Chimie far a euti ă

Curs Nr. 3

11.10.2017

1
 Rela ii î tre proprietă ile fizi o- hi i e şi a tivitatea
far a ologi ă a su sta elor edi a e toase

2. Topologia ole ulară şi activitatea iologi ă

2.1. Conceptul de stru tură: constituţie, configuraţie şi conformaţie.
I pli aţii în activitatea far a ologi ă.
2.2. Enatioselectivitatea în activitatea medicamentelor
2.3. Enantioselectivitatea în far a o i eti ă

2
I flue ează stereoselectivitatea farmacocinetica
medicamentelor?

3
 Stereoselectivitatea în farmaco i eti ă
Absorb ia
Enantioselectivitate în absorbţie?
Membrane chirale/ se ifi aţia
lipofiliei pare să depăşeas ă
chiralitatea compusului
Exe ple de o puşi la are stereo hi ia
i flue ţează a sor ţia: Levo DOPA
(L-enantiomer)

Metotrexat
Cefalexin (antibiotic, cefalosporină)
(antimetabolit, anticanceros)
L-epimerul prezi tă o afi itate ai are
(S-enantiomer)
Diastereoselectivitate
4
 Stereoselectivitatea în farmaco i eti ă

Distribu ia
Enantioselectivitate în
absorbţie?
- legarea de proteinele
plasmatice, tisulare sau
transportul prin mecanisme
specifice

Difere ţe î tre enantiomeri în

legarea de proteinele
plasmatice
< 1%

5
 Stereoselectivitatea în farmaco i eti ă

Metabolizare
Difere ţe -legarea su stratelor e a tio eri e su sta ţele a tive de e trul a tiv al e zi ei
Rea tivitate şi orie tare diferită a grupelor ţi tă faţă de e trul ataliti
• Tra sfor ări compus prochiral – compus chiral
Ex. Fenitoina, anticonvulsivant/para-hidroxilare stereoselectivă

• Tra sfor ări o pus chiral - compus chiral

Ex. Warfarina RS (anticoagulant)

• Tra sfor ări o pus chiral - compus diastereoizomer

Ex. Warfarina RS (anticoagulant)

• Tra sfor ări o pus chiral - compus achiral

Ex. Omeprazol RS (clasa IPP)/oxidare (CYP 3A4) la gruparea sulfoxid (chiral) → sulfo ă
(pierderea asimetriei)
• Inversii chirale
Ex.Ibuprofen RS (clasa AINS)/R-i uprofe i a tiv → S-i uprofe ↑)
6
 Stereoselectivitatea în farmaco i eti ă

Eliminarea

E re ia re ală
Ca rezultat a sele tivităţii î legarea de protei e, i flue ţâ d filtrarea glo erulară şi
rea sor ţia pasivă, sau se reţia a tivă sau rea sor ţia

• E a tiosele tivitatea a fost raportată pe tru u u ăr de edi a e te

• Relativ modestă

7
 Trenduri şi o sidera ii e o o i e

Medicament Ac iu e / I di a ie
- Creşterea rapidă a vâ zărilor de Dexibuprofen AINS
medicamente de tip Dexketoprofen AINS
enantiomer pur (mult mai Levobupivacaina Anestezic local
sigure decât racemicul!) (S)-Ketamina Anestezic
(R)-Fluoxetina Antidepresiv
- Medicamentele racemice au Esomeprazol I hi itor de po pă de
fost reevaluate şi a produs protoni (IPP)
enantiomer pur (un singur Cisatracurium Blocant neuromuscular
stereoizomer): „chiral switch” /Relaxa t uş hi s heleti i
(R)-Salbutamol beta2-agonist
Levocetirizina Antihistaminic H1
(R,R)-Metilfenidat ADHD
(S)-Citalopram Inhibitor selectiv al
re aptării seroto i ei
8
 Trenduri şi o sidera ii e o o i e

În dezvoltare/intrate în terapie
• (S)-doxazosin (hiperplazia e ig ă de prostată);
• (R,R)-formoterol (β2-agonist);
• (S)-fluoxetina (profilaxia migrenei);
• (S)-oxibutinina (i o ti e ţă uri ară);
• (+)-norcisaprida (pirozis nocturn);
• (-)-pantoprazol şi (S)-lansoprazol (IPP).

