HIPOLIPEMIANTE /

ANTIOSTEOPOROTICE / ANOREXIGENE /
ANTIGUTOASE

Prof. dr. Simona Negreş

Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică
Facultatea de Farmacie
UMF “Carol Davila” Bucureşti
 HIPOLIPEMIANTE
• Baze fiziopatologice:

• Lipidele sunt transportate în plasmă sub formă de lipoproteine, formate din:

ApoB48 –
sintetizată în intestin
ApoB100–
sintetizată în ficat

Apo A, B, C, D, E, apolipoproteine
cu mai multe subtipuri

Colesterol şi fosfolipide
Nucleu hidrofob
ce conţine esteri ai
colesterolului şi trigliceride
 Lipide exogene

Lipidele exogene după absorbţie sunt

înglobate în chilomicroni (particule
voluminoase: 80 – 500 nm) ApoB48
Nucleu cu conţinut mare în
trigliceride şi colesterol esterificat

Fragmentarea chilomicronilor la nivelul

ApoE endoteliului capilar din ţesutul adipos,
muşchi şi alte ţesuturi extrahepatice. Prin
hidroliza unei părţi din TG se formează
acizi graşi care sunt oxidaţi sau depozitaţi.

ApoB48

Înglobarea chilomicronilor prin fixare la nivelul

hepatocitelor, prin procesul de endocitoză, ApoE
(sunt recunoscute apolipoproteinele) şi
digerarea lor.
 Lipide endogene
Subtipuri:
• VLDL – prebetalipoproteine de dimensiuni mari, formate în ficat (au nucleu bogat în
TG şi la suprafaţă: apoC, apoE, apoB100);
• IDL – se formează din VLDL prin hidroliză cu lipoprotein lipaza;
• LDL – au nucleu bogat în colesterol esterificat, iar la suprafaţă apoB100,

• LDL este recunoscută de receptori de la nivelul hepatocitului, se fixează pe

aceştia şi pătrund în celulă prin endocitoză.
• În ficat, esterii colesterolului sunt hidrolizaţi, iar colesterolul rezultat participă la:
– sinteza de membrane celulare;
– sinteză de hormoni şi acizi biliari;
– depozitare;

• LDL reglează formarea receptorilor pentru LDL (scăderea colesterolului

stimulează formarea receptorilor LDL).
 Lipide endogene
Subtipuri:
• HDL – alfalipoproteine de dimensiuni mici, formate în ficat sau desfăcute din
chilomicroni
– au nucleu bogat în colesterol şi la suprafaţă apoA1, apoA2;
– transportă colesterolul dinspre ţesuturi către ficat (transport invers al
colesterolului)
– procesul de transport este activat de către LCAT (lecitin colesterol acil
transferaza – enzimă ce are cofactor apoA1.
– LCAT este o enzimă ce esterifică colesterolul ce intră în compoziţia HDL, îl
transportă către LDL şi VLDL şi apoi în ficat.
 VLDL C
3. 1’.
TG>CoE Rcm FICAT TG>CoE
E E
B48 B100

RLDL

RIDL
LIPOPROTEIN
2. vas LIPAZA
vas LIPOPROTEIN LIPAZA

3’. CoE CoE> TG 2’.

C E
LDL B100 B100
IDL
TG>CoE CHILOMICRONI

E
B48 LCAT
PLASMĂ
1.
RLDL
4’. 5’.
Intestin ŢESUTURI EXTRAHEPATICE
CoE

A2 A1
CALEA LIPIDELOR CALEA LIPIDELOR HDL
EXOGENE ENDOGENE
 Calea lipidelor exogene şi endogene

1. Absorbţia lipidelor din intestin şi 1’. Sinteza VLDL în ficat.

înglobarea în chilomicroni.
2. Hidroliza chilomicronilor cu
lipoprotein lipaza şi formarea
chilomicronilor fragmentaţi.
3. Înglobarea chilomicronilor în ficat.
2’. Hidroliza VLDL cu lipoprotein lipaza
şi formarea IDL şi LDL.
3’. Înglobarea LDL şi IDL în ficat.

TRANSPORTUL INVERS AL
COLESTEROLULUI
4’. Preluarea colesterolului din ţesuturile
extrahepatice de către HDL.
5’. Transportul colesterolului către IDL şi
LDL (proces stimulat de enzima LCAT) şi
ulterior înglobarea în ficat.

LEGENDĂ
TG – TRIGLICERIDE
CoE – colesterol esterificat
 DISLIPIDEMII
• Repezintă tulburări de transport ale lipidelor caracterizate prin creşterea
concentraţiei plasmatice a uneia sau a mai multor fracţii lipidice. Repezintă una
dintre principalele cauze ale aterotrombozei.

