TH, Hotary KB, Sabeh F, Saltiel AR, Allen ED, Weiss SJ. A pericellular collagenase directs the 3-dimensional development of
white adipose tissue. Cell. 2006;125(3):577-591.
73. Divoux A, Tordjman J, Lacasa D, Veyrie N, Hugol D, Aissat A, Basdevant A, Guerre-Millo M, Poitou C, Zucker JD, Bedossa P,
Clement K. Fibrosis in human adipose tissue: composition, distribution, and link with lipid metabolism and fat mass loss. Diabetes.
2010;59(11):2817-2825.
74. Khan T, Muise ES, Iyengar P, Wang ZV, Chandalia M, Abate N, Zhang BB, Bonaldo P, Chua S, Scherer PE. Metabolic dysregulation
and adipose tissue fibrosis: role of collagen VI. Molecular and cellular biology. 2009;29(6):1575-1591.
75. Spencer M, Yao-Borengasser A, Unal R, Rasouli N, Gurley CM, Zhu B, Peterson CA, Kern PA. Adipose tissue macrophages in
insulin-resistant subjects are associated with collagen VI and fibrosis and demonstrate alternative activation. American journal of
physiology Endocrinology and metabolism. 2010;299(6):E1016-1027.
76. O’Connell J, Lynch L, Cawood TJ, Kwasnik A, Nolan N, Geoghegan J, McCormick A, O’Farrelly C, O’Shea D. The relationship of
omental and subcutaneous adipocyte size to metabolic disease in severe obesity. PloS one. 2010;5(4):e9997.
77. Jacob S, Machann J, Rett K, Brechtel K, Volk A, Renn W, Maerker E, Matthaei S, Schick F, Claussen CD, Haring HU. Association
of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects. Diabetes.
1999;48(5):1113-1119.
78. Davidoff AJ, Davidson MB, Carmody MW, Davis ME, Ren J. Diabetic cardiomyocyte dysfunction and myocyte insulin resistance:
role of glucose-induced PKC activity. Molecular and cellular biochemistry. 2004;262(1-2):155-163.
79. Guebre-Egziabher F, Alix PM, Koppe L, Pelletier CC, Kalbacher E, Fouque D, Soulage CO. Ectopic lipid accumulation: A potential
cause for metabolic disturbances and a contributor to the alteration of kidney function. Biochimie. 2013.
80. Messier V, Karelis AD, Prud’homme D, Primeau V, Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Identifying metabolically healthy but obese
individuals in sedentary postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2010;18(5):911-917.
81. Ortega FB, Lee DC, Katzmarzyk PT, Ruiz JR, Sui X, Church TS, Blair SN. The intriguing metabolically healthy but obese
phenotype: cardiovascular prognosis and role of fitness. European heart journal. 2013;34(5):389-397.
82. Choh AC, Demerath EW, Lee M, Williams KD, Towne B, Siervogel RM, Cole SA, Czerwinski SA. Genetic analysis of self-reported
physical activity and adiposity: the Southwest Ohio Family Study. Public health nutrition. 2009;12(8):1052-1060.
83. Hankinson AL, Daviglus ML, Van Horn L, Chan Q, Brown I, Holmes E, Elliott P, Stamler J. Diet composition and activity level of
at risk and metabolically healthy obese American adults. Obesity (Silver Spring). 2013;21(3):637-643.
84. Manu P, Ionescu-Tirgoviste C, Tsang J, Napolitano BA, Lesser ML, Correll CU. Dysmetabolic Signals in „Metabolically Healthy“
Obesity. Obesity research & clinical practice. 2012;6(1):e9-e20.
85. Stewart-Knox BJ. Psychological underpinnings of metabolic syndrome. The Proceedings of the Nutrition Society.
2005;64(3):363-369.
86. Karelis AD, Fontaine J, Rabasa-Lhoret R, Prud’homme D, Doucet E, Blanchard C, Garrel D, Strychar I. Psychosocial profile of the
metabolically healthy but obese postmenopausal woman. Diabetes & metabolism. 2006;32(1):90-91.
87. Bouhours-Nouet N, Dufresne S, de Casson FB, Mathieu E, Douay O, Gatelais F, Rouleau S, Coutant R. High birth weight and early
postnatal weight gain protect obese children and adolescents from truncal adiposity and insulin resistance: metabolically healthy but
obese subjects? Diabetes care. 2008;31(5):1031-1036.
88. Swinburn BA, Nyomba BL, Saad MF, Zurlo F, Raz I, Knowler WC, Lillioja S, Bogardus C, Ravussin E. Insulin resistance associated
with lower rates of weight gain in Pima Indians. The Journal of clinical investigation. 1991;88(1):168-173.
89. Lynch LA, O’Connell JM, Kwasnik AK, Cawood TJ, O’Farrelly C, O’Shea DB. Are natural killer cells protecting the metabolically
healthy obese patient? Obesity (Silver Spring). 2009;17(3):601-605.
90. Sesti G, Succurro E, Arturi F, Andreozzi F, Laino I, Perticone M, Sciacqua A, Hribal ML, Perticone F. IGF-1 levels link estimated

51
glomerular filtration rate to insulin resistance in obesity: a study in obese, but metabolically healthy, subjects and obese, insulin-
resistant subjects. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD. 2011;21(12):933-940.
91. Yoo HK, Choi EY, Park EW, Cheong YS, Bae RA. Comparison of Metabolic Characteristics of Metabolically Healthy but Obese
(MHO) Middle-Aged Men According to Different Criteria. Korean journal of family medicine. 2013;34(1):19-26.
92. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M. Serum magnesium in the metabolically-obese normal-weight and healthy-obese subjects.
European journal of internal medicine. 2013.
93. Lee JW, Lee HR, Shim JY, Im JA, Kim SH, Choi H, Lee DC. Viscerally obese women with normal body weight have greater
brachial-ankle pulse wave velocity than nonviscerally obese women with excessive body weight. Clinical endocrinology.
2007;66(4):572-578.
94. van der AD, Nooyens AC, van Duijnhoven FJ, Verschuren MM, Boer JM. All-cause mortality risk of metabolically healthy
abdominal obese individuals: The EPIC-MORGEN study. Obesity (Silver Spring). 2013.
95. Hinnouho GM, Czernichow S, Dugravot A, Batty GD, Kivimaki M, Singh-Manoux A. Metabolically Healthy Obesity and Risk of
Mortality: Does the definition of metabolic health matter? Diabetes care. 2013;36(8):2294-2300.
96. Durward CM, Hartman TJ, Nickols-Richardson SM. All-cause mortality risk of metabolically healthy obese individuals in
NHANES III. Journal of obesity. 2012;2012:460321.
97. Hamer M, Stamatakis E. Metabolically healthy obesity and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality. The Journal of
clinical endocrinology and metabolism. 2012;97(7):2482-2488.
98. Soriguer F, Gutierrez-Repiso C, Rubio-Martin E, Garcia-Fuentes E, Almaraz MC, Colomo N, Esteva de Antonio I, de Adana MS,
Chaves FJ, Morcillo S, Valdes S, Rojo-Martinez G. Metabolically healthy but obese, a matter of time? Findings from the prospective
Pizarra study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013;98(6):2318-2325.
99. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, Hu FB, Hubbard VS, Jakicic JM, Kushner RF, Loria CM,
Millen BE, Nonas CA, Pi-Sunyer FX, Stevens J, Stevens VJ, Wadden TA, Wolfe BM, Yanovski SZ, Guidelines ACoCAHATFoP,
Society O. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol.
2014;63(25 Pt B):2985-3023.
100. Maynard LM, Serdula MK, Galuska DA, Gillespie C, Mokdad AH. Secular trends in desired weight of adults. Int J Obes (Lond).
2006;30(9):1375-1381.
101. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM, Group DPPR. Reduction in the
incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.
102. Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, Berghold A, Siering U, Semlitsch T. Long-term effects of weight-reducing drugs in
hypertensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013(3):CD007654.