Re o a dă
- Evaluarea a tivită ii fie ărui e a tio er din medicamentele racemice
- Promovează dezvoltarea de medicamente noi chirale enantiomeri puri
(un singur stereoizomer)
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122883.htm

9
?!
Levalbuterol
(L-isomerul albuterolului, un beta2-adrenoceptor agonist selectiv, utilizat ca
bronhodilatator în tratamentul astmului)
- Aprobare ca medicament chiral (enantiomer pur) FDA - 1999
- Nu este i i ai sigur şi i i ai efi ie t de ât ra e i ul (albuterol)
- Poate costa de 5 ori mai mult decât racematul!

10
ANTISEPTICE DEZINFECTANTE

11
Ce su t a tisepti ele şi dezi fe ta tele?

Structural
- o puşi variaţi:
su sta e a orga i e
su sta e orga i e

A io ează espe ifi asupra microbilor

inhibarea dezvoltării /distrugere

- age ţi a teri izi distrug a teriile, dar u î totdeu a şi sporii a estora ,

- age ţi a teriostati i i hi ă reşterea a teriilor ,
- age ţi fu gi izi distrug fu gii şi sporii a estora),
- age ţi viru izi distrug sau i apa itează viruşii).

12
Antiseptice - dezinfectante

Antisepticele - au a ţiu e asupra ţesuturilor vii o ta i ate, adi ă su t su sta ţe are

a ţio ează preponderent episomatic (piele, mucoase, ră i superficiale).

Dezinfectantele - su sta ţe are au te di ţa de a distruge pri a ţiu ea lor a teri idă,

puter i ă, ori e for ă de viaţă di a terii şi iuper i, aflate pe diferite o ie te, dar u
pot i hi a a tivitatea sporilor. A eşti o puşi a ţio ează preponderent extrasomatic
î ăperi, i stru e tar, o ie te diverse, apă pota ilă, pro e iologi e).
În a eastă ategorie pot i tra şi u ii o puşi hi i i şi age ţi fizi i razele X, radiaţiile UV
etc.).
După tipul ad i istrării
• antisepticele folosite extern
• antisepticele folosite intern
13
Antiseptice - dezinfectante

- efectul bactericid sau bacteriostatic, în cazul multor o puşi este dependent de

o e tra ie,
- administrarea atât episo ati ă cât şi extraso ati ă uneori este u ulată

Difere ţele u su t ese ţiale iar te di ţa de

difere ţiere ti de să dispară.

14
Antiseptice - dezinfectante

Su sta ă dezi fe ta tă ideală?

• să fie efi ie tă şi rapidă î i stalarea efe tului;

• să ai ă spe trul a ti a teria ât ai larg;
• să u deter i e reziste ţa populaţiilor a terie e;
• să u fie i a tivată de protei e;
• să fie ât ai puţi toxi ă;
• să fie e orozivă şi să u păteze;
• să u fie o ivă pe tru piele, pri a ţiu e dire tă sau
sensibilizare;
• să fie fără iros puter i ;
• să păstreze o a ţiu e uşor reziduală după spălare;
• să ai ă proprietăţi detersive şi să fie uşor lava ilă;
• să fie e o o i ă şi uşor de utilizat.

15
 Antiseptice - dezinfectante

Evaluarea a tivită ii a ti i ro ie e
- coeficientul fenolic şi o e traţia i i ă i hi itorie
Coeficientul fenolic Compus Coeficient
-raportul di tre o e traţia i i ă de su sta ţă fenolic
apa ilă să distrugă î i ute o a u ită ultură de Fenol 1
ger e i şi o e traţia i i ă de fe ol apa ilă să meta-Crezol 2
distrugă î i ute o ultură ide ti ă de ger e i. Hexaclorofen 15
Germenii test sunt tulpini de Staphylococcus aureus para-Cloro-meta-crezol 11
Oxford pe tru a teriile Gra pozitive şi ele de para-n-Amil-orto-clorofenol 80
Salmonella typhi (pentru bacteriile Gram negative).

