INTRODUCERE IN NEUROȘTIINȚE SEMINAR 4

Glia ca arhitecți ai formării și funcției sistemului nervos central

Nicola J. Allen * și David A. Lyons² *

Glia constituie aproximativ jumătate din celulele sistemului nervos central (SNC), dar au fost
considerate mult timp ca fiind spectatori statici la formarea și funcția sa. Aici oferim o prezentare
generală a modului în care funcțiile diverse și dinamice ale celulelor gliale orchestrează în esență
toate aspectele formării și funcționării sistemului nervos. Glia radială, astrocitele, celulele
progenitoare ale oligodendrocitelor, oligodendrocitele și microglia influențează fiecare dezvoltarea
sistemului nervos, de la nașterea neuronală, migrarea, specificarea axonului și creșterea prin
asamblarea circuitelor și sinaptogeneza. Pe măsură ce circuitele neuronale se maturizează, glia
distinctă îndeplinește roluri cheie în comunicarea sinaptică, plasticitatea, homeostazia și activitatea
la nivel de rețea prin monitorizarea dinamică și alterarea structurii și funcției SNC. Elucidarea
continuă a biologiei celulelor gliale și interacțiunile dinamice ale neuronilor și gliei ne vor îmbogăți
înțelegerea formării, sănătății și funcției sistemului nervos.

Blestemat probabil de afirmația incorectă a lui Virchow în 1846 că creierul conține o structură
conectivă numită „nervenkitt”, a apărut și s-a blocat noțiunea mondenă de glia ca adeziv (derivat din
greacă) [(1) și referințe în ea]. Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că la scurt timp după
„descoperirea” gliei de către Virchow, faimoșii neuroanatomiști de la sfârșitul secolului al XIX-lea și
începutul secolului al XX-lea nu numai că au identificat glia majoră a sistemului nervos central (SNC),
dar au speculat cu o previziune acerbă asupra potențialului lor. funcții diverse (1). Aici oferim o
prezentare generală a perspectivelor care abordează acum întrebarea formulată de Ramon y Cajal în
1909, „Care este funcția gliei?” [(1) și referințe în acesta]. Ne concentrăm asupra funcției gliei SNC
vertebrate: glia radială, astrocite, celule progenitoare oligodendrocitare (OPCS, numite și celule
NG2), oligodendrocite și microglie (Fig. 1). De exemplu, știm acum că glia radială sunt progenitori ai
SNC care generează majoritatea neuronilor și gliei noastre, fie direct, fie prin progenitori
intermediari (Fig. 1). Astrocitele, celule în formă de stea cu mii de procese care interacționează cu
probabil toate tipurile de celule ale SNC, prezintă o serie de funcții care ajută la stimularea
dezvoltării sistemului nervos și la sculptarea activității sale (Fig. 2). OPCS sunt celulele cele mai
proliferative din SNC, generează oligodendrocite mielinizante de-a lungul vieții și, probabil,
îndeplinesc roluri suplimentare încă de identificat în formarea și funcționarea circuitelor (Fig. 3).
Oligodendrocitele mature generează învelișuri de mielină care accelerează conducerea impulsului
nervos și asigură suport metabolic axonilor (Fig. 3), iar acum se pare că reglarea dinamică a
mielinizării poate regla momentul precis al propagării informației și al comunicării prin circuitele
funcționale. În cele din urmă, microglia sunt oaspeții SNC, cel mai bine cunoscuți drept macrofage
rezidenți ai creierului, dar cu roluri din ce în ce mai evidente pe parcursul mai multor etape ale
dezvoltării și activității sistemului nervos (Fig. 4).
 Unul dintre cele mai citate „fapte” despre glia este că depășesc neuronii cu 10 la 1 în creierul
uman, dar acum este clar că avem o proporție aproximativ egală de neuroni și glia [(2) și referințe în
acestea ]. Proporțiile relative variază în funcție de regiune (de exemplu, substanță cenușie versus
substanță albă), stadiu de dezvoltare și specie, dar, ca regulă foarte generală, creierul uman este
compus din 20% astrocite (2), 3-10% OPCS (3), 25% oligodendrocite (2), progenitori intermediari
(Fig. 1). Astrocitele, celule în formă de stea cu mii de procese care interacționează cu probabil toate
tipurile de celule ale SNC, prezintă o serie de funcții care ajută la stimularea dezvoltării sistemului
nervos și la sculptarea activității sale (Fig. 2). OPCS sunt celulele cele mai proliferative din SNC,
generează oligodendrocite mielinizante de-a lungul vieții și, probabil, îndeplinesc roluri suplimentare
încă de identificat în formarea și funcționarea circuitelor (Fig. 3). Oligodendrocitele mature
generează învelișuri de mielină care accelerează conducerea impulsului nervos și asigură suport
metabolic axonilor (Fig. 3), iar acum se pare că reglarea dinamică a mielinizării poate regla momentul
precis al propagării informației și al comunicării prin circuitele funcționale. În cele din urmă,
microglia sunt oaspeții SNC, cel mai bine cunoscuți drept macrofage rezidenți ai creierului, dar cu
roluri din ce în ce mai evidente pe parcursul mai multor etape ale dezvoltării și activității sistemului
nervos (Fig. 4).

