28.

Influenţarea sistemului eicosanoid

Eicosanoidele sunt un grup foarte important de lipide cu rol de semnalizare.

Numeroase medicamente au ca mecanisme de acţiune influenţarea sintezei şi acţiunii la
nivelul moleculelor receptoare a eicosanoidelor.
Denumirea de eicosanoide derivă de la cuvântul grecesc eikosi care înseamnă
„douăzeci” deoarece acestea au în structură 20 de atomi de carbon.
Cei mai importanţi reprezentanţi ai eicosanoidelor sunt derivaţii oxigenaţi ai acidului
arahidonic. Acidul arahidonic este un acid gras nesaturat cu 4 duble legaturi. Acizii
dihomogamalinolenic şi eicosapentaenoic au, de asemenea, 20 de atomi de carbon dar au 3
respectiv 5 duble legaturi. Derivaţii oxigenaţi ai acestor doi acizi au funcţii mai puţin
importante la mamifere şi sunt mai puţin studiaţi.
Eicosanoidele sunt în principal produşi ai acţiunii unor enzime specifice asupra
acidului arahidonic cu formarea unor substanţe denumite prostaglandine, prostaciclină,
tromboxani, leucotriene, lipoxine şi altele.
Pentru a putea forma eicosanoide acidul arahidonic trebuie să fie desfăcut din
fosfolipide membranare sub influenţa unor fosfolipaze: fosfolipazele A 2 (PLA2) şi
fosfolipazele C (PLC). Cel mai mult implicată în desfacerea acidului arahidonic din
membrană este o fosfolipază A2 citozolică, dependentă de creşterea concentraţiei intracelulare
a Ca2+, care este translocată membranar la stimularea celulei. Hormonii glucocorticoizi pot
inhiba eliberarea acidului arahidonic din membrană acţionând asupra PLA 2 prin intermediul
lipocortinelor.
Ulterior mobilizării, acidul arahidonic poate urma cel puţin 3 căi metabolice pentru
producerea de eicosanoide: calea ciclooxigenazei, calea lipoxigenazei, calea citocrom P450
epoxigenazei. Un al patrulea mod de producere a eicosanoidelor este calea izoprostanilor.
Acest mod de sinteză presupune întâi oxigenarea acidului arahidonic legat de fosfolipide şi
apoi eliberarea din membrane a produşilor de oxidare, denumiţi izoprostani.
Cele mai bine studiate căi de sinteză a eicosanoidelor şi pentru care există actual
mijloace de influenţare farmacologică sunt calea ciclooxigenazei şi calea lipoxigenazei.
Calea ciclooxigenazei, calea de sinteză a prostaglandinelor, tromboxanilor şi
prostaciclinei, are ca primă enzimă ciclooxigenaza 1 (COX1) sau ciclooxigenaza 2 (COX2).
Clasic COX1 este o enzimă activă în condiţii normale de funcţionare a celulelor având roluri
în funcţii obişnuite ale organismului - duce la sinteza de prostaglandine care au rol de
protecţie a mucoasei gastrice faţă de atacul acidului clorhidric şi al pepsinei, duce la formarea
de tromboxani care au rol în funcţia de agregare a plachetelor, etc. COX 2 este o enzimă
inductibilă, activarea ei în diverse condiţii din domeniul reacţiilor fiziopatologice duce la
inflamaţie, febră, durere şi accelerează proliferarea unor celule neoplazice. Există şi COX 2 cu
funcţii „fiziologice” în special la nivel renal şi endotelial.
Din acţiunea COX1 şi COX2 rezultă iniţial endoperoxizi ciclici instabili PGH2 şi PGG2
care vor fi transformaţi în alţi derivaţi ciclici de tip PGD2, PGE2, PGF2α; în prostaciclină
(PGI2) sau în tromboxani (TXA2, etc) (fig. nr. 28.1.).