Coefi ie tul fe oli = diluţia max. de dezi fe ta t/diluţia ax. de fe ol u a elaşi efe t
Ex: diluţia de para-clorofenol care ucide în 10 minute Salmonella typhi este : ; diluţia
de fenol care ucide în 10 minute Salmonella typhi este 1:90. Coeficientul fenolic al para-
clorfenolului este 360/90 = 4.

Co e tra ia i i ă i hi itorie CMI - ea ai i ă o e traţie la are are lo

i hi iţia dezvoltării u ei tulpi i i ro ie e. 16
1.O ida i
1.1. Peroxidul de hidrogen
1.2. Al i peroxizi anorganici: peroxidul de magneziu, peroxidul
de zinc, peroxidul de sodiu
1.3. Al i peroxizi organici: peroxidul de ar a idă, peroxidul de
benzoil
1.4. Permanganat de potasiu

17
 O ida i - ge eralită i

Tipuri de o puşi
- o puşi a orga i i peroxidul de hidrogen, peroxizi ai metalelor, KMnO4)
- o puşi orga i i peroxidul de ar a idă, peroxidul de e zoil

Me a is ge eral de a iu e:
a) ge erarea de oxige şi radi ali ai oxige ului î ţesuturi cazul
peroxizilor)
de aturează proteinele microorganismelor printr-o rea ţie dire tă de
oxidare (cazul KMnO4).

Avantaje:
- efi ie ţi împotriva bacteriilor anaerobe
- pot fi utilizaţi î urăţarea/toaletarea ră ilor contaminate: bulele are se for ează
pri eli erarea oxige ului ajută la dislo area de ridărilor

Dezavantaje
Efi ie ţa - li itată de pe etra ilitatea sla ă î ţesuturile i fe tate şi ateria orga i ă
A ţiu ea - tre ătoare
18
 Peroxidul de hidrogen - H2O2

Descoperire

1818
Louis Jacques Thenard (1777-1857)
Chimist francez

- propus pe tru pri a dată a dezi fe ta t de ătre

fizicianul englez Benjamin Ward Richardson în anul
1891

În atură
- în a tităţi foarte i i în ur a des ăr ărilor ele tri e di
at osferă, în apa de ploaie, zăpadă, iere pre u şi la ivelul
ţesuturilor;
- apare spo ta î toate rea ţiile î are se eli erează hidroge
atomic.

19
 Peroxidul de hidrogen - H2O2

O i ere
1. Metoda metoda Thénard (1818)
BaO2 + H2SO4 = H2O2 + BaSO4
BaO2 + H3PO4 = H2O2 + BaHPO4
- te peratura s ăzută evitarea des o pu erii

BaSO4
- alitate far a euti ă
-insolubil, opac la razele Rontgen
Industrial - acidul fosforic -util în examenul radiologic al tubului
Procedeu economic digestiv (suspensie)

BaHPO4 + H3PO4 = Ba(H2PO4)2

Ba(H2PO4)2 + H2SO4 = BaSO4 + 2H3PO4

Se re âştigă a idul fosfori .

20
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

O i ere
2. Procedeul electrolitic.
- electroliza u ei soluţii de a id sulfuri (40-50%)

2H2SO4 → ele troliză → H2S2O8 + H2

acid peroxodisulfuric

H2S2O8 + H2O → ele troliză → H2SO5 + H2SO4

acid peroxomonosulfuric

H2SO5 + H2O → ele troliză → H2O2 + H2SO4

21
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

O i ere
3. Autooxidarea 2-alchil-antrahidro-chinonelor.

2-Etil-antrahidro-chinona Etilantrachinona

- Procedeu industrial economic

Concentrare
Metodele solu ie apoasă diluată de
peroxid de hidrogen pur
1, 2, 3 peroxid de hidrogen
(100%)
22
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

Proprietăţi
Conc. 100%
- lichid siropos, î strat su ţire incolor/în strat mai gros al ăstrui
- miros ara teristi ase ă ător ozo ului .
Densitatea = 1,4774. Punctul de congelare = - 0,89C.
Mis i il î ori e proporţie u apă, al ool şi eter.