Unul dintre cele mai citate „fapte” despre glia este că depășesc neuronii cu 10 la 1 în creierul
uman, dar acum este clar că avem o proporție aproximativ egală de neuroni și glia [(2) și referințe în
acestea ]. Proporțiile relative variază în funcție de regiune (de exemplu, substanță cenușie versus
substanță albă), stadiu de dezvoltare și specie, dar, ca regulă foarte generală, creierul uman este
compus din 20% astrocite (2), 3-10% OPCS (3), 25% oligodendrocite (2), și 5 până la 15% microglia
(4). Știm despre diversitatea neuronală de mai bine de 100 de ani și acum apare că glia prezintă, de
asemenea, o diversitate funcțională importantă [(5-7) și referințe în aceasta], probabil să fie conduse
atât de programe intrinseci bazate pe origini de dezvoltare, cât și pe interacțiuni extrinseci. cu
mediul lor. În această revizuire, luăm o perspectivă cronologică care urmărește să stabilească modul
în care glia conduce mai întâi neurogeneza și, ulterior, reglează migrația neuronală, creșterea
axonului, formarea sinapselor și, în cele din urmă, funcția circuitului. Ne concentrăm pe rolul gliei și
interacțiunilor lor reciproce cu neuronii în reglarea formării și funcționării sistemului nervos sănătos
și trimitem cititorilor interesați la alte surse excelente despre dezvoltarea gliei (3, 8-10) și rolurile
nenumărate ale gliei în boală ( 4, 11-13).

Glia în formarea SNC

Glia sunt regulatorii principali ai

numărului de celule din SNC

În timpul dezvoltării embrionare, progenitorii neuroepiteliali iau caracteristici ale astrocitelor,

inclusiv expresia unor factori precum transportori de glutamat, granule de glicogen, și filamente
intermediare. Aceste „glia radială” derivate din celule neuroeiptheiale continuă să genereze neuroni
în timpul etapelor embrionare ale dezvoltării mamiferelor [(14) și referințe în acestea] și apoi trec la
generarea

FIGURA 1. Originea și prezentarea generală a celulelor gliale SNC. (A) Imagine confocală a unei
celule gliale radiale într-un cortex de șoarece El14, vizualizată după electroporarea in utero a
proteinei fluorescente verzi (GFP, verde) (dreapta) și costarea centrilor apicali (pericentrină, roșie) și
a nucleilor celulari [4 ', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI), albastru] (stânga). [Credite foto: Sven Falk și
Magdalena Goetz, Helmholtz Center, München] (B) Celulele gliale radiale sunt principalele celule
progenitoare neuroepiteliale ale sistemului nervos central și generează majoritatea neuronilor și
gliei SNC, fie direct (de exemplu, neuroni), fie indirect prin progenitori intermediari (de exemplu,
OPCS). Microglia (galbenă) intră în SNC în timpul dezvoltării embrionare. (C) Neuronii și glia
interacționează într-o multitudine de moduri (explicate în text și în figurile ulterioare). Linia
punctată indică neuronul pe moarte.