103. Douketis JD, Macie C, Thabane L, Williamson DF. Systematic review of long-term weight loss studies in obese adults: clinical
significance and applicability to clinical practice. Int J Obes (Lond). 2005;29(10):1153-1167.
104. Deedwania PC, Volkova N. Current Treatment Options for the Metabolic Syndrome. Curr Treat Options Cardiovasc Med.
2005;7(1):61-74.
105. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, Hu ZX, Lin J, Xiao JZ, Cao HB, Liu PA, Jiang XG, Jiang YY, Wang JP,
Zheng H, Zhang H, Bennett PH, Howard BV. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose
tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997;20(4):537-544.
106. UK Prospective Diabetes Study 7: response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients,
UKPDS Group. Metabolism. 1990;39(9):905-912.
107. Ruof J, Golay A, Berne C, Collin C, Lentz J, Maetzel A. Orlistat in responding obese type 2 diabetic patients: meta-analysis findings
and cost-effectiveness as rationales for reimbursement in Sweden and Switzerland. Int J Obes (Lond). 2005;29(5):517-523.
108. Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, Berghold A, Posch N, Meschik J, Semlitsch T. Long-term effects of weight-reducing drugs in
people with hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2016;3:CD007654.
109. Anderson JW, Konz EC. Obesity and disease management: effects of weight loss on comorbid conditions. Obes Res. 2001;9 Suppl
4:326S-334S.
110. Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM. Comparison of effects of diet versus exercise weight loss regimens on LDL and
HDL particle size in obese adults. Lipids Health Dis. 2011;10:119.
111. Morgan LM, Griffin BA, Millward DJ, DeLooy A, Fox KR, Baic S, Bonham MP, Wallace JM, MacDonald I, Taylor MA, Truby H.
Comparison of the effects of four commercially available weight-loss programmes on lipid-based cardiovascular risk factors. Public
Health Nutr. 2009;12(6):799-807.
112. Goodpaster BH, Delany JP, Otto AD, Kuller L, Vockley J, South-Paul JE, Thomas SB, Brown J, McTigue K, Hames KC, Lang W,
Jakicic JM. Effects of diet and physical activity interventions on weight loss and cardiometabolic risk factors in severely obese
adults: a randomized trial. JAMA. 2010;304(16):1795-1802.
113. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, Fava JL, Wing RR. Randomized controlled trial testing
the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(1):121-129.
114. Kuchenbecker WK, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JH, Zwerver J, Slart RH, Vd Jagt EJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BH,
Land JA, Hoek A. In women with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption
of ovulation. Hum Reprod. 2011;26(9):2505-2512.

52
115. Thomson RL, Buckley JD, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ, Brinkworth GD. The effect of a hypocaloric diet with and without
exercise training on body composition, cardiometabolic risk profile, and reproductive function in overweight and obese women with
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3373-3380.
116. Pasquali R, Gambineri A, Cavazza C, Ibarra Gasparini D, Ciampaglia W, Cognigni GE, Pagotto U. Heterogeneity in the
responsiveness to long-term lifestyle intervention and predictability in obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J
Endocrinol. 2011;164(1):53-60.
117. Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients
with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod. 2006;21(1):80-89.
118. Pellitero S, Olaizola I, Alastrue A, Martínez E, Granada ML, Balibrea JM, Moreno P, Serra A, Navarro-Díaz M, Romero R,
Puig-Domingo M. Hypogonadotropic hypogonadism in morbidly obese males is reversed after bariatric surgery. Obes Surg.
2012;22(12):1835-1842.
119. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, Mager DE, Ghanim H, Chaudhuri A, Dandona P. Testosterone concentrations in diabetic and
nondiabetic obese men. Diabetes Care. 2010;33(6):1186-1192.
120. Maggard MA, Yermilov I, Li Z, Maglione M, Newberry S, Suttorp M, Hilton L, Santry HP, Morton JM, Livingston EH, Shekelle
PG. Pregnancy and fertility following bariatric surgery: a systematic review. JAMA. 2008;300(19):2286-2296.
121. Kort JD, Winget C, Kim SH, Lathi RB. A retrospective cohort study to evaluate the impact of meaningful weight loss on fertility
outcomes in an overweight population with infertility. Fertil Steril. 2014;101(5):1400-1403.
122. Tuomilehto H, Seppä J, Uusitupa M. Obesity and obstructive sleep apnea--clinical significance of weight loss. Sleep Med Rev.
2013;17(5):321-329.
123. Kuna ST, Reboussin DM, Borradaile KE, Sanders MH, Millman RP, Zammit G, Newman AB, Wadden TA, Jakicic JM, Wing RR,
Pi-Sunyer FX, Foster GD, Group SARGotLAR. Long-term effect of weight loss on obstructive sleep apnea severity in obese patients
with type 2 diabetes. Sleep. 2013;36(5):641-649A.
124. Foster GD, Borradaile KE, Sanders MH, Millman R, Zammit G, Newman AB, Wadden TA, Kelley D, Wing RR, Pi-Sunyer FX,
Reboussin D, Kuna ST, Group SARGoLAR. A randomized study on the effect of weight loss on obstructive sleep apnea among
obese patients with type 2 diabetes: the Sleep AHEAD study. Arch Intern Med. 2009;169(17):1619-1626.
125. Mihalko SL, Cox P, Beavers DP, Miller GD, Nicklas BJ, Lyles M, Hunter DJ, Eckstein F, Guermazi A, Loeser RF, DeVita P,
Messier SP. Effect of intensive diet and exercise on self-efficacy in overweight and obese adults with knee osteoarthritis: The IDEA
randomized clinical trial. Transl Behav Med. 2018.
126. Christensen R, Astrup A, Bliddal H. Weight loss: the treatment of choice for knee osteoarthritis? A randomized trial. Osteoarthritis
Cartilage. 2005;13(1):20-27.
127. Nadaleto BF, Herbella FA, Patti MG. Gastroesophageal reflux disease in the obese: Pathophysiology and treatment. Surgery.
2016;159(2):475-486.
128. Subak LL, Whitcomb E, Shen H, Saxton J, Vittinghoff E, Brown JS. Weight loss: a novel and effective treatment for urinary
incontinence. J Urol. 2005;174(1):190-195.
129. Fabricatore AN, Wadden TA, Higginbotham AJ, Faulconbridge LF, Nguyen AM, Heymsfield SB, Faith MS. Intentional weight loss
and changes in symptoms of depression: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes (Lond). 2011;35(11):1363-1376.
130. Kritchevsky SB, Beavers KM, Miller ME, Shea MK, Houston DK, Kitzman DW, Nicklas BJ. Intentional weight loss and all-cause
mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2015;10(3):e0121993.
131. Lau DC, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E, Panel OCCPGE. 2006 Canadian clinical practice guidelines
on the management and prevention of obesity in adults and children [summary]. CMAJ. 2007;176(8):S1-13.
132. Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond). 2009;33(3):289-295.
133. Padwal RS, Pajewski NM, Allison DB, Sharma AM. Using the Edmonton obesity staging system to predict mortality in a
population-representative cohort of people with overweight and obesity. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal
de l’Association medicale canadienne. 2011;183(14):E1059-1066.
134. Kuk JL, Ardern CI, Church TS, Sharma AM, Padwal R, Sui X, Blair SN. Edmonton Obesity Staging System: association with
weight history and mortality risk. Applied physiology, nutrition, and metabolism = Physiologie appliquee, nutrition et metabolisme.
2011;36(4):570-576.
135. Heymsfield SB, Gallagher D, Mayer L, Beetsch J, Pietrobelli A. Scaling of human body composition to stature: new insights into
body mass index. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):82-91.