Este un compus foarte pu i sta il! - se descompune exoterm spontan

2 H2O2 → H2O + O2

Descompunerea:
- Creşte u reşterea te peraturii şi o e traţiei
(peri ol de explozie u reşterea te peraturii! păstrare +2°C şi 25°C)
- A elerată de lu i ă
- Catalizată de e zi a catalaza
23
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

Proprietăţi

Î solu ie apoasă - mai stabil → se o er ializează - soluţia de 30%)

În mediu alcalin - se descompune repede!!!

Ex. al ali itatea i i ă prove ită di sti lă de alitate i ferioară poate produ e
descompunere; se păstrează î sti le o plet eutre.

În mediu acid - mai stabil

- produsul o er ial se o servă u o a titate i ă de a id i eral ex. a id sulfuri ,
acid fosforic).

H2O2 - Poate fi considerat ca un acid dibazic slab, sărurile a estuia fii d peroxizii.

24
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

Proprietăţi

Caracter oxidant puternic!

H2O2 H2O + [O]

- Fierul (II) se oxidează la Fe III „dare” de electroni)/ oxigenul se reduce, de la -1 la -2 e-

- Io ul iodură (- se oxidează la I2 (0) „dare” de electroni)/ ......

25
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

Proprietăţi

Proprietă i redu ătoare – doar î a u ite o diţii

Faţă de oxida ţii ai puter i i are ara ter redu ător

- Manganul (+7) se reduce la Mn (+2) „ ere” electroni)

26
 Peroxidul de hidrogen - Hydrogenii peroxydum - H2O2

Utilizări

Î pra ti a far a euti ă

solu ia apoasă % di are se prepară solu ia 3% apa o ige ată , utilizată
ca antiseptic extern.
Alte utilizări:
- î ăl itor în industrie
- decolorarea părului soluţii -12% în a este u puţi amoniac.

Conservare
- eliminarea factorilor are favorizează des o pu erea i flue ţa
luminii, temperaturii, agitare, ioni ai metalelor grele, unele enzime
etc.).
- recipiente de sti lă u pereţii etezi, eve tual parafi aţi, î tru ât
asperităţile favorizează descompunerea/recipiente de plastic.
- Este orosiv fa ă de etale.
27
 Solutio hydrogenii peroxydi concentrata (F.R.X)

Solutio hydrogenii peroxydi concentrata (F.R.X) (lat.)

Solu ie o e trată de pero id de hidroge (Ro)
Hydrogenii peroxidum 30 per centum (E.Ph.9) (lat.)
Hydrogen peroxide solution (30 per cent) (En)
Sinonim Perhidrol

C= 30% (28,5-32 %) peroxid de hidrogen

„soluţie peroxid de hidroge de de volu e”
= pri des o pu ere totală l soluţie o e trată de peroxid de hidrogen
degajează volu e de oxige

Proprietă i
- Vezi anterior + Curs Su sta ţe edi a e tase a orga i e 2008 + F.R.X
- [Gyéresi Á., Hancu G., Székely P. - Su sta ţe edi a e toase
anorganice, Litografia UMF Târgu Mureş, 2008]

28
 Solutio hydrogenii peroxydi concentrata (F.R.X)

Identificare
1.Rea ia u hidro id de sodiu.
Cu NaOH 10%, are lo o des o pu ere e ergi ă î soţită de eferves e ţă.

.Rea ia ro ilului (cu bicromat de potasiu - for ează peroxid de crom/pentaoxid de

crom (VI) (CrO5) – cromil , de uloare al astră, uşor solu il î eter oloraţia tre e î
stratul eteric)

Peroxidul de crom

Dozarea. F.R.X, E.Ph.9

Metoda per a ga o etri ă
- în soluţie apoasă, a idulată u a id sulfuric

29
 Solutio hydrogenii peroxydi concentrata (F.R.X)

Utilizări

Este o solu ie foarte austi ă!

Aplicat pe piele, o al eşte i ediat.
SEPARANDUM

ATEN IE!!!!
Se î tre ui ează local, doar sub for ă diluată!!!
o e tra ia %, sub denumirea de „apă o ige ată”
Î for a diluată - este un antiseptic, hemostatic, decolorant.