FIGURA 2. Astrocite. (A) Astrocitele (violet) au o morfologie caracteristică stelară și trimit mai multe
ramuri care se termină în mii de procese fine care interacționează cu sinapse, vasele de sânge și alte
celule. Astrocitele reglează formarea, eliminarea și funcția sinapselor (1); au picioare endefective
care acoperă vasculatura SNC (2); contribuie la suportul metabolic și funcția homeostatică; și au
interacțiuni reciproce cu funcția circuitului de reglare a neuronilor (3). Astrocitele intră, de
asemenea, în contact cu nodurile lui Ranvier (4), a căror funcție este neclară și interacționează
bidirecțional cu OPC, oligodendrocite și microglie (5), a căror relevanță apare. (B) Astrocit confocal
de imagine. [Credit foto: Biblioteca de imagini celulare, imagine CIL 48001; disponibil la
www.cellimagelibrary.org/images/48001]
glia matură, pe care o fac fie direct prin generarea de astrocite proliferante, fie prin generarea de
progenitori intermediari, cum ar fi OPCS [(3) și referințe în acestea]. Spre sfârșitul gliogenezei, multe
glii radiale se diferențiază direct în astrocite mature, în timp ce la vertebratele anamniotice (de
exemplu, pești și amfibieni), glia radială matură păstrează o morfologie radială, dar poate subserva
rolurile funcționale ale astrocitelor (15). Au fost descrise subtipuri de glie radială cu potențial
neurogen și gliogen distinct, iar progenitorii gliaderivați radiali persistă până la vârsta adultă și dau
naștere la celule stem neuronale adulte [(16) și referințe în acestea]. În plus față de celulele derivate
din neuroepiteliu, microglia, care sunt derivate din progenitori eritromieloizi, intră în SNC vertebrat
la începutul dezvoltării la debutul neurogenezei și ulterior proliferează și migrează pentru a coloniza
întregul creier și măduva spinării [(10) și referințele în acesta ]. Microglia reglează supraviețuirea
neuronală, fagocitează excesul de neuroni supuși apoptozei în timpul dezvoltării timpurii și în
regiunile neurogene ale creierului adult [(17) și referințele din acesta] și au roluri multiple în
rafinarea formării și funcției SNC [(18) și referințele în cadrul acestora]. Deși glia reglează numărul
neuronilor (14), neuronii pot, la rândul lor, regla numărul celulelor gliale. De exemplu, moartea
celulară programată a neuronilor specifici influențează intrarea inițială a celulelor microgliene în SNC
[(18) și referințele din acesta], iar activitatea neuronală poate regla proliferarea OPC și generarea
oligodendrocitelor [(19) și referințele în acesta]. După cum va fi clar, multe aspecte ale formării și
funcției sistemului nervos sunt susținute de interacțiunile bidirecționale dinamice ale neuronilor și
gliei.

———- Glia influențează migrația neuronală, specificația axonului și creșterea ———-

După nașterea lor, neuronii din SNC migrează, fie radial prin neuroepiteliu - de exemplu,
stabilind straturi corticale specifice - sau tangențial, după cum se exemplifică prin migrația
interneuronică de la eminențele ganglionare la cortex. Rolul gliei în reglarea migrației tangențiale nu
a fost studiat intens, deși microglia a fost implicată [(10) și referințe în aceasta]. Prin contrast, este
bine cunoscut faptul că glia radială sprijină migrația radială a neuronilor, iar mecanismele de bază au
fost investigate pe larg [(14) și referințe în acestea]. De exemplu, întreruperea polarității celulelor
gliale radiale disregulează migrația neuronală într-o asemenea măsură încât un cortex duplicat se
poate forma sub unul normal (14). Glia radială prezintă, de asemenea, transportul MRNA polarizat și
traducerea proteinelor localizate de-a lungul proceselor lor (20), sugerând că acestea pot regla local
aspecte suplimentare ale dezvoltării neuronale. Într-adevăr, specificația axonului apare pe partea
opusă a neuronului față de cea a contactului radial glial, cel puțin in vitro (21). În plus, s-a arătat că
microglia (10), astrocite și OPCS (22) ajută ulterior la ghidarea axonilor către destinațiile lor, iar
rolurile analoage pentru glia în specificația axonului (23) și îndrumarea au fost identificate și în
Caenorhabditis elegans (24) .

———— Glia poate coordona diferențierea neuronală la nivel de circuit ———-

Înțelegerea noastră a mecanismelor care coordonează diferențierea neuronală între circuite

este rudimentară, dar este acum clar că celulele gliale pot coordona momentul diferențierii
neuronului țintă axat. În sistemul vizual Drosophila, neuronii fotoreceptori secretă mai întâi un
semnal către glia lor de înfășurare asociată (analogă cu glia mielinizantă), care apoi secretă indicii
care induc diferențierea neuronului țintă. Această semnalizare indirectă prin glia introduce o
întârziere care controlează diferențierea în timp util a neuronilor țintă, deoarece glia de înfășurare
ajunge la locații specifice țintă cu o întârziere față de axoni (25). Mecanismele care ar putea
coordona diferențierea neuronilor distribuiți la nivel local iar circuitele cu rază lungă de acțiune la
vertebrate sunt neclare. Cu toate acestea, având în vedere că modelele de nevertebrate au servit
drept căi mecanice pentru multe aspecte ale dezvoltării neuronale ale vertebratelor [(26, 27) și
referințe la acestea], rolul potențial al gliei în reglarea diferențierii neuronilor la nivel de circuit
justifică o investigație suplimentară.