 Fig. nr. 28.1. Calea de sinteză a eicosanoidelor (detalii în text).

Durata lor de acţiune este foarte scurtă (secunde) fiind îndepărtate din circulaţie prin
metabolizare, în special în circulaţia pulmonară. Din această cauză acţionează mai mult
autocrin şi paracrin, nu şi ca hormoni.
Prostaglandinele, prostacilina şi tromboxanii acţionează pe receptori specifici din
categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G. Denumirea acestor receptori este litera tipului de
prostaglandină urmată de litera P, astfel receptorii pentru PGE 2 se notează EP, receptorii
pentru PGF2α se notează FP, cei pentru prostaciclină IP iar cei pentru tromboxani TP. Unii
receptori sunt cuplaţi pozitiv cu adenilat ciclaza prin intermediul proteinelor Gs producând
creşterea cantităţii de AMPc intracelular, alţii sunt cuplaţi cu proteine Gq cu stimularea
fosfolipazei C şi formarea de diacilglicerol şi inozitol trifosfat care în final creşte concentraţia
de Ca2+ intracelular.
Prostaglandinele, prostaciclina şi tromboxanii au un spectru larg de acţiune,
înfluenţând practic toate aparatele şi sistemele organismului. Aceste acţiuni sunt foarte diferite
calitativ sau cantitativ la substanţe foarte puţin diferite din punct de vedere structural.
PGE2 şi PGI2 provoacă vasodilataţie prin relaxarea musculaturii netede vasculare. PGI2
provoacă şi inhibarea proliferării musculaturii netede vasculare în special în arterele
pulmonare. TXA2 este un vasoconstrictor potent. Este, de asemenea, un factor de proliferare
pentru musculatura netedă vasculară. PGF2α este de asemenea vasoconstrictor dar este lipsit de
efect proliferativ asupra muşchiului neted vascular.
La nivelul tractului gastrointestinal se manifestă proprietăţile „citoprotectoare” ale
prostaglandinelor, în special de tip PGE, fără să implice scăderea semnificativă a secreţiei
gastrice acide. PGE2 şi PGF2α contractă musculatura netedă producând dureri colicative.
 Musculatura netedă a căilor respiratorii este relaxată de PGE 2 şi PGI2 şi contractată de
PGD2, TXA2 şi PGF2α (cu implicaţii în fiziopatologia astmului bronşic).
TXA2 provoacă agregare plachetară. Mecanismul este în parte dependent de stimularea
proteinelor Gq şi de creşterea concentraţiei intracelulare a Ca 2+. PGD2 şi PGI2 inhibă
agregarea plachetară. Mecanismul prin care se produce acest efect este stimularea adenilat
ciclazei prin receptori de tip DP1 şi IP, cu creşterea consecutivă a AMPc.
La nivel renal se sintetizează o cantitate mare de prostaglandine, în special în zona
medulară. Cele mai importante substanţe din această categorie sunt PGE 2 şi PGI2, care au
efecte în special în cazul funcţiei renale la limita inferioară a fiziologicului sau în stările de
hipovolemie. PGE2 şi PGI2, prin efectele vasodilatatoare, menţin fluxul sangvin renal şi
filtrarea glomerulară. De asemenea pot regla secreţia de sodiu şi apă.
În condiţii de dietă hipersodată, sub influenţa COX 2 din medulara renală se
sintetizează prostaglandine care cresc fluxul sangvin medular şi inhibă reabsorbţia tubulară a
sodiului. De asemenea, sub influenţa COX 1 se sintetizează prostaglandine care cresc excreţia
de sare în tubul colector şi care atenuează efectul vasopresinei asupra stimulării activităţii
adenilat ciclazei, cu scăderea efectului antidiuretic. Rezultă o creştere netă a excreţiei de sodiu
şi apă.