Dieta hiperlipidică sau Deficitul Creşte concentraţia LDL în

genetic al receptorilor pentru plasmă
LDL

Infiltrare în intima vaselor de

sânge
ApoB100 oxidată se leagă de
receptori de la nivelul
macrofagelor, care se încarcă cu
lipide şi se transformă în celule
spumoase cu rol aterogen LDL se oxidează la nivelul
ApoB100 oxidată nu se mai
lipidelor şi apolipoproteinelor
poate lega de receptorii specifici
de la nivelul hepatocitelor
 HIPOLIPEMIANTE – CLASIFICARE DUPĂ
MECANISM DE ACŢIUNE
• INHIBITORI AI HMG CoA REDUCTAZA: STATINE

• STIMULATOARE ALE LIPOPROTEIN LIPAZEI: FIBRAŢI

• SUBSTANŢE CARE INHIBĂ LIPOLIZA ÎN ŢESUTUL ADIPOS:

ACID NICOTINIC ŞI DERIVAŢI

• RĂŞINI FIXATOARE DE ACIZI BILIARI: COLESTIRAMINA

• SUBSTANŢE CARE INHIBĂ ABSORBŢIA STEROLILOR

VEGETALI: EZETIMIB
 INHIBITORI AI HMG CoA REDUCTAZA
REPREZENTANŢI / MECANISM DE ACŢIUNE

• SIMVASTATIN Acetil CoA

• LOVASTATIN
STATINE
• FLUVASTATIN
HMG CoA
• PRAVASTATIN HMG CoA reductaza
• ATORVASTATIN
• ROSUVASTATIN Acid mevalonic

Colesterol
 STATINE: acţiuni farmacodinamice

• Acţiuni farmacodinamice:
– Scăderea marcată a colesterolului plasmatic prin scăderea
sintezei hepatice
– Creşterea catabolismului LDL colesterol

• Rezultatele studiilor clinice au demonstrat următoarele efecte:

• Reducerea LDL colesterol cu până la 55% (efect dependent de
doză şi de statină);
• Scăderea trigliceridelor cu 10 – 15%;
• Creşterea HDL colesterol cu 8 – 10%;
 STATINE: efecte pleiotrope

• Stabilizarea plăcii de aterom (placa de aterom are un înveliş fibros şi

un nucleu bogat în lipide şi celule proinflamatorii) – statinele previn
ruperea învelişului fibros prin reducerea conţinutului de lipide din
placă.
• Reducerea colesterolului din placa de aterom scade riscul agregării
plachetare.
• Au efect antiinflamator, deoarece scad nivelul: proteinei C reactivă şi
a citokinelor proinflamatoare: IL6 şi TNFalfa.
• Inhibă matrix metal proteazele (MMPs), enzime proteolitice produse
de macrofage, cu rol în ruperea matricei extracelulare şi în erodarea
capului fibros al plăcii de aterom.
 STATINE : farmacocinetică
Parametru Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Rosuvastatin

Biodisponibilita Aprox. 5%, cu Aprox.14% Aprox.17% cu Absorbție Aprox. 24%, Aprox. 20%
te orală Cmax. în 2 – 4 Alimentele Cmax. în 1 – digestivă cu Cmax. în 1
ore reduc 1,5 ore înaltă, cu oră
absorbția Alimentele Cmax. în 2 – 4 2 enantiomeri
reduc ore optici (3R5S
absorbția Css în 2 – 3 activ și 3S5R
zile inactiv)
Alimentele
reduc
absorbția
Legare de 95% 98% (t1/2=14 50% (t1/2=77 95% 98% 88% (t1/2=19
proteinele ore) ore) ore)
plasmatice (%)
Metabolizare CYP3A4 CYP3A4 + CYP3A4 CYP3A4 (nu CYP2C9 CYP2C9 face
metab. activi este inhib.) (predom. 75%, metab. activ N-
inhibă restul 2C8) desmetil
HMGCoA 20 – (peste 90% din
30 ore activ.)
Eliminare Predom. biliară Predom. biliară 70% fecale 85% excreție 90% fecale ca 90% fecale
 STATINE: farmacocinetică

• Simvastatin și lovastatin sunt prodroguri ce necesită activare la primul pasaj hepatic

• Interacțiuni medicamentoase cu inhibitori ai CYP3A4:
- macrolide: eritromicina, claritromicina
- antimicotice azolice: ketoconazol
- fibrați: gemfibrozil
- niacina
- ciclosporina A
 STATINE: farmacotoxicologie

• SNC: cefalee, astenie, vertij, tulburări ale somnului, polineuropatie

• Aparat digestiv: dureri abdominale, grețuri, diaree, flatulență
• Hepatotoxicitate cu creșterea transaminazelor serice, reversibilă la întreruperea
tratamentului
• Neuropatie periferică după 1 – 4,5 ani de tratament
• Alergice: rash cutanat însoțit de prurit
• Miopatie (doză dependentă) ce poate evolua către rabdomioliză (risc crescut în caz de co-
administrare cu fibrați sau inhibitori CYP3A4)