30
 Solutio hydrogenii peroxydi diluta (F.R. IX)

Solutio hydrogenii peroxydi diluta (F.R. IX)

Solu ie diluată de peroxid de hidrogen
Hydrogenii peroxidum 3 per centum (E.Ph.9)
Hydrogen peroxide solution (3 per cent)

Sinonim Apa o ige ată

C= 3% (2,9 - 3,1 %) peroxid de hidrogen

„soluţie peroxid de hidroge de 10 de volu e”
= prin des o pu ere totală l soluţie conce trată de peroxid de hidrogen degajă
10 volume de oxigen

Proprietă i
- ai sta ilă de ât soluţia o e trată de peroxid de hidrogen

Ide tifi are/Co trolul purită ii, dozare, păstrare, ate io ări
Aspecte ide ti e u ele ale soluţiei o e trate de peroxid de hidroge %.
31
Solutio hydrogenii peroxydi diluta (F.R. IX)

Me a is de a iu e:
▪ Speciile reactive de oxigen (formate prin descompunerea peroxidului de hidrogen)
a ţio ează oxidativ asupra ADN-ului, protei elor şi e ra elor lipidi e i ro ie e,
distrugându-le
▪ O2 degajat pătru de î i ti itatea plăgilor î depărtâ d su sta ţele străi e şi microbii prin
a ţiu e e a i ă
- A ţiu ea de s urtă durată: ât se degajă O2!

Utilizări
Apa o ige ată u este to i ă şi u distruge esuturile! Catalaza di ţesuturi
des o pu e apa oxige ată, pri formare de oxigen, are î „statu nascendi” îşi
desfăşoară a iu ea dezi fe ta tă, dezodora tă.
- Trata e tul plăgilor: antiseptic, hemostatic (poate fi utilizată î epistaxis).
- Dezi fe ia avită ii bucale: î soluţie de 0,1-0,3%

32
 Al i pero izi a orga i i

- Peroxidul de magneziu - MgO2 Mg

uz intern: î hipera iditate şi a dezi fe ta t i testi al. O O
- Pero idul de sodiu o ilită - Na2O2 Na O O Na
în stomatologie: pe tru al irea di ţilor şi a dezi fe ta t î trata e tul
cariilor;
î săpu : pe tru dezinfectarea pielii;
î prospătarea aerului î spaţii î hise şi supraaglo erate, la reţi erea
oxidului de ar o , pre u şi la fa ri area ăştilor antigaz.

- Peroxidul de zinc - ZnO2 Zn

uz extern ca antiseptic. O O
i tră î o poziţia u or paste de di ţi.

Vezi şi Curs Su sta ţe medicamentoase anorganice 2008

[Gyéresi Á., Hancu G., Székely P. - Su sta ţe edi a e toase a orga i e, Litografia UMF
Târgu Mureş, 2008]
33
 Al i pero izi orga i i

Peroxidul de ar a idă (de uree)

H2N-CO-NH2· H2O2
- produs de adiţie
- pul ere al ă, ristali ă, uşor solu ilă î apă 16,4% oxigen activ)

A iu e terapeuti ă: a tisepti , de s urtă durată

I di a ii: spălarea plăgilor supurate, a plăgilor hirurgi ale, gi e ologi e, otite
etc.

Produs farmaceutic: PEROGEN comprimate 1g

Mod de administrare:
- 8- o pri ate dizolvate î l apă pe tru spălarea ră ilor
- âteva pi ături peste zo a afe tată şi după - i ute se î depărtează.
34
 Al i pero izi orga i i

Peroxidul de benzoil O
Benzoyl peroxide, hydrous E.Ph.9 C
O O
Pulbere gra ulară al ă. Î for a pură este exploziv! C
→ formulat u % apă pe tru a fi manipulat î sigura ă. O

A iu e: î o e traţii de % şi % /keratogen şi keratolitic

Utilizare:
- der atologie şi os etologie (ex. tratamentul acneei): induce proliferarea celulelor
epiteliale, o du â d la î depărtarea elulelor oarte şi repararea ţesuturilor.