136. Human energy requirements: report of a joint FAO/ WHO/UNU Expert Consultation. Food Nutr Bull. 2005;26(1):166.
137. Lin PH, Proschan MA, Bray GA, Fernandez CP, Hoben K, Most-Windhauser M, Karanja N, Obarzanek E, Group DCR. Estimation
of energy requirements in a controlled feeding trial. Am J Clin Nutr. 2003;77(3):639-645.
138. Hall KD, Sacks G, Chandramohan D, Chow CC, Wang YC, Gortmaker SL, Swinburn BA. Quantification of the effect of energy
imbalance on bodyweight. Lancet. 2011;378(9793):826-837.
139. Mozaffarian D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, Diabetes, and Obesity: A Comprehensive Review.
Circulation. 2016;133(2):187-225.

53
140. Pagoto SL, Appelhans BM. A call for an end to the diet debates. JAMA. 2013;310(7):687-688.
141. Wadden TA, Neiberg RH, Wing RR, Clark JM, Delahanty LM, Hill JO, Krakoff J, Otto A, Ryan DH, Vitolins MZ, Group
LAR. Four-year weight losses in the Look AHEAD study: factors associated with long-term success. Obesity (Silver Spring).
2011;19(10):1987-1998.
142. Widmer RJ, Flammer AJ, Lerman LO, Lerman A. The Mediterranean diet, its components, and cardiovascular disease. Am J Med.
2015;128(3):229-238.
143. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean Diet and Risk of Cancer: An Updated
Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2017;9(10).
144. Esposito K, Maiorino MI, Ciotola M, Di Palo C, Scognamiglio P, Gicchino M, Petrizzo M, Saccomanno F, Beneduce F, Ceriello A,
Giugliano D. Effects of a Mediterranean-style diet on the need for antihyperglycemic drug therapy in patients with newly diagnosed
type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;151(5):306-314.
145. Esposito K, Maiorino MI, Petrizzo M, Bellastella G, Giugliano D. The effects of a Mediterranean diet on the need for diabetes drugs
and remission of newly diagnosed type 2 diabetes: follow-up of a randomized trial. Diabetes Care. 2014;37(7):1824-1830.
146. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Svetkey LP, Sacks FM, Bray GA, Vogt TM, Cutler JA, Windhauser MM, Lin PH,
Karanja N. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med.
1997;336(16):1117-1124.
147. Hall KD, Guo J. Obesity Energetics: Body Weight Regulation and the Effects of Diet Composition. Gastroenterology.
2017;152(7):1718-1727.e1713.
148. Howard BV, Van Horn L, Hsia J, Manson JE, Stefanick ML, Wassertheil-Smoller S, Kuller LH, LaCroix AZ, Langer RD, Lasser
NL, Lewis CE, Limacher MC, Margolis KL, Mysiw WJ, Ockene JK, Parker LM, Perri MG, Phillips L, Prentice RL, Robbins J,
Rossouw JE, Sarto GE, Schatz IJ, Snetselaar LG, Stevens VJ, Tinker LF, Trevisan M, Vitolins MZ, Anderson GL, Assaf AR,
Bassford T, Beresford SA, Black HR, Brunner RL, Brzyski RG, Caan B, Chlebowski RT, Gass M, Granek I, Greenland P, Hays J,
Heber D, Heiss G, Hendrix SL, Hubbell FA, Johnson KC, Kotchen JM. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease:
the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666.
149. Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, Wang TJ, Fox CS, Meigs JB, D’Agostino RB, Gaziano JM, Vasan RS. Soft drink consumption
and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community.
Circulation. 2007;116(5):480-488.
150. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. More sugar? No, thank you! The elusive nature of low carbohydrate diets.
Endocrine. 2018;61(3):383-387.
151. Tobias DK, Chen M, Manson JE, Ludwig DS, Willett W, Hu FB. Effect of low-fat diet interventions versus other diet interventions
on long-term weight change in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(12):968-979.
152. Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA, Wong WW, Hachey DL, Garcia-Lago E, Ludwig DS. Effects of dietary composition on
energy expenditure during weight-loss maintenance. JAMA. 2012;307(24):2627-2634.
153. Hall KD, Chen KY, Guo J, Lam YY, Leibel RL, Mayer LE, Reitman ML, Rosenbaum M, Smith SR, Walsh BT, Ravussin E.
Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men. Am J Clin Nutr.
2016;104(2):324-333.
154. Volek JS, Sharman MJ, Forsythe CE. Modification of lipoproteins by very low-carbohydrate diets. J Nutr. 2005;135(6):1339-1342.
155. Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM, Bowling AC, Newman HC, Jenkins AL, Goff DV. Glycemic
index of foods: a physiological basis for carbohydrate exchange. Am J Clin Nutr. 1981;34(3):362-366.
156. Ludwig DS. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA.
2002;287(18):2414-2423.
157. Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart
disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482-2490.
158. Tsai AG, Wadden TA. The evolution of very-low-calorie diets: an update and meta-analysis. Obesity (Silver Spring).
2006;14(8):1283-1293.
159. Sellahewa L, Khan C, Lakkunarajah S, Idris I. A Systematic Review of Evidence on the Use of Very Low Calorie Diets in People
with Diabetes. Curr Diabetes Rev. 2017;13(1):35-46.
160. Lee IM, Shiroma EJ, Lobelo F, Puska P, Blair SN, Katzmarzyk PT, Group LPASW. Effect of physical inactivity on major non-
communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. Lancet. 2012;380(9838):219-229.
161. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, Chasan-Taber L, Albright AL, Braun B, Medicine
ACoS, Association AD. Exercise and type 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and the American Diabetes
Association: joint position statement. Diabetes Care. 2010;33(12):e147-167.
162. Kelley GA, Kelley KS, Franklin B. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in patients with cardiovascular disease: a meta-
analysis of randomized controlled trials. J Cardiopulm Rehabil. 2006;26(3):131-139; quiz 140-131, discussion 142-134.
163. Fogelholm M. Physical activity, fitness and fatness: relations to mortality, morbidity and disease risk factors. A systematic review.
Obes Rev. 2010;11(3):202-221.
164. Hankinson AL, Daviglus ML, Bouchard C, Carnethon M, Lewis CE, Schreiner PJ, Liu K, Sidney S. Maintaining a high physical
activity level over 20 years and weight gain. JAMA. 2010;304(23):2603-2610.

54
165. Lee IM, Djoussé L, Sesso HD, Wang L, Buring JE. Physical activity and weight gain prevention. JAMA. 2010;303(12):1173-1179.
166. Saris WH, Blair SN, van Baak MA, Eaton SB, Davies PS, Di Pietro L, Fogelholm M, Rissanen A, Schoeller D, Swinburn B,
Tremblay A, Westerterp KR, Wyatt H. How much physical activity is enough to prevent unhealthy weight gain? Outcome of the
IASO 1st Stock Conference and consensus statement. Obes Rev. 2003;4(2):101-114.
167. Kilpeläinen TO, Qi L, Brage S, Sharp SJ, Sonestedt E, Demerath E, Ahmad T, Mora S, Kaakinen M, Sandholt CH, Holzapfel C,
Autenrieth CS, Hyppönen E, Cauchi S, He M, Kutalik Z, Kumari M, Stančáková A, Meidtner K, Balkau B, Tan JT, Mangino M,
Timpson NJ, Song Y, Zillikens MC, Jablonski KA, Garcia ME, Johansson S, Bragg-Gresham JL, Wu Y, van Vliet-Ostaptchouk JV,
Onland-Moret NC, Zimmermann E, Rivera NV, Tanaka T, Stringham HM, Silbernagel G, Kanoni S, Feitosa MF, Snitker S, Ruiz
JR, Metter J, Larrad MT, Atalay M, Hakanen M, Amin N, Cavalcanti-Proença C, Grøntved A, Hallmans G, Jansson JO, Kuusisto
J, Kähönen M, Lutsey PL, Nolan JJ, Palla L, Pedersen O, Pérusse L, Renström F, Scott RA, Shungin D, Sovio U, Tammelin TH,
Rönnemaa T, Lakka TA, Uusitupa M, Rios MS, Ferrucci L, Bouchard C, Meirhaeghe A, Fu M, Walker M, Borecki IB, Dedoussis
GV, Fritsche A, Ohlsson C, Boehnke M, Bandinelli S, van Duijn CM, Ebrahim S, Lawlor DA, Gudnason V, Harris TB, Sørensen TI,
Mohlke KL, Hofman A, Uitterlinden AG, Tuomilehto J, Lehtimäki T, Raitakari O, Isomaa B, Njølstad PR, Florez JC, Liu S, Ness A,
Spector TD, Tai ES, Froguel P, Boeing H, Laakso M, Marmot M, Bergmann S, Power C, Khaw KT, Chasman D, Ridker P, Hansen
T, Monda KL, Illig T, Järvelin MR, Wareham NJ, Hu FB, Groop LC, Orho-Melander M, Ekelund U, Franks PW, Loos RJ. Physical
activity attenuates the influence of FTO variants on obesity risk: a meta-analysis of 218,166 adults and 19,268 children. PLoS Med.