Contraindicații
• Copii, sarcină, alăptare
• Afecțiuni hepatice evolutive
• Creștere persistentă a transaminazelor serice
 STATINE: farmacoterapie

• Hipercolesterolemie primară (II a, cu LDL și colesterol crescut)

• Hiperlipidemie combinată (II b, cu LDL, VLDL și TG crescute) care nu a răspuns favorabil la
dieta săracă în grăsimi)
• Bolnavi cu sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat
• Bolnavi cu boală coronariană asociată cu hipercolesterolemie moderată/severă pentru
prevenția infarctului sau a recidivei de infarct
NB!
• Tratamentul se începe cu cele mai mici doze și se monitorizează efectele adverse (în funcție
de valoarea lipidelor serice)
• Când valoarea CPK crește de 5x peste normal, se întrerupe administrarea
• Se controlează testele hepatice inițial, la 1 – 3 luni și apoi la 6 – 12 luni (se oprește
tratamentul când valorile transaminazelor sunt de 3x peste normal)
• Se preferă administrarea în doză unică, seara (biosinteza colesterolică este maximă seara)
• Inițial 10 – 20 mg/24 ore, se crește la 3 – 6 săptămâni la maxim 40 – 80 mg/24 ore
• În cazul utilizării concomitente a fibraților nu se depășesc 20 mg/zi
 FIBRAȚI
• Prima substanţă din clasă, clofibrat
• Generația a II-a: fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil
Farmacoterapie
• Absorbție rapidă și cvasicompletă din tubul digestiv
• Legare de proteinele plasmatice peste 95% (albumine)
• Distribuție tisulară largă
• T1/2 variabil: 1 oră la gemfibrozil, 20 ore la fenofibrat
• Eliminare predominant renală (60 – 90%) după glucuronoconjugare (scade eliminarea în
insuficiența renală)
Farmacodinamie
• Scad nivelul plasmatic al TG (cu peste 30%) prin stimularea activității lipoprotein lipazei
(enzimă responsabilă de hidroliza TG din chilomicroni și VLDL)
• Scad sinteza hepatică a VLDL
• Agoniști PPARα (peroxizome proliferator activated receptor, receptori nucleari ce
funcționează ca factori de transcripție, reglând expresia unor gene; α - în ficat, rinichi,
mușchi, țesut adipos, β – în creier, țesut adipos, piele; γ – subtipuri 1, 2, 3 în țesut adipos)
aici crescând expresia genei pentru lipoprotein lipază
• Scad modest colesterolul cu 10%, LDL colest. cu 5 – 15%
• Cresc HDL cu 10 – 20%
• Au efect antiagregant plachetar
 FIBRAȚI: farmacotoxicologie

• Tulburări digestive: greață, vărsături, diaree, dureri abdominale

• Cresc moderat și tranzitoriu transaminazele GOT și GPT
• Alopecie
• Scad libidoul
• Cresc incidența litiazei biliare (cresc excreția biliară a colesterolului)
• Tulburări musculare tip miozită sau rabdomioliză