În condiţii de dietă hiposodată, sub influenţa COX 2 din corticala renală se sintetizează
prostaglandine care stimulează secreţia de renină, care va conduce la creşterea concentraţiei
de angiotensină II cu efect de creştere a perfuziei glomerulare şi de creştere a reabsorbţiei de
sodiu. La aceşti pacienţi, poate să crească tensiunea arterială.
PGE2 şi PGF2α sunt implicate în procesul concepţiei: ovulaţie, luteoliză, fertilizare.
Uterul este contractat de PGF2α, TXA2 şi de cantităţi mici de PGE2 iar PGI2 iar cantităţi mari
de PGE2 produc relaxare uterină. PGF2α, alături de ocitocină, sunt esenţiale pentru travaliu.
PGE2 şi PGI2 în exces pot fi cauza persistenţei canalului arterial la nou-născuţi.
Deşi descoperite la nivelul lichidului seminal şi numite „prostaglandine”, adică
substanţe produse de prostată, nu sunt sintetizate decât în mică măsură de prostată (mai mult
fiind produse de veziculele seminale). Rolul lor în fertilitatea masculină este controversat.
La nivelul sistemului nervos central şi periferic prostaglandinele au numeroase efecte.
Produc febră (efect determinat în special de PGE 2 hipotalamică), produc somn asemănător
celui fiziologic (la injectarea de PGD2 în ventriculii cerebrali), produc inhibarea eliberării de
noradrenalină din terminaţiile simpatice periferice, modulează transmiterea durerii la nivel
spinal (unde sensibilizează neuronii din cornul dorsal al măduvei la stimuli inofensivi, care
pot astfel deveni stimuli dureroşi), produc prin intermediul inflamaţiei sensibilizarea fibrelor
nervoase periferice la diverşi stimuli (care pot astfel deveni stimuli dureroşi).
PGE2 şi PGI2 favorizează vasodilataţia, exudarea şi migrarea leucocitelor, fiind astfel
implicate în fiziopatologia inflamaţiei. Prostaglandinele au roluri complexe şi în funcţionarea
sistemului imunitar specific, influenţând pozitiv sau negativ funcţia limfocitelor B şi a
limfocitelor T.
Prostaglandinele influenţează celulele osoase. PGE2 creşte turn-over-ul osos, prin
stimularea resorbţiei şi formării de ţesut osos.
PGE şi PGF, inclusiv derivaţi existenţi în organism (prostamide, de exemplu
prostaglandină F2 legată de etanolamină printr-o legatură amidică) produc la nivel ocular
scăderea presiunii în camera anterioară prin favorizarea drenării umorii apoase prin unghiul
iridocornean.
Câteva dintre eicosanoide sau derivaţi sunt utilizaţi în practica medicală.
Alprostadilul (PGE1) este utilizat pentru menţinerea deschisă a ductului arterial postnatal în
condiţiile existenţei unor malformaţii cardiace. De asemenea poate fi utilizat în injectare
intracavernoasă în anumite forme de impotenţă. Derivatul de PGE 1, misoprostol, este utilizat
pentru prevenţia apariţiei ulcerului la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
şi în combinaţie cu mifepristona (un antiprogestativ) ca abortiv în sarcinile incipiente.
Dinoprostona (PGE2) şi dinoprostul (PGF2) sunt utilizaţi în obstetrică pentru inducerea
travaliului. Derivaţi de PGF2α, ca de exemplu latanoprostul, travoprostul sau bimatoprostul
(ultimul fiind o prostamidă), sunt utilizaţi topic în glaucomul cu unghi deschis.
Epoprostenolul (prostaciclina), este un vasodilatator utilizat în hipertensiunea pulmonara
primitivă şi, în unele cazuri, pentru inhibarea agregării plachetare în circulaţia extracorporeală
în timpul şedinţelor de dializă renală.
Numeroase medicamente influenţează sinteza prostaglandinelor, prostaciclinei sau
tromboxanilor.