———- Glia reglează formarea și tăierea sinapselor ——-

După neurogeneză, migrația neuronală și ghidarea axonilor sunt complete, neuronii

potențiali parteneri încep să facă conexiuni sinaptice. Sinaptogeneza implică o serie de pași de
formare, consolidare și remodelare, glia jucând roluri distincte în fiecare etapă. Momentul
sinaptogenezei inițiale coincide cu generarea astrocitelor, plasându-le în locul potrivit la momentul
potrivit [(28) și referințe în acestea]. În primul rând, astrocitele intră în contact cu neuronii imaturi,
făcându-i competenți pentru a forma sinapse (28). Apoi, neuronii devin receptivi la semnalele
secretate de astrocite care instruiesc formarea sinapselor imature, inclusiv a trombospondinelor,
care induc sinapsele silențioase, și a glicanilor, care induc sinapse funcționale active Sinapsele sunt
apoi maturate de semnale gliale suplimentare, inclusiv Sparclı de la astrocite, care induce întărirea și
stabilizarea sinaptică (18). Ca echilibru al semnalelor prosinaptogene, astrocitele produc și semnale
(de exemplu, Sparc) care reglează negativ formarea și funcția sinapselor [(18) și referințele în
acestea]. În plus față de astrocite, microglia a fost implicată în formarea sinapselor [(18) și referințe
în aceasta]. Diferitele roluri ale gliei distincte în reglarea formării sinapselor și măsura în care fac
acest lucru în tot sistemul nervos și în timp in vivo rămân a fi pe deplin determinate. Spre sfârșitul
perioadei sinaptogene, sinapsele slabe și inadecvate sunt eliminate de astrocite și microglie, lăsând
în cele din urmă neuronii cu conectivitatea lor pentru adulți. Astrocitele fagocitează sinapsele prin
căile fagocitice Megf10- și Mertkdriven, în timp ce sinapsele de prugă microglia etichetate cu
componente ale căii complementare clasice [(18) și referințe în aceasta] sau prin calea Trem2 (29).
De asemenea, s-a demonstrat că semnalizarea interleukinei-33 de la astrocite la microglie reglează
eliminarea sinapselor (30), subliniind complexitatea interacțiunilor celulă-celulă din CNS.

Un rol al gliei în reglarea dezvoltării sinapselor apare în general conservat pe parcursul evoluției.
De exemplu, astrocitele umane transplantate la șoareci pot regla mai multe aspecte ale structurii și
funcției sinapselor gazdei [(5) și referințele din acestea]. Glia nevertebratelor reglează, de
asemenea, sinapsele, glia în C. elegans determinând localizarea precisă a sinapselor specifice și
promovând sinaptogeneza (27) și Drosophila glia reglând maturizarea sinapselor (26). Rolurile
distincte ale gliei în formarea și remodelarea sinapselor sunt probabil reglementate parțial de
identitatea lor regională (8) și de interacțiunile complexe cu mediul lor. De exemplu, neuronii pot
regla maturarea și diversitatea astrocitelor in vivo (28), iar activitatea neuronală poate regla sute de
gene astrocite in vitro (31). Prin urmare, neuronii diferiți pot fi capabili să influențeze și să utilizeze
funcții gliale specializate pentru a sculpta arhitectura specifică circuitului. Determinarea modului în
care interacțiunile dintre neuroni și glia reglează diferite clase sinaptice în diferite regiuni ale
creierului in vivo va fi o zonă importantă de explorare.

——— Glia în reglarea funcției CNS ———

Odată asamblate circuitele neuronale, glia reglează numeroase aspecte ale funcției sistemului
nervos. Acestea fac acest lucru prin afectarea funcției sinaptice, a homeostaziei ionice și a
metabolismului și probabil și prin roluri încă de identificat.