Contraindicații
• Copii, sarcină, alăptare
• Disfuncție hepatică, renală severă
• Litiază biliară preexistentă
 FIBRAȚI: farmacoterapie
1. Hiperlipoproteinemie de tip III (disbetalipoproteinemie) – scad valorile plasmatice ale TG
2. Hipertrigliceridemie severă peste 1000 mg%, risc de pancreatită acută
3. Hiperlipidemie familială combinată (cu VLDL crescut, !! dacă LDL nu scade, se asociază o
statină)
Farmacografie
• Oral, cu 30 minute înaintea mesei
- ciprofibrat 100 mg/zi
- fenofibrat 200 mg/zi
- bezafibrat 200 mg x 3/zi
- gemfibrozil 600 mg x 2/zi sau 900 mg/zi
! Se supraveghează la 3 – 6 luni GOT, GPT (se întrerupe la peste 100 UI)
! Se evaluează nivelul TG la 3 – 6 luni
Interacțiuni
• Potențează efectul pentru anticoagulante cumarinice, sulfamide antidiabetice, fenitoină (prin
deplasarea de pe proteinele plasmatice)
• La asociere fibrați – statine, crește riscul rabdomiolizei !! Se monitorizează CPK
 RĂȘINI FIXATOARE DE ACIZI BILIARI - Colestiramina
Farmacocinetică:
• Nu se absoarbe oral (greutate moleculară mare)
• Fixează acizii biliari din intestin prin schimb cu ionii de clor, sub forma unui complex insolubil –
se inhibă astfel circuitul enterohepatic al acestora și scade colesterolul total și LDL colest. după
3 – 4 săptămâni de tratament
Farmacotoxicologie:
1. Constipație ce poate duce la ocluzie, grețuri, flatulență
2. Steatoree (la administrare îndelungată) și malabsorbție pentru vitaminele liposolubile
3. Creștere moderată a TG
Contraindicații:
- În obstrucția căilor biliare, constipație cronică
Indicații terapeutice:
1. Hipercolesterolemie familială
2. Pentru ameliorarea pruritului la bolnavi cu icter mecanic (rezultat din obstrucția parțială a
căilor biliare) deoarece este chelator intestinal al sărurilor biliare
Farmacografie:
maxim 16 – 32 g/zi, fracționat în 3 – 4 prize, înaintea meselor, cu apă, suc de fructe, etc.
Interacțiuni medicamentoase:
Scade absorbția multor medicamente: anticoagulante, antibiotice și chimioterapice, etc.
 Acid nicotinic (niacina)
Vitamină hidrosolubilă care inhibă lipoliza în țesutul adipos (sediul producției acizilor grași
circulanți)
- Scade sinteza hepatică a VLDL, LDL (deoarece ficatul utilizează acizii grași pentru sinteza TG).
- Scade concentrația TG cu 35 – 45% după câteva săptămâni de tratament.
- Crește HDL cu 15 – 30%.
- Stimulează nivelul activatorului tisular al plasminogenului. efecte
- Scade concentrația plasmatică a fibrinogenului. antiaterogene
RA:
• Congestie cutanată, prurit mai ales în partea superioară a toracelui
• Uscarea tegumentelor
• Iritații gastro-intestinale
• Hepatotoxicitate doză-dependentă
• Creșterea glicemiei și acidului uric
IT:
1. Hipertrigliceridemie familială
2. Hipercolesterolemie familială (cu/fără colestiramină sau statine)
3. Hiperlipoproteinemie de tip V (VLDL, chilomicroni, TG crescute) rezistentă la fibrați pentru
prevenirea pancreatitei acute
 Ezetimib
- Inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali
- RA: cefalee, dureri abdominale, astenie, mialgii, hepatoxicitate
- IT:
• Hipercolesterolemie familială, singur sau asociat cu statine la bolnavi la care
acestea nu dau rezultat
• 10 mg/zi doză unică, în orice moment al zilei, fără alimente
MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE
 OS
• Compoziţie:
– 20% apă
– 80% reziduu uscat.
• Alcătuire:
– matrice organică solidă, formată din 90-95% fibre de colagen (asigură rezistenţa la
şocuri) iar în rest substanţă fundamentală
– cristale de hidroxiapatită depuse pe matrice

• Structură:
A. Ţesut conjunctiv dur:
• la periferie are o membrană vasculo–conjunctivă denumită periost
• celulele osoase:
– Osteoblaste (celule tinere) ce secretă oseină (substanţă preosoasă) şi apoi
se transformă în osteocite.
– Osteocite (celule adulte) prezente în cavităţi ale substanţei fundamentale
(prelungirile lor se unesc)
– Osteoclast: celulă gigant, multinucleată, cu echipament enzimatic bogat, cu
rol în distrugerea ţesutului osos)
 OS
B. Substanţa fundamentală - se dispune sub formă de lamele osoase, formate din oseină şi
săruri minerale.
În funcţie de dispunerea lamelelor osoase, distingem 2 tipuri de ţesut osos: compact şi
spongios.

C. Ţesutul osos compact formează lamelele internă şi externă ale oaselor late şi este compus
din:
– sisteme haversiene (osteon)
– sisteme interhaversiene (arcuri de lamele osoase aflate între sistemele haversiene).

D. Ţesutul osos spongios se află în interiorul oaselor scurte şi late, în epifiza oaselor lungi.
Este format din lamele osoase şi areole.
– Lamelele osoase sunt denumite trabecule şi delimitează cavităţi (areole). Acestea
comunică între ele, dând osului aspectul de burete.
– Areolele conţin maduva roşie hematogenă.
 Canalul Havers + lamele osoase care-l înconjură,
alcătuiesc unitatea morfologică numită
osteon sau sistem haversian.

Canalul Havers conţine capilare sanguine, celule

STRUCTURA OSULUI
conjunctive şi nervi.