Acţionând pe unele tipuri de PLA2 prin intermediul lipocortinei, glucocorticoizii scad
sinteza de acid arahidonic liber care să poată fi modificat de ciclooxigenaze dar şi de
lipoxigenaze. La eficacitatea glucocorticoizilor în afecţiuni cum este astmul bronşic sau în
diverse tipuri de afecţiuni inflamatorii contribuie inhibarea formării de eicosanoide (a se
vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii).
AINS îşi exercită efectele terapeutice şi în parte şi cele toxice înhibând în proporţii
variate cele două ciclooxigenaze. Unii autori au considerat că ciclooxigenaza 1 este cea
„bună”, care produce prostaglandinele utile în condiţii bazale şi ciclooxigenaza 2 este cea
„rea”, care produce prostaglandine în condiţii de stimulare a organismului prin stimuli
pirogeni, algogeni, inflamatori, etc. S-a demonstrat ulterior că şi COX 2 este implicată în
funcţionarea normală a unor aparate şi sisteme ale organismului. Astfel din funcţionarea
COX2 endoteliale rezultă prostaciclină (PGI2) care are rol vasodilatator şi antiagregant
plachetar, cu menţinerea unui echilibru între efectele proagregante ale TXA 2 şi cele
antiagregante ale PGI2. De asemenea, prostaglandine derivate din funcţionarea COX2 sunt
implicate în dezvoltarea normală a rinichilor şi în menţinerea funcţiilor acestora. Coxibii sau
meloxicamul inhibă mai mult COX2 comparativ cu COX1, fiind consideraţi inhibitori
selectivi de COX2. Aceştia pot fi utili la pacienţii ulceroşi dar pot să producă şi evenimente
cardiovasculare nedorite (accident vascular cerebral, infarct miocardic). Acidul acetilsalicilic
în doze mici poate fi considerat un inhibitor selectiv al COX1 plachetare. COX1 plachetară nu
poate fi regenerată deoarece plachetele nu au nucleu. COX1 este inhibată de manieră
ireversibilă, prin acetilare. Acidul acetilsalicilic inhibă şi COX endotelială (probabil de tip 2),
dar această enzimă este regenerabilă prin sinteză deoarece celulele endoteliale sunt nucleate,
în consecinţă sinteza de prostaciclină nu este influenţată. Rezultă un efect net de tip
antiagregant plachetar cu obţinerea unei protecţii faţă de evenimente cardiovasculare nedorite
(accident vascular cerebral, infarct miocardic).
Unele medicamente care se utilizează în tratamentul diuretic, de exemplu
furosemidul, în afara natriurezei au şi alte efecte renale favorabile (renoprotectoare) prin
intermediul prostaglandinelor a căror sinteză o stimulează la nivel renal. Alte medicamente,
cum sunt AINS, au efecte nedorite la nivel renal cu consecinţe variate (hipertensiune arterială,
insuficienţă renală, necroză papilară), unele din mecanismele implicate fiind probabil
interferarea adaptării rinichiului la modificările cantităţii de sodiu din organism,
vasoconstricţia în microcirculaţia renală.
AINS ar putea fi utilizate ca medicamente antiosteoporotice postmenopauză datorită
efectelor de inhibare a pierderii de ţesut osos, care este favorizată de prostaglandine.
Metabolizarea acidului arahidonic prin acţiunea lipoxigenazei conduce la acid
hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care este rapid convertit în derivaţi hidroxi – acid
hidroxieicosatetraenoic (HETE) sau leucotriene. Leucotrienele produse prin funcţionarea 5-
lipoxigenazei (5-LOX) din celulele inflamatorii (neutrofile, eozinofile, macrofage, bazofile-
mastocite, celule dendritice) sunt cele mai active biologic. Creşterea concentraţiei Ca2+ în
aceste celule conduce la eliberarea acidului arahidonic din membrana celulară şi la oxigenarea
moleculei prin 5-LOX în asociere cu altă moleculă numită proteina activatoare a 5-
lipoxigenazei (FLAP, iniţiale de la five lipoxygenase activating protein). Produşii de
oxigenare sunt leucotriena A4 (LTA4), instabilă, care este convertită imediat la leucotriena B 4
(LTB4) sau la leucotriena C4 (LTC4). LTC4 are în structură glutation şi prin degradarea acestuia
rezultă leucotriena D4 (LTD4) şi leucotriena E4 (LTE4). Din cauza prezenţei unei componente
de cisteină în moleculele LTC4, LTD4, LTE4 acestea se mai numesc şi cisteinil-leucotriene.
