Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Antifungice Si Antivirale PDF
Antifungice Si Antivirale PDF
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 1 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
Aprobat
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _7_ din 07.14.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica
CHIŞINĂU 2017
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 2 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
INTRODUCERE
Studierea substanţelor medicamentoase antimicotice şi antivirale permite de a evidenţia
legităţi comune şi selective a proprietăţilor fizice, chimice şi a metodelor de analiză.
Conţinutul lucrării
Pregătirea teoretică pentru efectuarea sarcinilor din scop.
Lucrare practică de laborator.
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
Derivaţi de imidazol. Din acest grup face parte clotrimazolul (tabelul 1). Imidazol
reprezintă heterociclul pentagonal cu doi heteroatomi de azot în poziţia – 1,3:
N N
N N
H H
Derivaţi de 1,2,4 – triazol. Din acest grup face parte fluconazolul (tabelul 1). 1,2,4-
triazol este un heterociclu pentagonal cu trei heteroatomi de azot în poziţiile 1,2 şi 4. Poate exista
în 2 forme: 4H-forma şi 1H-forma:
H N4 3
N 3
4
5
1 2 N 5
1
2 N
N N
H
1,2,4-triazo l 1,2,4 -t riazo l
(4Н -for ma) (1Н - for ma)
II. Antivirale.
Virusul este un agent submicroscopic care cauzează o infecţie în organism. Acesta deţine
material genetic de tip ADN - ARN, pe care îl reproduce. Pentru ca un virus să supravietuiască
trebuie să invadeze şi să se ataşeze de o celulă vie (celula gazdă), unde se va multiplica, dînd
naştere altor virusuri. Prin ataşarea la celula gazdă, virusul poate distruge sau modifica funcţiile
celulei, astfel sunt eliberate noi tipuri de virusuri şi sunt infectate alte celule. Practic, acesta este
mecanismul prin care virusurile provoacă boli. De regulă, virusul infectează un singur tip de
celulă. De exemplu, virusul care provoacă răceală infectează numai celulele tractului respirator
superior. Virusurile pot fi transmise prin: contactul cu o persoană infectată, ingestie, inhalare sau
sex neprotejat. Igiena deficitară şi obiceiurile alimentare neadecvate pot creşte riscul de a
contacta o infecţie virală.
Clasificarea substanţelor medicamentoase antivirale se poate fасе după mai multe criterii
се аu în vedere structura chimică а compuşilor, mecanismul de acţiune sau indicaţiile terapeutice
majore.
A. Din punct de vedere chimic, antiviralele se clasifică în:
I. Analogi structurali ai nucleozidelor şi nucleotidelor
Analogi nucleozidici purinici - analogi ai nucleozidelor naturale
(adenozina şi guanozina), obţinuţi prin modificarea componentei glucidice
(β-D-riboza) şi/sau а ciclului purinic.
Analogi nucleozidici ai adeninei - vidarabina, ciclaradina (obţinuţi prin modificarea
ribozei)
Analogi nucleozidici ai guaninei - entecavir (modificarea ribozei)
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 4 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
adamantan
Derivați de nucleozide de generaţia I. Uracilul şi omologul său timina sânt baze
nucleice, care intră în componenţa acizilor nucleinici în formă de nucleozide şi nucleotide:
OH O
OH
N H N
N
N N
HO N O O
H H
1
uracil (2,4-dihidroxipirimidină)
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 5 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
OH O
OH
CH3 H N CH3
CH3 N
N
N N
HO N O O
H H
timina (2,4-dihidroxi-5-metilpirimidin sau 5-metiluracil)
NH2 NH2
N
N
O N
HO N
H
citozina (4-amino-2-hidroxipirimidină)
Pe baza uracilului, timinei şi citozinei, prin metoda modificării structurii lor, s-a sintetizat
un şir de substanţe medicamentoase cu acțiune antivirală: idoxuridina, zidovudina, lamivudina
(tabelul 2).
Analogi nucleozidici ai guanidinei. Aciclovirul este un analog nucleozidic al
guanozinei, substituit lateral cu rest glicozidic:
Tabelul 1
Substanţe medicamentoase antifungice (antimicotice)
1-[(2-clorofenil)-difenilmetil]imidazol
Substanţe medicamentoase derivați de 1,2,4-triazol
Fluconazol Pulbere cristalină, albă.
Fluconazolum Uşor solubilă în metanol, solubilă
OH în etanol şi acetonă, moderat
solubilă în izopropanol şi
N N CH2 CH2 N N
cloroform, puţin solubilă în apă.