Osteon – os compact

Canale Volkman – fac legătura dintre

periost şi profunzime (conţin vase şi nervi)

Substanţa fundamentală se dispune sub formă de

lamele osoase, formate din oseină şi săruri minerale.
În funcţie de dispunerea lamelelor osoase,
există 2 tipuri de ţesut osos: compact şi spongios.
 MĂDUVA OSOASĂ – TIPURI

• Maduva osoasă este o formaţiune complexă ce conţine ţesut conjunctiv reticulat, vase de
sânge şi nervi. Se deosebesc trei varietăţi de maduvă osoasă:
– Roşie - este de două feluri: hematogenă (la făt, formează elementele figurate) şi
osteogenă (formează osul).
– Galbenă - apare la adult prin transformarea maduvei roşii în celule adipoase.
– Cenuşie - apare la bătrâni prin transformarea maduvei galbene în ţesut fibros. Nu are
nici un rol.
 OSTEOBLASTE

Osteoblast – celulă implicată în formarea osului (după formare acesta se transformă

în osteocit). Se găsesc la suprafaţa osului (au aspect scuamos când sunt inactive).
Rol:
- în sintetizarea matricei de colagen care se asamblează în fibrile
- sinteza altor proteine componente ale matricei osoase:
• Osteonectina – formează punţi între calciu şi molecula de colagen
• Osteocalcina – rol în fixarea calciului.
• Se leagă de osteoblastele vecine prin joncţiuni gap şi prezintă
receptori pentru hormoni, vitamine, citokine.
Exemplu:
- parathormonul actionează asupra osteoblastelor care produc factori de stimulare
a osteoclastelor.
- secretă procolagenaza din care rezultă colagenaza care lizează osteoidul
potenţând activitatea osteoclastelor.
 OSTEOCLASTE

• Osteoclastele au originea în precursori comuni cu monocitele şi granulocitele, în maduva

osoasă. Se formează prin fuzionarea precursorilor.

• Conţin numeroşi lizozomi primari bogaţi în fosfataza acidă, rezistentă la tartrat şi enzime
proteolitice.

REMODELAREA OSOASĂ

• Procesul prin care ţesutul osos îmbătrânit este înlocuit cu ţesut osos tânăr prin procesele
de resorbţie (osteoliză, realizată de osteoclaste) şi refacere (osteogeneză, realizate de
osteoblaste).
 REMODELAREA OSOASĂ

Celulă stem hematopoetică

Celulă stem hematopoetică

Monocit
Preosteoclast
1. Osteoblast
I.
2.
4.

3. V.

Osteoclast
II. III.

IV.
 REMODELAREA OSOASĂ

I. ACTIVARE:
1. Preosteoclastele migrează la suprafaţa osoasă;
2. Fuziunea preosteoclastelor şi formarea osteoclastului (celulă mare multinucleată);

II. RESORBŢIA OSOASĂ

3. Osteoclastele fixate pe suprafaţa osoasă determină resorbţia limitată a mineralelor
şi a matricei osoase de la nivelul reţelei trabeculare sau în corticala osului;

III. FAZA DE REVENIRE

4. Mononuclearele (monocite + macrofage) se dispun linear la suprafaţa osoasă şi
formează un strat bogat în glicoproteine peste suprafaţa resorbită (denumită “linia de
ciment”). În acest fel pregătesc suprafaţa pentru formarea osului nou, aici aderând
osteoblastele.
 REMODELAREA OSOASĂ

IV. FAZA DE FORMARE A NOII UNITĂŢI STRUCTURALE –

osteoblastele se depun în valuri succesive unele peste altele până când suprafaţa
resorbită este complet înlocuită.

V. REPAUS – la sfârşitul fazei de formare suprafaţa este acoperită cu un strat de

osteoblaste aplatizate, puţin active până la un nou ciclu de remodelare.
OSTEOPOROZA – reducerea sau pierderea rezistenţei oaselor; scade
masa osoasă şi se deteriorează ţesutul osos; reprezintă un dezechilibru
între formarea osului şi resorbţia acestuia.

• Degradarea microarhitecturii
osoase în osteoporoză.
 TIPURI DE OSTEOPOROZĂ

PRIMARĂ (DE INVOLUŢIE), cu 2 subtipuri:

= Osteoporoza de tip 1 (postmenopauză) – scade activitatea estrogenică însoţită
de creşterea consecutivă a unor citokine care stimulează catabolismul osos;
= Osteoporoza de tip 2 – datorată malnutriţiei, scăderii absorbţiei ionului de calciu,
deficienţei de vitamina D;

SECUNDARĂ ALTOR BOLI:

= Endocrine: hiperparatiroidism;
= Nutriţionale: sindrom de malabsorbţie;
= Iatrogenă: corticoterapie, heparinoterapie;
 Medicația antiosteoporotică

1. Care inhibă resorbția osoasă

- bifosfonați
- estroprogestative
- modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM): raloxifen
- calcitonina
2. Care stimulează formarea osului:
- săruri de fluor
- parathormon
- ranelat de stronțiu
- statine
 Medicația antiosteoporotică-bifosfonații
Analogi sintetici ai pirofosfatului care reglează turnover-ul osos.