Leucotrienele acţionează pe receptori specifici din categoria receptorilor cuplaţi cu
proteine G, în special cu proteine Gq care conduc la stimularea fosfolipazei C şi formarea de
diacilglicerol şi inozitol trifosfat care în final creşte concentraţia de Ca 2+ intracelular.
Receptorii pentru LTB4 sunt denumiţi BLT iar cei pentru cisteinil-leucotriene CysLT.
LTB4 acţionează chemotactic faţă de leucocite polimorfonucleare, monocite şi
eozinofile. Este astfel implicată în procesul inflamator, inclusiv în cel bronşic din boala
astmatică. LTC4, LTD4 şi LTE4 sunt bronhoconstrictoare foarte puternice fiind componentele
aşa-numitei substanţe lent reactive a anafilaxiei (SRS-A, iniţiale de la slow-reacting substance
of anaphylaxis), secretată în astmul bronşic şi în reacţia anafilactică. SRS-A este de 1000 de
ori mai potentă decât histamina. Produce, de asemenea, edem al mucoasei bronşice şi
hipersecreţie de mucus.
Lipoxinele, de exemplu lipoxina A4 (LXA4) sunt derivate de 15-lipoxigenază.
Acţionează pe receptori specifici, având efect analgezic, efect antiinflamator (contracararea
apariţiei inflamaţiei) şi efect dezinflamator (rezoluţia inflamaţiei după apariţia acesteia).
Efectele acestor substanţe pot fi contracarate sau simulate, după caz, pentru obţinerea
de efecte terapeutice. FLAP poate fi inhibată de zileuton, un antiastmatic. Blocanţii de
receptori de tip CysLT1 zafirlukast, montelukast, pranlukast (a se vedea 50.
Antiastmaticele) sunt utili în forme uşoare sau moderate de astm bronşic. Lipoxinele pot fi
utile ca antiinflamatoare, unele medicamente favorizând formarea de lipoxine. O lipoxină
rezultată din acţiunea acidului acetilsalicilic (aspirină) - 15-epi-LXA 4 (numită şi „lipoxina
aspirinei”, produsă prin acţiunea COX2 acetilate de acidul acetilsalicilic), contribuie la efecte
analgezice şi antiinflamatoare ale acestui medicament.
Factorul de activare plachetară (PAF, iniţiale de la platelet activating factor) se
formează din fosfatidilcolină. Este eliberat din leucocitele polimorfonucleare în cursul
fagocitozei, din macrofage sensibilizate antigenic şi din trombocite stimulate prin trombină.
Are diverse efecte, unele contrare, în diferite aparate şi sisteme: este vasodilatator cu excepţia
circulaţiei pulmonare şi coronare unde este vasoconstrictor la doze mari; stimulează agregarea
plachetară prin stimularea formării şi eliberării de tromboxan, provoacă acumularea de celule
inflamatorii, stimulează formarea de eicosanoide, duce la bronhoconstricţie, este algogen.
Efectele sale sunt datorate acţionării unor receptori membranari specifici, cuplaţi cu
proteine G, care duc la activarea PLC, PLA2 şi stimulează eliberarea Ca2+ în citosol.
Eficacitatea cromoglicatului disodic sau a glucocorticoizilor în astmul bronşic este
în parte datorată efectului inhibitor asupra semnalizării prin PAF.