2011;8(11):e1001116.
168. Ekkekakis P, Lind E. Exercise does not feel the same when you are overweight: the impact of self-selected and imposed intensity on
affect and exertion. Int J Obes (Lond). 2006;30(4):652-660.
169. Thorogood A, Mottillo S, Shimony A, Filion KB, Joseph L, Genest J, Pilote L, Poirier P, Schiffrin EL, Eisenberg MJ.
Isolated aerobic exercise and weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med.
2011;124(8):747-755.
170. Ross R, Dagnone D, Jones PJ, Smith H, Paddags A, Hudson R, Janssen I. Reduction in obesity and related comorbid conditions
after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med.
2000;133(2):92-103.
171. Blundell JE, King NA. Exercise, appetite control, and energy balance. Nutrition. 2000;16(7-8):519-522.
172. Catenacci VA, Wyatt HR. The role of physical activity in producing and maintaining weight loss. Nat Clin Pract Endocrinol Metab.
2007;3(7):518-529.
173. Waters DL, Ward AL, Villareal DT. Weight loss in obese adults 65years and older: a review of the controversy. Exp Gerontol.
2013;48(10):1054-1061.
174. Ghroubi S, Kossemtini W, Mahersi S, Elleuch W, Chaabene M, Elleuch MH. Contribution of isokinetic muscle strengthening in the
rehabilitation of obese subjects. Ann Phys Rehabil Med. 2016;59(2):87-93.
175. Normandin E, Chmelo E, Lyles MF, Marsh AP, Nicklas BJ. Effect of Resistance Training and Caloric Restriction on the Metabolic
Syndrome. Med Sci Sports Exerc. 2017;49(3):413-419.
176. Villareal DT, Aguirre L, Gurney AB, Waters DL, Sinacore DR, Colombo E, Armamento-Villareal R, Qualls C. Aerobic or
Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults. N Engl J Med. 2017;376(20):1943-1955.
177. Miller WC, Koceja DM, Hamilton EJ. A meta-analysis of the past 25 years of weight loss research using diet, exercise or diet plus
exercise intervention. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21(10):941-947.
178. Donnelly JE, Blair SN, Jakicic JM, Manore MM, Rankin JW, Smith BK, Medicine ACoS. American College of Sports Medicine
Position Stand. Appropriate physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med
Sci Sports Exerc. 2009;41(2):459-471.
179. Hartmann-Boyce J, Johns DJ, Jebb SA, Aveyard P, Group BWMR. Effect of behavioural techniques and delivery mode on
effectiveness of weight management: systematic review, meta-analysis and meta-regression. Obes Rev. 2014;15(7):598-609.
180. Neiberg RH, Wing RR, Bray GA, Reboussin DM, Rickman AD, Johnson KC, Kitabchi AE, Faulconbridge LF, Kitzman DW,
Espeland MA, Group LAR. Patterns of weight change associated with long-term weight change and cardiovascular disease risk
factors in the Look AHEAD Study. Obesity (Silver Spring). 2012;20(10):2048-2056.
181. Burke LE, Wang J, Sevick MA. Self-monitoring in weight loss: a systematic review of the literature. J Am Diet Assoc.
2011;111(1):92-102.
182. Dennis EA, Dengo AL, Comber DL, Flack KD, Savla J, Davy KP, Davy BM. Water consumption increases weight loss during a
hypocaloric diet intervention in middle-aged and older adults. Obesity (Silver Spring). 2010;18(2):300-307.
183. Shieh C, Knisely MR, Clark D, Carpenter JS. Self-weighing in weight management interventions: A systematic review of literature.
Obes Res Clin Pract. 2016;10(5):493-519.
184. Gorin AA, Wing RR, Fava JL, Jakicic JM, Jeffery R, West DS, Brelje K, Dilillo VG, Group LAHER. Weight loss treatment
influences untreated spouses and the home environment: evidence of a ripple effect. Int J Obes (Lond). 2008;32(11):1678-1684.
185. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(15):1492.
186. Dombrowski SU, Knittle K, Avenell A, Araújo-Soares V, Sniehotta FF. Long term maintenance of weight loss with non-surgical
interventions in obese adults: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2014;348:g2646.
187. Fothergill E, Guo J, Howard L, Kerns JC, Knuth ND, Brychta R, Chen KY, Skarulis MC, Walter M, Walter PJ, Hall KD. Persistent
metabolic adaptation 6 years after „The Biggest Loser“ competition. Obesity (Silver Spring). 2016;24(8):1612-1619.

55
188. Greenway FL. Physiological adaptations to weight loss and factors favouring weight regain. Int J Obes (Lond). 2015;39(8):1188-1196.
189. Colman E. Food and Drug Administration’s Obesity Drug Guidance Document: a short history. Circulation. 2012;125(17):2156-2164.
190. EMA/CHMP/311805/2014, (CHMP) CfMPfHU. Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight management.
2014.
191. Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, Loomba R, Camilleri M, Singh S. Association of
Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA.
2016;315(22):2424-2434.
192. Garvey WT, Ryan DH, Look M, Gadde KM, Allison DB, Peterson CA, Schwiers M, Day WW, Bowden CH. Two-year sustained
weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a
randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am J Clin Nutr. 2012;95(2):297-308.
193. Mancini MC, Halpern A. Orlistat in the prevention of diabetes in the obese patient. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):325-336.
194. Bessesen DH, Van Gaal LF. Progress and challenges in anti-obesity pharmacotherapy. Lancet Diabetes Endocrinol.
2018;6(3):237-248.
195. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines OeEP, 2013. Executive summary:
Guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Obesity Society published by the Obesity Society and American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Based on a systematic review from the The
Obesity Expert Panel, 2013. Obesity (Silver Spring). 2014;22 Suppl 2:S5-39.
196. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, Schindler K, Busetto L, Micic D, Toplak H, Obesity OMTFotEAftSo. European Guidelines for
Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402-424.
197. Saunders KH, Umashanker D, Igel LI, Kumar RB, Aronne LJ. Obesity Pharmacotherapy. Med Clin North Am. 2018;102(1):135-148.
198. Cohen A, De Felice EA, Leb SM, Fuentes JG, Rothwell KG, Truant AP. Double-blind comparison of efficacy, safety, and side
effects of Bionamin, phentermine compound, and placebo in the treatment of exogenous obesity. Curr Ther Res Clin Exp.
1968;10(7):323-334.
199. Truant AP, Olon LP, Cobb S. Phentermine resin as an adjunct in medical weight reduction: a controlled, randomized, double-blind
prospective study. Curr Ther Res Clin Exp. 1972;14(11):726-738.
200. Bray GA. Medical treatment of obesity: the past, the present and the future. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28(4):665-684.
201. Kang JG, Park CY, Kang JH, Park YW, Park SW. Randomized controlled trial to investigate the effects of a newly developed
formulation of phentermine diffuse-controlled release for obesity. Diabetes Obes Metab. 2010;12(10):876-882.
202. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, Taylor T, Weiss SR, Crockett SE, Kaplan RA, Comstock J, Lucas CP,
Lodewick PA, Canovatchel W, Chung J, Hauptman J. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year
randomized double-blind study. Diabetes Care. 1998;21(8):1288-1294.
203. Kelley DE, Bray GA, Pi-Sunyer FX, Klein S, Hill J, Miles J, Hollander P. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and
obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: A 1-year randomized controlled trial. Diabetes Care. 2002;25(6):1033-1041.
204. Krempf M, Louvet JP, Allanic H, Miloradovich T, Joubert JM, Attali JR. Weight reduction and long-term maintenance after 18
months treatment with orlistat for obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(5):591-597.
205. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a
randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care.
2004;27(1):155-161.
206. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW. Effects of low-dose, controlled-release,
phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a
randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9774):1341-1352.
207. Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, Peterson CA, Schwiers ML, Najarian T, Tam PY, Troupin B, Day WW. Controlled-
release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring).
2012;20(2):330-342.
208. Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, Bays H, Shanahan WR. Multicenter, placebo-controlled
trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med. 2010;363(3):245-256.
209. Fidler MC, Sanchez M, Raether B, Weissman NJ, Smith SR, Shanahan WR, Anderson CM, Group BCT. A one-year
randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab.
2011;96(10):3067-3077.
210. O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, Raether B, Anderson CM, Shanahan WR. Randomized
placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study. Obesity (Silver
Spring). 2012;20(7):1426-1436.
211. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E, Group C-IS. Effect of
naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-
controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9741):595-605.
212. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, Kim D, Dunayevich E, Group C-IS. A randomized, phase 3 trial of

56
naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-943.
213. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O’Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim
DD, Dunayevich E. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the
COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011;19(1):110-120.
214. Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R, Greenway F, Bays H, Burns C, Klassen P, Fujioka K, Group C-DS. Effects of naltrexone
sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and
obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029.
215. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V, Hale PM, Aronne L, Investigators N-. Weight maintenance and additional
weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes
(Lond). 2013;37(11):1443-1451.
216. Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, Kushner RF, Lewin A, Skjoth TV, Andreasen AH, Jensen CB, DeFronzo RA. Efficacy of
Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. Jama.
2015;314(7):687-699.
217. le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Lau DCW, Van Gaal L, Ortiz RV, Wilding JPH, Skjøth TV, Manning LS, Pi-Sunyer
X, Group SOPN-S. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals
with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017;389(10077):1399-1409.
218. Roth JD, Rowland NE. Efficacy of administration of dexfenfluramine and phentermine, alone and in combination, on ingestive
behavior and body weight in rats. Psychopharmacology (Berl). 1998;137(1):99-106.
219. Bray GA, Ryan DH. Medical therapy for the patient with obesity. Circulation. 2012;125(13):1695-1703.
220. Haddock CK, Poston WS, Dill PL, Foreyt JP, Ericsson M. Pharmacotherapy for obesity: a quantitative analysis of four decades of
published randomized clinical trials. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(2):262-273.
221. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnell ME, Murad MH, Pagotto U, Ryan DH, Still CD, Society E. Pharmacological
management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):342-362.
222. Weintraub M, Sundaresan PR, Schuster B, Ginsberg G, Madan M, Balder A, Stein EC, Byrne L. Long-term weight control study.
II (weeks 34 to 104). An open-label study of continuous fenfluramine plus phentermine versus targeted intermittent medication as
adjuncts to behavior modification, caloric restriction, and exercise. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(5):595-601.
223. Borgström B. Mode of action of tetrahydrolipstatin: a derivative of the naturally occurring lipase inhibitor lipstatin. Biochim
Biophys Acta. 1988;962(3):308-316.
224. Carrière F, Renou C, Ransac S, Lopez V, De Caro J, Ferrato F, De Caro A, Fleury A, Sanwald-Ducray P, Lengsfeld H, Beglinger
C, Hadvary P, Verger R, Laugier R. Inhibition of gastrointestinal lipolysis by Orlistat during digestion of test meals in healthy
volunteers. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(1):G16-28.
225. Curran MP, Scott LJ. Orlistat: a review of its use in the management of patients with obesity. Drugs. 2004;64(24):2845-2864.
226. Hauptman JB, Jeunet FS, Hartmann D. Initial studies in humans with the novel gastrointestinal lipase inhibitor Ro 18-0647
(tetrahydrolipstatin). Am J Clin Nutr. 1992;55(1 Suppl):309S-313S.
227. Alqahtani S, Qosa H, Primeaux B, Kaddoumi A. Orlistat limits cholesterol intestinal absorption by Niemann-pick C1-like 1
(NPC1L1) inhibition. Eur J Pharmacol. 2015;762:263-269.
228. Schcolnik-Cabrera A, Chávez-Blanco A, Domínguez-Gómez G, Taja-Chayeb L, Morales-Barcenas R, Trejo-Becerril C, Perez-
Cardenas E, Gonzalez-Fierro A, Dueñas-González A. Orlistat as a FASN inhibitor and multitargeted agent for cancer therapy.
Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(5):475-489.
229. Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, Foreyt JP, Halsted CH, Heber D, Heimburger DC, Lucas CP, Robbins DC, Chung J,
Heymsfield SB. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled
trial. JAMA. 1999;281(3):235-242.
230. Lacey LA, Wolf A, O’shea D, Erny S, Ruof J. Cost-effectiveness of orlistat for the treatment of overweight and obese patients in
Ireland. Int J Obes (Lond). 2005;29(8):975-982.
231. Yancy WS, Westman EC, McDuffie JR, Grambow SC, Jeffreys AS, Bolton J, Chalecki A, Oddone EZ. A randomized trial of a low-
carbohydrate diet vs orlistat plus a low-fat diet for weight loss. Arch Intern Med. 2010;170(2):136-145.
232. Kamath CC, Vickers KS, Ehrlich A, McGovern L, Johnson J, Singhal V, Paulo R, Hettinger A, Erwin PJ, Montori VM. Clinical
review: behavioral interventions to prevent childhood obesity: a systematic review and metaanalyses of randomized trials. J Clin
Endocrinol Metab. 2008;93(12):4606-4615.
233. Czernichow S, Lee CM, Barzi F, Greenfield JR, Baur LA, Chalmers J, Woodward M, Huxley RR. Efficacy of weight loss drugs
on obesity and cardiovascular risk factors in obese adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev.
2010;11(2):150-158.
234. Aldekhail NM, Logue J, McLoone P, Morrison DS. Effect of orlistat on glycaemic control in overweight and obese patients with
type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2015;16(12):1071-1080.
235. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, Lucas CP, Boldrin MN, Rissanen A, Wilding JP, Sjöström L. Effects of weight loss with
orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000;160(9):1321-1326.
236. Kelley DE, Williams KV, Price JC, McKolanis TM, Goodpaster BH, Thaete FL. Plasma fatty acids, adiposity, and variance of
skeletal muscle insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(11):5412-5419.

57
237. Tan KC, Tso AW, Tam SC, Pang RW, Lam KS. Acute effect of orlistat on post-prandial lipaemia and free fatty acids in overweight
patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2002;19(11):944-948.
238. RANDLE PJ, GARLAND PB, HALES CN, NEWSHOLME EA. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the
metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet. 1963;1(7285):785-789.
239. Samuelsson L, Gottsäter A, Lindgärde F. Decreasing levels of tumour necrosis factor alpha and interleukin 6 during lowering of
body mass index with orlistat or placebo in obese subjects with cardiovascular risk factors. Diabetes Obes Metab. 2003;5(3):195-201.
240. Hsieh CJ, Wang PW, Liu RT, Tung SC, Chien WY, Chen JF, Chen CH, Kuo MC, Hu YH. Orlistat for obesity: benefits beyond weight
loss. Diabetes Res Clin Pract. 2005;67(1):78-83.