Pirofosfat Bifosfonat

Aceștia se clasifică în 2 generații:

1. generația I: ETIDRONAT raportul efectelor antiresorbtive
2. generația II: PAMIDRONAT E/A : 1/1000
ALENDRONAT E/R : 1/5000
RISEDRONAT
IBADRONAT
ACID ZOLENDRONIC
Fcin: - biodisponib. orală de 1 – 3% prin administrare á jeun (alimentele, sucurile, scad complet
absorbția) adică cu 30 minute înainte de masă cu apă plată
- t1/2 scurt, dar t1/2 osos este lung (luni, ani), deoarece 60% din doză se fixează în os.
 BIFOSFONAŢI – MECANISM DE ACŢIUNE

Inhibă formarea, migrarea şi activitatea litică a Modulează semnalizarea de la

osteoclastelor, stimulează apoptoza osteoblaste către osteoclaste

Eliberare locală în timpul Se concentrează în osul nou

resorbţiei osoase mineralizat
 Medicația antiosteoporotică - bifosfonații

Fdin: Au acțiune antiosteoclastică prin fixare preferențială pe situsurile active de

resorbție osoasă:
- scad numărul de osteoclaste
- prezintă acțiune citotoxică directă
- inhibă aderarea precursorilor osteoclastici pe matricea osoasă
- induc apoptoza osteoclastelor
Ftox:
- Tulburări digestive: dureri abdominale, grețuri, regurgitări acide, diaree, gust metalic
- Inhibarea mineralizării osoase cu osteomalacie iatrogenă (etidronat!)
- Afectare esofagiană: deglutiție dureroasă, dureri retrosternale, eroziuni, ulcerații
esofagiene
 Medicația antiosteoporotică - bifosfonații

Cind:
- Copii, sarcină, alăptare
- Insuficiență renală severă (clearance creatinină sub 30 ml/min)
- Afectări esofagiene
- Hipocalcemie
- Incapacitate de a menține poziție ortostatică 30 minute după administrare
Fter:
1. Prevenția și tratamentul osteoporozei de menopauză
2. Tratamentul osteoporozei la bărbați peste 50 ani
3. Tratamentul osteoporozei de involuție
4. Prevenirea și tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi
 Medicația antiosteoporotică – estroprogestativele
Sunt antiresorbtive prin:
1. Fixarea pe receptori specifici la nivelul osteoclastelor și blocarea sintezei enzimelor lizozomale
ce intervin în resorbția osoasă
2. Inhibarea sintezei interleukinei 1 și 6 care activează resorbția osoasă
3. Stimularea secreției de calcitonină (antiresorbtiv)
Ftox:
- Pe termen scurt (sub 5 ani): tensiune mamară, sângerări vaginale anormale, creștere
ponderală
- Pe termen lung, risc de hiperplazie endometrială și carcinom uterin; cancer mamar
- Accidente tromboembolice
- Afectare hepato-biliară
- HTA reversibilă
Fter:
1. Prevenția osteoporozei de menopauză după evaluarea riscurilor
- antecedente de tumori benigne sau maligne
- istoricul familial al pacientei
2. Tratamentul osteoporozei confirmate la menopauză ca terapie de alternativă după bifosfonați
și raloxifen
ESTROGENI – MECANISM DE ACŢIUNE
Scad formarea citokinelor
IL1, IL6, TNFα

Prelungesc durata de viaţă a

osteoblastelor.
Cresc sinteza TGF
(factor de creştere al ţesuturilor)
Scad durata de viaţă a osteoclastelor.
 Medicația antiosteoporotică – modulatori selectivi ai receptorilor
estrogenici (SERM)
Clasificare:
Generația I: clomifen – inductor al ovulației
tamoxifen – antiestrogenic util în cancer mamar
Generația II: raloxifen – prevenirea și tratamentul osteoporozei de menopauză
Raloxifen
Fcin:
- Absorbție orală rapidă
- Distribuție largă, legare de proteinele plasmatice peste 95%
- Biotransformare intensă prin glucuronoconjugare și eliminare predominantă prin fecale
Fdin:
- Agonist – antagonist selectiv al receptorilor estrogenici, în funcție de țesut, astfel:
- agonist pe țesutul osos (antiresorbtiv mai ales la nivelul coloanei vertebrale) și la nivelul aparatului
cardiovascular (scade colesterol total și LDL)
- antagonist estrogenic pe glandele mamare și uter, scade riscul cancerului de sân și endometru
Ftox:
- Bufeuri de căldură (inițial)
- Crampe musculare
- Edeme periferice
- Scad trombocitele
- Tromboembolism venos
IT: prevenirea și tratamentul osteoporozei la menopauză (60 mg/zi) +/- aport suplimentar de Ca și vitamina D
 Medicația antiosteoporotică – Calcitonina
Hormon natural secretat de celulele parafoliculare din glanda tiroidă. În terapie se utilizează
calcitonină umană sau de sinteză (dozate în g), ori calcitonină de somon (dozată în UI). Ultima are
acțiune de 30 – 50 ori mai intensă (are stabilitate fizico-chimică mai mare, afinitate mai mare pentru
receptorii osteoclastelor, formare de metaboliți activi).
La nivelul osului are 2 tipuri de efecte:
- acut, de inhibare a resorbției osoase prin scăderea mobilizării osteoclastelor către
suprafețele de resorbție osoasă
- cronic, de scădere progresivă a numărului de osteoclaste
La nivelul general al organismului are efect analgezic.
RA:
- Tulburări gastrointestinale tranzitorii: greață, vărsături
- Hipersensibilitate cutanată
- Uscarea, iritarea, sângerări la nivelul mucoasei nazale
- Toleranță prin apariția de anticorpi anticalcitonină, prin down-reglarea receptorilor, prin apariția
hiperparatiroidismului
Fgraf:
- Calcitonina umană (Cibacalcin) admin. s.c., i.m., i.v. în 2 – 3 prize/săptămână
- Calcitonina de somon (Miacalcic) admin. s.c., i.m. 100 UI/zi sau spray nazal 200 UI/zi
 MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE - Denosumab