——— Glia ajustează comunicarea sinaptică și plasticitatea ———

Glia reglează multe aspecte ale funcției sinaptice. Astrocitele reglează absorbția
neurotransmițătorului, de exemplu, prin intermediul transportoarelor de glutamat [(32) și referințe
la acestea], care este reglat dinamic; transportorii de glutamat pe procesele de astrocite sunt
reglate în sus de activitate ridicată și reglate în jos în perioade prelungite de activitate scăzută,
oferind o modalitate de a modula concentrația emițătorului disponibilă la sinapse (32). Mai mult, o
activitate sinaptică crescută poate duce, de asemenea, la o mai bună insuficiență a sinapselor prin
procese astrocitare, scăzând șansa ca neurotransmițătorii să difuzeze și să activeze o sinapsă vecină
[(33) și referințe în aceasta]. Astrocitele exprimă receptori pentru neurotransmițători și
neuromodulatori multipli. Mulți dintre aceștia sunt receptori cuplați cu proteina G asociați cu
cascade de semnalizare intracelulară care converg către semnalizarea intracelulară a ionului de
calciu (Ca *) [(33) și referințe în aceasta]. Astrocitele pot, la rândul lor, elibera gliotransmițători,
semnalizând astfel înapoi la neuroni și alte celule gliale [(34) și referințe în acestea]. Dacă eliberarea
gliotransmițătorului reglementează în primul rând funcția sinapselor individuale sau a grupurilor de
sinapse (dat fiind faptul că un astrocit individual poate contacta mii de sinapse) este probabil să
depindă de tipul sinapselor și de gliotransmițătorul în cauză. Gliotransmițătorii includ trifosfatul de
adenozină, care, atunci când este transformat în adenozină, acționează asupra receptorilor
presinaptici ai adenozinei pentru a modifica probabilitatea de eliberare a neurotransmițătorului și
plasticitatea pe termen scurt. În plus, D-serina, eliberată din astrocite într-o manieră dependentă de
calciu, este un coagonist pentru receptorul glutamat de N-metil-D-aspartat (NMDA), prin care poate
regla și plasticitatea sinaptică [(32-34) și referințele la acesta ]. Activarea astrocitelor sa dovedit
chiar a spori atât plasticitatea neuronală, cât și memoria in vivo (35).

Pe lângă astrocite, s-a dovedit că OPCS și microglia reglează funcția sinaptică. De exemplu, OPCS
au fost implicate în controlul curenților și plasticității mediați de receptorii NMDA și AMPA
postsinaptici prin clivarea proteoglicanului transmembranar NG2, iar șoarecii mutanți NG2 prezintă
deficite în funcția senzorimotoră [(19) și referințe în acesta]. Dereglarea semnalizării microgliale
afectează și funcția sinaptică și a circuitului. De exemplu, eliminarea specifică tipului de celulă a
receptorilor purinergici duce la întreruperea plasticității dominantei oculare în cortexul vizual (4) și
factorul de necroză tumorală-a, o citokină secretată de microglia care reglează scalarea sinaptică
homeostatică, influențează plasticitatea dominanței oculare ( 36). În plus, epuizarea microgliei din
creierul mouse-ului juvenil inhibă învățarea motorie, cu factor neurotrofic derivat din creier
microglial propus pentru a media efectul. Cu toate acestea, eliminarea microgliei la vârste adulte nu
afectează comportamentul (4, 18) indicând faptul că interacțiunile neuron-gliale specifice etapei și
regiunii reglează funcția circuitului neuronal.

——- Reglarea glială a homeostaziei ionice afectează funcția circuitului ——-

Glia poate afecta excitabilitatea neuronală prin reglarea homeostaziei ionice, de exemplu, prin
eliminarea ionilor de potasiu (K +) din spațiul extracelular, ceea ce facilitează repolarizarea
membranei neuronale după un potențial de acțiune și astfel a continuat tragerea (37). Celulele
gliale responsabile de absorbția K + pot varia în funcție de regiunea creierului și acestea includ
astrocite, OPCS și oligodendrocite [(37) și referințe în acestea]. De-a lungul axonilor mielinizați,
majoritatea canalelor K + sunt localizate sub teaca de mielină, sugerând că clearance-ul K * ar putea
apărea la interfața axonului și a tecii de mielină, mai degrabă decât la nodul Ranvier, unde
astrocitele și OPCS fac contact. Într-adevăr, ieșirea din canalul de potasiu Kir4.1 care se rectifică spre
interior de la oligodendrocitele mature mielinizante duce la un clearance slab al K * și defecte de
conducere consecvente (38), dezvăluind o funcție pentru oligodendrocitele mature în facilitarea
funcției circuitului.