241. Vilsbøll T, Krarup T, Sonne J, Madsbad S, Vølund A, Juul AG, Holst JJ. Incretin secretion in relation to meal size and body weight
in healthy subjects and people with type 1 and type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2706-2713.
242. Wharton S, Pedersen SD, Lau DCW, Sharma AM, Committee DCCPGE. Weight Management in Diabetes. Can J Diabetes. 2018;42
Suppl 1:S124-S129.
243. Paulweber B, Valensi P, Lindström J, Lalic NM, Greaves CJ, McKee M, Kissimova-Skarbek K, Liatis S, Cosson E, Szendroedi J,
Sheppard KE, Charlesworth K, Felton AM, Hall M, Rissanen A, Tuomilehto J, Schwarz PE, Roden M, Paulweber M, Stadlmayr A,
Kedenko L, Katsilambros N, Makrilakis K, Kamenov Z, Evans P, Gilis-Januszewska A, Lalic K, Jotic A, Djordevic P, Dimitrijevic-
Sreckovic V, Hühmer U, Kulzer B, Puhl S, Lee-Barkey YH, AlKerwi A, Abraham C, Hardeman W, Acosta T, Adler M, Barengo N,
Barengo R, Boavida JM, Christov V, Claussen B, Cos X, Deceukelier S, Djordjevic P, Fischer M, Gabriel-Sanchez R, Goldfracht M,
Gomez JL, Handke U, Hauner H, Herbst J, Hermanns N, Herrebrugh L, Huber C, Huttunen J, Karadeniz S, Khalangot M, Köhler
D, Kopp V, Kronsbein P, Kyne-Grzebalski D, Lalic N, Landgraf R, McIntosh C, Mesquita AC, Misina D, Muylle F, Neumann A,
Paiva AC, Pajunen P, Peltonen M, Perrenoud L, Pfeiffer A, Pölönen A, Raposo F, Reinehr T, Robinson C, Rothe U, Saaristo T, Scholl
J, Spiers S, Stemper T, Stratmann B, Szybinski Z, Tankova T, Telle-Hjellset V, Terry G, Tolks D, Toti F, Undeutsch A, Valadas C,
Velickiene D, Vermunt P, Weiss R, Wens J, Yilmaz T. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes.
Horm Metab Res. 2010;42 Suppl 1:S3-36.
244. Kiortsis DN, Filippatos TD, Elisaf MS. The effects of orlistat on metabolic parameters and other cardiovascular risk factors.
Diabetes Metab. 2005;31(1):15-22.
245. Lindgärde F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: the Swedish
Multimorbidity Study. J Intern Med. 2000;248(3):245-254.
246. Bakris G, Calhoun D, Egan B, Hellmann C, Dolker M, Kingma I, investigators oarh. Orlistat improves blood pressure control in
obese subjects with treated but inadequately controlled hypertension. J Hypertens. 2002;20(11):2257-2267.
247. Muls E, Kolanowski J, Scheen A, Van Gaal L, Group OS. The effects of orlistat on weight and on serum lipids in obese patients
with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Int J Obes Relat Metab Disord.
2001;25(11):1713-1721.
248. Reaven G, Segal K, Hauptman J, Boldrin M, Lucas C. Effect of orlistat-assisted weight loss in decreasing coronary heart disease risk
in patients with syndrome X. Am J Cardiol. 2001;87(7):827-831.
249. Rössner S, Sjöström L, Noack R, Meinders AE, Noseda G. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk
factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. Obes Res. 2000;8(1):49-61.
250. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP, Krempf M. Randomised placebo-controlled trial
of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. Lancet.
1998;352(9123):167-172.
251. Johansson K, Sundström J, Neovius K, Rössner S, Neovius M. Long-term changes in blood pressure following orlistat and
sibutramine treatment: a meta-analysis. Obes Rev. 2010;11(11):777-791.
252. Little JL, Wheeler FB, Fels DR, Koumenis C, Kridel SJ. Inhibition of fatty acid synthase induces endoplasmic reticulum stress in
tumor cells. Cancer Res. 2007;67(3):1262-1269.
253. Kridel SJ, Axelrod F, Rozenkrantz N, Smith JW. Orlistat is a novel inhibitor of fatty acid synthase with antitumor activity. Cancer
Res. 2004;64(6):2070-2075.
254. Carvalho MA, Zecchin KG, Seguin F, Bastos DC, Agostini M, Rangel AL, Veiga SS, Raposo HF, Oliveira HC, Loda M, Coletta RD,
Graner E. Fatty acid synthase inhibition with Orlistat promotes apoptosis and reduces cell growth and lymph node metastasis in a
mouse melanoma model. Int J Cancer. 2008;123(11):2557-2565.
255. Zhi J, Melia AT, Eggers H, Joly R, Patel IH. Review of limited systemic absorption of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human
volunteers. J Clin Pharmacol. 1995;35(11):1103-1108.
256. Padwal R, Li SK, Lau DC. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane Database Syst Rev.
2004(3):CD004094.
257. Cavaliere H, Floriano I, Medeiros-Neto G. Gastrointestinal side effects of orlistat may be prevented by concomitant prescription of
natural fibers (psyllium mucilloid). Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(7):1095-1099.
258. Morris M, Lane P, Lee K, Parks D. An integrated analysis of liver safety data from orlistat clinical trials. Obes Facts.
2012;5(4):485-494.
259. Douglas IJ, Langham J, Bhaskaran K, Brauer R, Smeeth L. Orlistat and the risk of acute liver injury: self controlled case series study
in UK Clinical Practice Research Datalink. BMJ. 2013;346:f1936.

58
260. Wilding J. Orlistat: should we worry about liver inflammation? BMJ. 2013;346:f2777.
261. Weir MA, Beyea MM, Gomes T, Juurlink DN, Mamdani M, Blake PG, Wald R, Garg AX. Orlistat and acute kidney injury: an
analysis of 953 patients. Arch Intern Med. 2011;171(7):703-704.
262. FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults. Home Healthc Nurse. 2012;30(8):443-444.
263. Usmani KA, Chen WG, Sadeque AJ. Identification of human cytochrome P450 and flavin-containing monooxygenase enzymes
involved in the metabolism of lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine 2C agonist. Drug Metab Dispos.
2012;40(4):761-771.
264. Heisler LK, Cowley MA, Kishi T, Tecott LH, Fan W, Low MJ, Smart JL, Rubinstein M, Tatro J, Zigman JM, Cone RD, Elmquist
JK. Central serotonin and melanocortin pathways regulating energy homeostasis. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:169-174.
265. Gustafson A, King C, Rey JA. Lorcaserin (Belviq): A Selective Serotonin 5-HT2C Agonist In the Treatment of Obesity. P t.
2013;38(9):525-534.
266. Bohula EA, Wiviott SD, McGuire DK, Inzucchi SE, Kuder J, Im K, Fanola CL, Qamar A, Brown C, Budaj A, Garcia-Castillo A,
Gupta M, Leiter LA, Weissman NJ, White HD, Patel T, Francis B, Miao W, Perdomo C, Dhadda S, Bonaca MP, Ruff CT, Keech
AC, Smith SR, Sabatine MS, Scirica BM. Cardiovascular Safety of Lorcaserin in Overweight or Obese Patients. N Engl J Med.
2018;379(12):1107-1117.
267. Vilsboll T. The effects of glucagon-like peptide-1 on the beta cell. Diabetes Obes Metab. 2009;11 Suppl 3:11-18.
268. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, Choi SJ, Taylor GM, Heath MM, Lambert PD, Wilding JP,
Smith DM, Ghatei MA, Herbert J, Bloom SR. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature.
1996;379(6560):69-72.
269. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin
Invest. 1998;101(3):515-520.
270. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1
receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):203-216.
271. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, Lau DC, le Roux CW, Violante Ortiz R, Jensen CB, Wilding
JP. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22.
272. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V, Hale PM, Aronne L. Weight maintenance and additional weight loss
with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: The SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond). Vol 39.
England2015:187.
273. Alvarez-Villalobos NA, Trevino-Alvarez AM, Gonzalez-Gonzalez JG. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2
Diabetes. N Engl J Med. Vol 375. United States2016:1797-1798.
274. Hegedus L, Sherman SI, Tuttle RM, von Scholten BJ, Rasmussen S, Karsbol JD, Daniels GH. No Evidence of Increase in Calcitonin
Concentrations or Development of C-Cell Malignancy in Response to Liraglutide for Up to 5 Years in the LEADER Trial. Diabetes
Care. 2018;41(3):620-622.
275. Rosenfeld WE. Topiramate: a review of preclinical, pharmacokinetic, and clinical data. Clin Ther. 1997;19(6):1294-1308.
276. Richard D, Picard F, Lemieux C, Lalonde J, Samson P, Deshaies Y. The effects of topiramate and sex hormones on energy balance of
male and female rats. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(3):344-353.
277. Richard D, Ferland J, Lalonde J, Samson P, Deshaies Y. Influence of topiramate in the regulation of energy balance. Nutrition.
2000;16(10):961-966.
278. 2 new drugs for weight loss. Med Lett Drugs Ther. 2012;54(1398):69-71.
279. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):74-86.
280. Finkelstein EA, Kruger E, Karnawat S. Cost-Effectiveness Analysis of Qsymia for Weight Loss. Pharmacoeconomics.
2015;33(7):699-706.
281. Berg BJ, Pettinati HM, Volpicelli JR. A risk-benefit assessment of naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Drug Saf.
1996;15(4):274-282.
282. Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Navarro HA, Lukas RJ, Damaj MI. Bupropion and bupropion analogs as treatments for CNS
disorders. Adv Pharmacol. 2014;69:177-216.
283. Gadde KM, Parker CB, Maner LG, Wagner HR, Logue EJ, Drezner MK, Krishnan KR. Bupropion for weight loss: an investigation
of efficacy and tolerability in overweight and obese women. Obes Res. 2001;9(9):544-551.
284. Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight
loss. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
285. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M, Anderson JW, Atkinson RL, Fujioka K, Gadde KM, Gupta AK, O’Neil P,
Schumacher D, Smith D, Dunayevich E, Tollefson GD, Weber E, Cowley MA. Rational design of a combination medication for the
treatment of obesity. Obesity (Silver Spring). 2009;17(1):30-39.
286. Matyjaszek-Matuszek B, Szafraniec A, Porada D. Pharmacotherapy of obesity - state of the art. Endokrynol Pol. 2018;69(4).
287. Sharfstein JM, Psaty BM. Evaluation of the Cardiovascular Risk of Naltrexone-Bupropion: A Study Interrupted. JAMA.
2016;315(10):984-986.

59
288. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, Perez A, Smith SR. Effect of Naltrexone-Bupropion on Major
Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2016;315(10):990-1004.
289. Ryan DH, Johnson WD, Myers VH, Prather TL, McGlone MM, Rood J, Brantley PJ, Bray GA, Gupta AK, Broussard AP, Barootes
BG, Elkins BL, Gaudin DE, Savory RL, Brock RD, Datz G, Pothakamuri SR, McKnight GT, Stenlof K, Sjostrom LV. Nonsurgical
weight loss for extreme obesity in primary care settings: results of the Louisiana Obese Subjects Study. Archives of internal
medicine. 2010;170(2):146-154.
290. Bloomberg RD, Fleishman A, Nalle JE, Herron DM, Kini S. Nutritional deficiencies following bariatric surgery: what have we
learned? Obesity surgery. 2005;15(2):145-154.
291. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, Jensen MD, Pories W, Fahrbach K, Schoelles K. Bariatric surgery: a systematic review and
meta-analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2004;292(14):1724-1737.
292. Nguyen NT, Masoomi H, Magno CP, Nguyen XM, Laugenour K, Lane J. Trends in use of bariatric surgery, 2003-2008. Journal of
the American College of Surgeons. 2011;213(2):261-266.
293. Buchwald H, Oien DM. Metabolic/bariatric surgery worldwide 2011. Obesity surgery. 2013;23(4):427-436.
294. Copaescu C. [Laparoscopic Roux-en Y gastric bypass]. Chirurgia (Bucur). 2012;107(3):379-388.
295. Kellum JM, Kuemmerle JF, O’Dorisio TM, Rayford P, Martin D, Engle K, Wolf L, Sugerman HJ. Gastrointestinal hormone
responses to meals before and after gastric bypass and vertical banded gastroplasty. Annals of surgery. 1990;211(6):763-770;
discussion 770-761.
296. Korner J, Bessler M, Cirilo LJ, Conwell IM, Daud A, Restuccia NL, Wardlaw SL. Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery
on fasting and postprandial concentrations of plasma ghrelin, peptide YY, and insulin. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism. 2005;90(1):359-365.
297. Rhee NA, Vilsboll T, Knop FK. Current evidence for a role of GLP-1 in Roux-en-Y gastric bypass-induced remission of type 2
diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2012;14(4):291-298.
298. Copaescu C. [Laparoscopic sleeve gastrectomy for morbid obesity]. Chirurgia (Bucur). 2009;104(1):79-85.
299. Almogy G, Crookes PF, Anthone GJ. Longitudinal gastrectomy as a treatment for the high-risk super-obese patient. Obesity surgery.
2004;14(4):492-497.
300. Felberbauer FX, Langer F, Shakeri-Manesch S, Schmaldienst E, Kees M, Kriwanek S, Prager M, Prager G. Laparoscopic sleeve
gastrectomy as an isolated bariatric procedure: intermediate-term results from a large series in three Austrian centers. Obesity
surgery. 2008;18(7):814-818.
301. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, Garvey WT, Hurley DL, McMahon MM, Heinberg LJ, Kushner R, Adams TD, Shikora S,
Dixon JB, Brethauer S. Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the
bariatric surgery patient-2013 update: cosponsored by american association of clinical endocrinologists, the obesity society, and
american society for metabolic & bariatric surgery. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology
and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2013;19(2):337-372.
302. Yehoshua RT, Eidelman LA, Stein M, Fichman S, Mazor A, Chen J, Bernstine H, Singer P, Dickman R, Beglaibter N, Shikora SA,
Rosenthal RJ, Rubin M. Laparoscopic sleeve gastrectomy--volume and pressure assessment. Obesity surgery. 2008;18(9):1083-1088.
303. Melissas J, Koukouraki S, Askoxylakis J, Stathaki M, Daskalakis M, Perisinakis K, Karkavitsas N. Sleeve gastrectomy: a restrictive
procedure? Obesity surgery. 2007;17(1):57-62.
304. Wang Y, Liu J. Plasma ghrelin modulation in gastric band operation and sleeve gastrectomy. Obesity surgery. 2009;19(3):357-362.
305. Friess H, Bohm J, Muller MW, Glasbrenner B, Riepl RL, Malfertheiner P, Buchler MW. Maldigestion after total gastrectomy is
associated with pancreatic insufficiency. The American journal of gastroenterology. 1996;91(2):341-347.
306. Lee WJ, Chen CY, Chong K, Lee YC, Chen SC, Lee SD. Changes in postprandial gut hormones after metabolic surgery: a
comparison of gastric bypass and sleeve gastrectomy. Surgery for obesity and related diseases : official journal of the American
Society for Bariatric Surgery. 2011;7(6):683-690.
307. Karamanakos SN, Vagenas K, Kalfarentzos F, Alexandrides TK. Weight loss, appetite suppression, and changes in fasting and
postprandial ghrelin and peptide-YY levels after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a prospective, double blind
study. Annals of surgery. 2008;247(3):401-407.
308. O’Brien PE, Dixon JB. Lap-band: outcomes and results. Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A.
2003;13(4):265-270.