RANK – RECEPTOR ACTIVATOR AL

FACTORULUI NUCLEAR KAPPA

CELULĂ STEM

PREOSTEOCLASTE

ACTIVARE PRIN:
Factori de creştere
Hormoni OSTEOCLASTE
Citokine
BIFOSFONAŢI

BIFOSFONAŢII INDUC
OSTEOBLAST APOPTOZA
OSTEOCLASTELOR

OS
 Denosumab – Indicaţii terapeutice

• Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de

fracturi. Reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, nonvertebrale şi de şold.

• Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii

cu cancer de prostată şi la femeile cu cancer de sân cu risc crescut de fracturi.
 Medicația obezității
Obezitatea se definește prin creșterea greutății corporale cu un IMC peste 30 kg/m2 (peste
20% în raport cu greutatea ideală). Tratamentul obezității durează maxim 3 luni.
Anorexigene sunt medicamentele care reduc senzația de foame sau prelungesc senzația de
sațietate. După mecanism, se împart în:
a) Anorexigene centrale - cu acțiune asupra sistemului dopaminergic: AMFEPRAMONA
- cu acțiune asupra sistemului serotoninergic: SIBUTRAMINA (retrasă)
b) Care blochează digestia și absorbția lipidelor ORLISTAT
Fdin: Amfepramona
- Crește eliberarea de dopamină care activează rec. D2 și inhibă senzația de foame
- Psihostimulant moderat
- Efecte simpatomimetice: crește TA și frecvența cardiacă
Ftox:
- SNC: iritabilitate, tremor extremități, euforie spre depresie
- Toleranță după 1,5 – 2 luni
- Farmacodependență psihică
- Tahicardie, palpitații, crește TA, dureri precordiale, anomalii valvulare cardiace
- Hipertensiune pulmonară
Orlistat
- Inhibă lipaza pancreatică și scade absorbția lipidelor din intestinul subțire
- 3 x 120 mg, înainte sau în timpul meselor (maxim 2 ani)
MEDICAŢIA ANTIGUTOASĂ
 MEDICAŢIA ANTIGUTOASĂ

• Baze fiziopatologice:
– Guta şi hiperuricemiile sunt stări patologice
caracterizate prin creşterea concentraţiei
acidului uric peste valorile normale:
• Bărbaţi: 7 mg%
• Femei: 6 mg% GUTA – depunere de acid uric la nivelul articulaţiilor
 ANTIGUTOASE – clasificare după mecanismul de acţiune
• Medicamente active în criza de gută:
– COLCHICINA
– ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE:
• INDOMETACIN
• DICLOFENAC
• KETOPROFEN etc.

• Medicamente hipouricemiante:
– URICOINHIBITORII:
• ALOPURINOL
• FEBUXOSTAT
– URICOZURICE:
• PROBENECID
• SULFINPIRAZONA
• Medicamente uricolitice:
– URATOXIDAZA
 COLCHICINA
• Farmacocinetică:
– Absorbţie rapidă cu distribuţie largă în ţesuturi şi difuziune intraleucocitară.
– Eliminare lentă predominant prin fecale (70%) şi în proporţie mai mică pe cale renală.