N F N Мr = 306,277 g/mol
2-(2,4-difluorfenil)-1,3-bis-(1Н-1,2,4 triazol-1-il)-2-
propanol
Substanţe medicamentoase derivați de macrolidelor polienice
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 7 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
Acid 4E,6E,8E,10E,14E,16E,18S,19R,20R,21S,35S-3-
[(2S,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihidroxi-6-metiloxan-2-
il]oxi-19,25,27,29,32,33,35,37-octahidroxi-18,20,21-trimetil-
23-oxo-22,39-dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-
4,6,8,10,14,16-hexaen-38-carboxilic
Tabelul 2
Substanţe medicamentoase antivirale
Clorhidrat de 1-(1-adamantil)-etanamină
1-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-5-
iodo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dionă
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 8 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
1-(3'-azido-2'-dezoxiribozil)-timidină
N
O
HO - H2C
O
(-)-[1-(2-hidroxilmetil)-1,3-oxatiolan-5-il)] citozină
Substanţe medicamentoase derivați non-nucleozidici
Aciclovir Pulbere cristalină albă.
Acyclovirum Foarte puţin solubilă în apă,
insolubilă în alcool şi eter,
solubilă în soluţii de acizi şi baze
diluate.
Мr = 225.208 g/mol
2-amino-1,9-diidro-9-[(2-idrosietosi)metil]-6H-purin-6-
onă
Nevirapin Pulbere cristalină albă, fără miros.
Nevirapinum Puţin solubilă în alcool, practic
insolubilă în apă.
Мr = 266,304 g/mol
11-cyclopropyl-4-methyl-5,11-dihydro-6H-
dipyrido[3,2-b:2′,3′-e][1,4]diazepin-6-one
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 9 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
l-β-D- ribofuranozil-1Н-1,2,4-tгiazоl-З-carboxamidă
Metode de dozare
Derivați de grisan. Determinarea cantitativă a griseofulvinei se efectuează prin metoda
spectrofotometrică UV-VIS în mediu de etanol absolut. Dozarea griseofulvinei poate fi
efectuată și cu ajutorul metodei HPLC.
Derivați de imidazol. Clotrimazolul se determină cantitativ prin metoda de neutralizare
în mediu anhidru cu solvenţi protogeni. Dozarea clotrimazolului se poate efectua la fel și cu
ajutorul metodei HPLC.
Derivați de 1,2,4-triazol. Fluconazolul se determină cantitativ prin metoda de
neutralizare în mediu anhidru cu solvenţi protogeni. Dozarea fluconazolului se poate efectua la
fel cu ajutorul metodei HPLC.
Derivați de adamantan. Dozarea derivaţilor adamantanului se efectuează prin metoda
acido-bazică în mediu anhidru. Preparatul se dizolvă în acid acetic glacial, se adaugă acetat de
mercur şi se titrează cu soluţie de acid percloric 0,1 mol/l pînă la schimbarea culorii violete în
albastru (indicator cristalinul violet).
CH3COOH CH3COOH
CH3COOH
CH - CH3 . HCl
NH2NH
NH
2 . HCl
. HCl
. HCl
+2 2+HClO +
2 HClO 2 HClO +
+ Hg(CH
4 + 4Hg(CH3COO)
Hg(CH
4 3COO)2 3COO)2
2
NH2
H H H
-
+CH +- .CH3. .- HCl
+ -
.+ HgCl + 2HgCl
+ +
NH+
NH2 NH2ClO4ClO4 HgCl
2
2 4+ 2
ClO 2 CH CH3COOH
3COOH
2 2 CH3COOH
NH2
F
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 14 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
Cl Cl Cl
OH Figura 1.
N N
N H2C - C - CH2 - N Schema de dezvoltare a Fluconazolului
N N
F
F
Fluconazol
F F
syn + anti activitate anti-Aspergillus
potenta crescuta instabi metabolic
F F
OH CH3 OH CH3
N N
N H2C - C - CH N N H2C - C - CH N
N N N * * N
F F
F F
anti-(R,S)-Voriconazol activitate anti-Aspergillus,stabil metabolic
separare cromatografica a diastereoizome-
rilor separarea enantiomerilor R.S cu acid
camforosulfonic
Figura 2. Schema de dezvoltare a Voriconazolului
LUCRUL PRACTIC
1. Griseofulvină
1.Determinarea calitativă:
А. O picătură de soluţie substanţei în acetonă (1%) se aplică pe hîrtie de filtru şi se usucă. La
iradiere cu lampa de mercur se observă spoturi de culoare albastru-liliachiu.
В. 5 mg substanţă se dizolvă în 1 ml acid sulfuric concentrat şi se adaugă 5 mg bicromat de
potasiu; soluţia obţinută se colorează în roşu-închis.
2.Determinarea cantitativă:
А. Circă 0,1 g substanţă (masă exactă) se iau în balonul cotat cu volumul 200 ml, se dizolvă
în alcool absolut, se aduce pînă la cotă şi se amestecă.