309. Fox SR, Fox KM, Srikanth MS, Rumbaut R. The Lap-Band system in a North American population. Obesity surgery.
2003;13(2):275-280.
310. O’Brien PE, MacDonald L, Anderson M, Brennan L, Brown WA. Long-term outcomes after bariatric surgery: fifteen-year follow-up
of adjustable gastric banding and a systematic review of the bariatric surgical literature. Annals of surgery. 2013;257(1):87-94.
311. MacLean LD, Rhode BM, Sampalis J, Forse RA. Results of the surgical treatment of obesity. American journal of surgery.
1993;165(1):155-160; discussion 160-152.
312. Hutter MM, Schirmer BD, Jones DB, Ko CY, Cohen ME, Merkow RP, Nguyen NT. First report from the American College of
Surgeons Bariatric Surgery Center Network: laparoscopic sleeve gastrectomy has morbidity and effectiveness positioned between
the band and the bypass. Annals of surgery. 2011;254(3):410-420; discussion 420-412.
313. Himpens JM. Comment on: „Laparoscopic sleeve gastrectomy compared to other bariatric surgical procedures: a systematic review

60
of randomized trials“. Surgery for obesity and related diseases : official journal of the American Society for Bariatric Surgery. 2013.
314. Carlin AM, Zeni TM, English WJ, Hawasli AA, Genaw JA, Krause KR, Schram JL, Kole KL, Finks JF, Birkmeyer JD, Share D,
Birkmeyer NJ. The comparative effectiveness of sleeve gastrectomy, gastric bypass, and adjustable gastric banding procedures for
the treatment of morbid obesity. Annals of surgery. 2013;257(5):791-797.
315. Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, Sjostrom CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden A, Bengtsson C, Bergmark G, Bouchard
C, Carlsson B, Dahlgren S, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H, Narbro K, Naslund I, Olbers T, Svensson PA, Carlsson LM.
Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2012;307(1):56-65.
316. Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, Lystig T, Sullivan M, Bouchard C, Carlsson B, Bengtsson
C, Dahlgren S, Gummesson A, Jacobson P, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H, Naslund I, Olbers T, Stenlof K, Torgerson J,
Agren G, Carlsson LM. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. The New England journal of medicine.
2007;357(8):741-752.
317. Adams TD, Gress RE, Smith SC, Halverson RC, Simper SC, Rosamond WD, Lamonte MJ, Stroup AM, Hunt SC. Long-term
mortality after gastric bypass surgery. The New England journal of medicine. 2007;357(8):753-761.
318. Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, Clark JM, Delahanty LM, Bantle J, Pownall HJ, Johnson KC, Safford MM, Kitabchi AE, Pi-
Sunyer FX, Wing RR, Bertoni AG. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA : the
journal of the American Medical Association. 2012;308(23):2489-2496.
319. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, Brethauer SA, Kirwan JP, Pothier CE, Thomas S, Abood B, Nissen SE, Bhatt DL.
Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. The New England journal of medicine.
2012;366(17):1567-1576.
320. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, Guidone C, Iaconelli A, Leccesi L, Nanni G, Pomp A, Castagneto M, Ghirlanda G,
Rubino F. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. The New England journal of medicine.
2012;366(17):1577-1585.
321. Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, Cottam D, Gourash W, Hamad G, Eid GM, Mattar S, Ramanathan R, Barinas-Mitchel
E, Rao RH, Kuller L, Kelley D. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Annals of surgery.
2003;238(4):467-484; discussion 484-465.
322. Henry RR, Gumbiner B. Benefits and limitations of very-low-calorie diet therapy in obese NIDDM. Diabetes care.
1991;14(9):802-823.
323. Knop FK, Taylor R. Mechanism of Metabolic Advantages After Bariatric Surgery: It’s all gastrointestinal factors versus it’s all food
restriction. Diabetes care. 2013;36 Suppl 2:S287-291.
324. Dirksen C, Jorgensen NB, Bojsen-Moller KN, Jacobsen SH, Hansen DL, Worm D, Holst JJ, Madsbad S. Mechanisms of improved
glycaemic control after Roux-en-Y gastric bypass. Diabetologia. 2012;55(7):1890-1901.
325. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews. 2007;87(4):1409-1439.
326. Ramos AC, Galvao Neto MP, de Souza YM, Galvao M, Murakami AH, Silva AC, Canseco EG, Santamaria R, Zambrano TA.
Laparoscopic duodenal-jejunal exclusion in the treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with BMI<30 kg/m2 (LBMI).
Obesity surgery. 2009;19(3):307-312.
327. Kinross JM, Darzi AW, Nicholson JK. Gut microbiome-host interactions in health and disease. Genome medicine. 2011;3(3):14.
328. Li JV, Ashrafian H, Bueter M, Kinross J, Sands C, le Roux CW, Bloom SR, Darzi A, Athanasiou T, Marchesi JR, Nicholson JK,
Holmes E. Metabolic surgery profoundly influences gut microbial-host metabolic cross-talk. Gut. 2011;60(9):1214-1223.
329. Ramos-Levi AM, Cabrerizo L, Matia P, Sanchez-Pernaute A, Torres AJ, Rubio MA. Which criteria should be used to define type 2
diabetes remission after bariatric surgery? BMC surgery. 2013;13:8.
330. Blackstone R, Bunt JC, Cortes MC, Sugerman HJ. Type 2 diabetes after gastric bypass: remission in five models using HbA1c,
fasting blood glucose, and medication status. Surgery for obesity and related diseases : official journal of the American Society for
Bariatric Surgery. 2012;8(5):548-555.
331. Dixon JB, Chuang LM, Chong K, Chen SC, Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA, Lee WJ. Predicting the glycemic response
to gastric bypass surgery in patients with type 2 diabetes. Diabetes care. 2013;36(1):20-26.
332. Lee WJ, Chong K, Ser KH, Chen JC, Lee YC, Chen SC, Su YH, Tsai MH. C-peptide predicts the remission of type 2 diabetes after
bariatric surgery. Obesity surgery. 2012;22(2):293-298.
333. Ramos-Levi AM, Rubio Herrera MA. Metabolic surgery: Quo Vadis? Endocrinologia y nutricion : organo de la Sociedad Espanola
de Endocrinologia y Nutricion. 2013.
334. Dallal RM, Hatalski A, Trang A, Chernoff A. Longitudinal analysis of cardiovascular parameters after gastric bypass surgery.
Surgery for obesity and related diseases : official journal of the American Society for Bariatric Surgery. 2012;8(6):703-709.
335. Heneghan HM, Huang H, Kashyap SR, Gornik HL, McCullough AJ, Schauer PR, Brethauer SA, Kirwan JP, Kasumov T. Reduced
cardiovascular risk after bariatric surgery is linked to plasma ceramides, apolipoprotein-B100, and ApoB100/A1 ratio. Surgery for
obesity and related diseases : official journal of the American Society for Bariatric Surgery. 2013;9(1):100-107.
336. Zhang F, Strain GW, Lei W, Dakin GF, Gagner M, Pomp A. Changes in lipid profiles in morbidly obese patients after laparoscopic
sleeve gastrectomy (LSG). Obesity surgery. 2011;21(3):305-309.
337. Standards of medical care in diabetes--2013. Diabetes care. 2013;36 Suppl 1:S11-66.

61
338. Dixon JB, Zimmet P, Alberti KG, Rubino F. Bariatric surgery: an IDF statement for obese Type 2 diabetes. Diabetic medicine : a
journal of the British Diabetic Association. 2011;28(6):628-642.
339. Buchwald H. Metabolic surgery: a brief history and perspective. Surgery for obesity and related diseases : official journal of the
American Society for Bariatric Surgery. 2010;6(2):221-222.
340. Rubino F, Shukla A, Pomp A, Moreira M, Ahn SM, Dakin G. Bariatric, Metabolic, and Diabetes Surgery: What’s in a Name? Annals
of surgery. 2013.
62