• Farmacodinamie:
– Antigutos specific în puseul de artrită acută gutoasă prin următoarele mecanisme:
• Inhibă migrarea leucocitelor spre teritoriul inflamat;
• Reduce fagocitarea cristalelor de acid uric;
• Deprimă metabolismul polimorfonuclearelor din zona inflamată;
• Împiedică eliberarea enzimelor lizozomale şi a mediatorilor proinflamatori;

– Alte acţiuni:
• Deprimă centrul respirator;
• Stimulează peristaltismul intestinal;
• Vasoconstricţie cu creşterea tensiunii arteriale;
• Scăderea temperaturii corpului;
• Potenţează efectul deprimantelor SNC;
 COLCHICINA
• Reacţii adverse:
– Tulburări digestive: greaţă, vărsături, dureri
abdominale, diaree (aceste manifestări sunt
semne de supradozaj);
– Sânge: leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, anemie aplastică;
– Erupţii cutanate;
– Necroză cutanată la injectare paravenoasă;
• Contraindicaţii:
• Insuficientă renală severă;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Sarcină (efect teratogen şi mutagen);
• Alăptare;
• Hemopatii maligne;
• Farmacoterapie:
– Atac al crizei de gută:
• Oral: 1 mg x 3/zi în prima zi; 1 mg x 2/zi în
zilele 2,3; 1 mg/zi în ziua 4.
• I.V. – doză unică: 1,5 – 2 mg dizolvată
extemporaneu în 30 ml ser fiziologic (injecţia
se face lent în 20 minute pentru a preveni
aitmiile cardiace).
– Profilaxia atacului gutos: 0,5 – 1 mg în perioada
acută în cadrul iniţierii terapiei cu un compus
uricoinhibitor sau uricozuric.
 ALOPURINOL
• Farmacodinamie:
• Reacţii adverse:
– Compus de sinteză, analog al hipoxantinei
– Tulburări digestive: greaţă, vărsături, diaree;
(precursor al acidului uric).
– Hipersensibilizare;
– Inhibă xantin oxidaza, enzimă implicată în – Erupţii cutanate papulo-eritematoase;
catabolismul purinelor. – Depresie medulară;
– Enzima este inhibată competitiv de către
alopurinol, dar şi necompetitiv de către
aloxantină, metabolitul activ al alopurinolului) .
• Farmacoterapie:
– Scade uricemia şi duce la – Curativ:
• Dizolvarea tofilor gutoşi; • Guta cronică tofacee;
• Previne instalarea gutei cronice; • Guta cu complicaţii renale: nefropatie şi/sau
litiază;
• Previne dezvoltarea nefropatiei gutoase;
– Profilactic pentru prevenirea calculozei uratice la
pacienţi cu hiperuricemie secundară:
• Iatrogenă – dată de diuretice tiazidice;
furosemid; etambutol;
• Din cadrul hemopatiilor maligne la copii şi
adulţi aflaţi în tratament cu citostatice.
 FEBUXOSTAT
• Farmacocinetică:
– Absorbţie orală 49%.
– T1/2 5–8 ore.
– Excreţie urinară predominant ca atare şi ca metaboliţi.
• Farmacodinamie:
– Inhibitor selectiv, nepurinic, al xantinoxidazei
– Ind. Hiperuricemie, gută.
• Indicaţii:
– Hiperuricemie.
– Gută.
Administrare: Oral, 80 mg într-o priză zilnică. Scade
uricemia în 2 săptămâni. Doza poate fi crescută la
120 mg × 1/zi.
 PROBENECID URATOXIDAZA
• Farmacodinamie:
• Farmacodinamie:
– Scade uricemia prin inhibiţia reabsorbţiei tubulare
– Enzimă proteolitică preparată din Aspergillus
a acidului uric. flavus.
– Întârzie eliminarea penicilinei G. – Transformă acidul uric în alantoină solubilă,
– La bolnavi cu gută cronică creşte incidenţa scăzând rapid uricemia.
acceselor de gută în primele luni de tratament, ca
urmare a mobilizării depozitelor de acid uric din • Reacţii adverse:
ţesuturi (se asociază cu colchicină sau AINS). – Reacţii alergice: erupţii cutanate,
bronhospasm;
• Farmacoterapie: – Crize de gută (se asociază cu colchicina).
– Tratament de fond al gutei cronice cu uraturie
normală sau scăzută. • Farmacoterapie:
– Hiperuricemie simptomatică cu deficit de eliminare – Tratament de urgenţă al hiperuricemiei
renală a acidului uric. severe şi tranzitorii din:
– Adjuvant în tratamentul cu penicilină G, la bolnavi • Hemopatii maligne tratate cu
cu endocardită bacteriană streptococică. citostatice.
• Gută severă tofacee.
• Bolnavi cu insuficienţă renală supuşi
hemodializei (înaintea şedinţei de
dializă).
 Bibliografie
• Cristea AN (sub redacția) - Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală,
București, 2005 - tiraj prelungit 2006 - 2015
• Dobrescu D., Negreș S. și colab. – Memomed 2016, Ed. Universitară,
București, 2016
• Chiriță C., Marineci C.D. - Agenda Medicală 2016, Ed. Medicală,
București, 2016
• Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology, 13th
Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015