2 ml soluţie obţinută se trece în balonul cotat cu volumul 100 ml, se aduce volumul soluţiei
cu alcool absolut pînă la cotă, se amestecă şi se citeşte absorbanţa soluţiei la spectrofotometru la
lungimea de undă 291 nm în cuva cu grosimea stratului 1 cm.
1%
A1cm grizeofulvinei la lungimea de undă 291 nm – 686.
Conţinutul С17Н17СlO6 la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de
97,0%.
2. Clotrimazol
1.Determinarea calitativă:
А. Spectrul IR al сlotrimazolului trebuie să corespundă cu spectrul probei standard în
dispersie cu bromură de potasiu.
В. Spectrul UV al soluţiei 0,02% preparat în metanol are un maximum de absorbţie la
259 nm.
С. 0,005 g preparat se dizolvă în amestec, compus din 1ml apă şi 1ml acid clorhidric
diluat şi se adaugă 1ml acid silicicovolframic; se formează precipitat alb.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 17 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
D.0,050 g preparat se topeşte cu 0,5 g carbonat de sodiu, hîrtia de turnesol roşu, umedă,
se înălbăstreşte. Topitura obţinută se dizolvă, la temperatura de circa 50 0С în 5 ml apă. Apoi se
acidulează cu acid azotic diluat şi se filtrează. La filtrat se adaugă 0,15 ml soluţie nitrat de argint;
se formează precipitat alb cazeos, solubil în soluţie de amoniac.
2.Determinarea cantitativă:
А. Metoda titrării în mediu anhidru. Circa 0,4 g (masă exactă) preparat se dizolvă în
30 ml apă, se adaugă 0,1 ml galben de metilen în dioxan şi se titrează cu soluţie acid percloric
0,1 mol/l în dioxan pînă la coloraţie roşu-violetă.
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric în dioxan corespunde la 0,03448 g С22Н17СlN2, care
în preparat trebuie să fie cel puţin 98,5% şi cel mult 101,5%.
3. Nistatină
1.Determinarea calitativă:
А. 30 mg nistatină se suspendă în 5 ml apă și se adaugă 2 ml soluție
molibdofosfowolframat de sodiu (soluția probă). În paralel se prepară o soluție martor din 5 ml
apă și 2 ml soluție molibdofosfowolframat de sodiu. Ambele amestecuri se lasă în repaus timp de
1 oră. Colorația verde a soluției probă trebuie să fie mai intensă decît colorația soluției martor.
В. La 2 mg nistatină se adaugă 0,1 ml soluție acid clorhidric (R), apare o colorație brună.
C. La 2 mg nistatină se adaugă 0,1 ml soluție acid sulfuric (R), apare o colorație brună,
care în timp devine violetă.
4. Idoxuridină
1.Determinarea calitativă:
А. 2 mg idoxuridin se dizolvă în 1 ml apă și apoi se adaugă 2 ml soluție difenilamină. Se
încălzește la baia de apă timp de 10 minute. Apare o colorație albastră.
Controlul general
1. Verificarea pregătirii teoretice a cunoştinţelor.
2. Controlul îndeplinirii lucrării de control de către studenţi.
Bibliografie:
1. Conspectul lecţiei.
2. Вabilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.-p 675p
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
RED.: 01
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică DATA: 06.07.2009
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
Pag. 18 / 18
(Chimie farmaceutică-II)
Substanţe medicamentoase:
1. Griseofulvină 8. Lamivudină
2. Nistatină 9. Aciclovir
3. Clotrimazol 10. Nevirapin
4. Fluconazol 11. Ribavirin
5. Rimantadină
6. Idoxuridină
7. Zidovudină
Reactivi:
1. Acetonă 9. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l în
2. Alcool absolut dioxan
3. Soluţie acid sulfuric concentrat 10. Soluție molibdofosfowolframat
4. Soluţie bicromat de potasiu de sodiu
5. Soluţie acid azotic diluat 11. Soluție acid clorhidric 10%
6. Soluție nitrat de argint 12. Soluţie acid sulfuric 10%
7. Soluţie de amoniac 13. Soluție difenilamină
8. Soluţie galben de metilen în
dioxan
Veselă, aparatura:
1. Lampa de mercur 8. Eprubete
2. Spectrofotometru 9. Hîrtie de filtru
3. Balon cotat 50 ml 10. Balon cotat 200 ml
4. Balon cotat 100 ml 11. Hîrtie de turnesol
5. Balon cotat 200 ml 12. Baie de apă
6. Hîrtie de turnesol 13. Eprubete
7. Baie de apă 14. Hîrtie de filtru