Brevo l re ă %
Gama PanOxyl: Aquagel - , %, %, %, % şi
10% sau re ă de 5%, 10%, şi gel 5%, 10%, 20%.
Săpu 10%.

În o e traţii i i 2,5%) în diverse produse

cosmetice destinate tenului acneic.
35
 Permanganat de potasiu

Kalii permanganas (F.R.X)

Potassium permanganate (E.Ph.9)
KMnO4
Proprietăţi.
-cristale de uloare violet î hisă, u lu iu etali , sau pul ere gra uloasă de uloare
violet-î his, fără iros.
-solubil î p. apă re e, şi î , p. apă fier i te, i solu il î lorofor .
Solu iile apoase su t olorate î violet. Pătează pielea, hainele!!!!

La î ălzire - 240C → se descompune!

Manganat Dioxid de
de potasiu mangan
(Mn+6) (Mn+4)

A eeaşi rea ie are lo şi î o ta t u esuturile orga is ului a iu e a ti i ro ia ă !

36
 Permanganat de potasiu

KMnO4

Oxidant puternic!
- incompatibil cu su sta ţele orga i e, su sta ţele a orga i e redu ătoare
sulf, sulfiţi, săruri feroase, et . ; î ălzit sau mojarat (în mojar) cu astfel de
su sta ţe, provoa ă explozie!

Nu se aso iază u al ool, gli erol, peroxid de hidroge soluţie o e trată

des o pu ere şi peri ol de explozie .

37
 Permanganat de potasiu

KMnO4

În mediu acid

-sare a ga oasă, u M II

În mediu neutru

-dioxid de mangan, cu Mn(IV)

În mediu bazic

-manganat, cu Mn(VI)
38
 Permanganat de potasiu

KMnO4 - Rea ii i porta te

Reac ia u H2SO4 şi H2O2

- Soluţia se de olorează + eferves e ţă

Reac ia u HOOC-COOH

2MnO4- + 5(COOH)2 + 6H+ = 2Mn2+ + 10CO2 + 8H2O

- Soluţia se de olorează + eferves e ţa

http://www.youtube.com/watch?v=E6dGam2mEFQ
Apli aţie. De s ris rea ţia o pletă, u a id sulfuri .
39
 Permanganat de potasiu

KMnO4
Identificare
. Colorează fla ăra î violet (potasiu).

2. Identificarea ionului de K+. Soluţia apoasă tratată u NaOH g/l şi alcool

apătă o oloraţie verde. După î ălzire la fierbere → precipitat brun-închis
(MnO2).

Din filtrat se ide tifi ă K+ (rea ia Bill a

2CH3-COOK + Na3[Co(NO2)6]  K2Na[Co(NO2)6] + 2CH3-COONa

precipitat galben

40
 Permanganat de potasiu

KMnO4
Dozare
În mediu de acid sulfuric, cu exces de KI; se titrează I2 pus în libertate cu Na2S2O3 0,1 M
(i. amidon) .

I2 + 2Na2S2O3 → NaI + Na2S4O6

Apli aţie. De s ris rea ţia o pletă, u a id sulfuri .

41
 Permanganat de potasiu

KMnO4
Utilizări
Uz extern
- antiseptic î soluţii apoase 0,05 - 0,2% pe tru spălarea ră ilor, pe tru gargară şi
spălături uretrale et .
- În soluţie ai o e trată are a ţiu e austi ă!!!
Uz intern
- solu ie , % - antidot al orfi ei, stri i ei, fosforului, HCN, î spălături gastri e
Subcutanat
-î uş ătură de şarpe, la lo ul respe tiv

Dezi fe ia apei (acvarii, piscine).

În histologie - colorant.
Oxidant în sinteze organice.
Titrări redox per a ga o etrie).

42
 Permanganat de potasiu

Ordo a ța de urge ță r. / 6 privi d regi ul juridi al pre ursorilor de droguri

Lista su sta ţelor lasifi ate folosite î od fre ve t la fa ri area ili ită a drogurilor este ea
prevăzută î a exa r. I la Regula e tul / , pre u şi î a exa la Regula e tul / .

43
Ordo a ța de urge ță r. / 6 privi d regi ul juridi al pre ursorilor de droguri

44