Reglarea glială a K + extracelulară poate influența diverse aspecte ale funcției circuitului
neuronal. De exemplu, în habenula laterală a șobolanului (LHb), Kir4.1 este exprimat la niveluri
scăzute în astrocite, dar este reglat în modele de depresie. Reglarea astrocitului Kir4.1 poate
modifica atât activitatea de explozie a neuronilor LHb, cât și simptomele asociate depresiunii (39).
Prin contrast, în măduva spinării, astrocitele care înconjoară neuronii mari, cor exprimă un nivel
foarte ridicat de Kir4.1, care este necesar pentru a menține rata mare de tragere a acestor neuroni
specifici (40). În cortex, oligodendrocitele satelite specializate se asociază strâns cu corpurile
celulare ale neuronilor corticali rapid și reglează concentrația extracelulară de K + și

FIGURA 3. OPCS și oligodendrocite. (A) OPCS (albastru) sunt celulele cele mai proliferative ale SNC
(1) și generează oligodendrociti maturi mielinizatori de-a lungul vieții (2). OPCS interacționează cu
multe alte celule ale SNC (3), în special în boli. OPCS extinde procesele care contactează nodurile lui
Ranvier, primesc sinapse de la axoni și reglează funcția sinaptică (4). Rămâne neclar dacă există
subtipuri distincte de OPCS sau pur și simplu diferite stări funcționale. Oligodendrocitele (verde
închis) produc învelișuri de mielină bogate în lipide care se înfășoară în jurul axonilor și reglează
viteza de conducere a potențialului de acțiune. Reglarea dinamică a mielinizării ca răspuns la
semnalele neuronale (5) poate fi un mecanism fundamental prin care funcția circuitului neuronal
este pus la punct. Oligodendrocitele mielinizante organizează domenii axonale (6), inclusiv noduri de
Ranvier, unde sunt localizate canalele Na2 + cu tensiune care mediază propagarea potențialului de
acțiune; asigură sprijin metabolic axonilor (7); și facilitează homeostazia ionilor care este esențială
pentru conducerea potențială de acțiune normală, de exemplu, absorbția ionilor K * de către mielină
(8). (B) Imagine confocală a unei OPC care exprimă proteină fluorescentă legată de membrană
vizualizată într-o larvă vie transgenică de pește zebră la 3 zile după fertilizare. (C) Imagine confocală
a unui oligodendrocit care exprimă GFP legat de membrană (verde) și proteină fluorescentă roșie
citoplasmatică (portocaliu) vizualizată într-o larvă vie transgenică de pește zebră la 4 zile după
fertilizare. [Credit foto: Marion Baraban, laboratorul Lyon]

activitatea neuronală prin formarea unui sinciț glial cu astrocite și oligodendrocite învecinate [(19) și
referințe în acestea]. Rămâne necunoscut în ce măsură fenotipurile gliale specifice regiunii (de
exemplu, expresia Kir4.1 ridicată sau scăzută) sunt conduse de programe de dezvoltare intrinsec
distincte sau de interacțiuni dinamice cu mediul extrinsec.

————— Cuplarea neuro-glială-vasculară oferă suport metabolic ————

Interacțiunile dintre vasculatură și celulele SNC sunt din ce în ce mai implicate în sănătatea
creierului. Vasele de sânge ale SNC au proprietăți de barieră specializate, cunoscute sub numele de
barieră hematoencefalică, care limitează mișcarea substanțelor, inclusiv a nutrienților, între sânge și
creier (41). Cu toate acestea, astrocitele sunt poziționate ideal pentru a furniza în mod activ neuronii
cu substanțe nutritive, deoarece extind procesele care intră în contact atât cu vasele de sânge, cât și
cu neuronii (42). Astrocitele nu sunt doar relee, ci procesează molecule precursoare pentru livrarea
către neuroni. De exemplu, astrocitele sunt îmbogățite în căile de sinteză a lipidelor și furnizează
lipide neuronilor, inclusiv colesterolului, care este esențial pentru menținerea funcției presinaptice
(28). Astrocitele sunt, de asemenea, îmbogățite în căi glicolitice și produc glicogen, care poate fi
transformat în lactat și transferat la neuronii învecinați de către transportori de monocarboxilat (43).
Deși au existat dezbateri cu privire la rolul specific al lactatului ca sursă de energie pentru neuroni,
șoarecii lipsiți de transportori de monocarboxilat prezintă afectări în formarea memoriei pe termen
lung (43).

De-a lungul axonilor mielinizați, învelișurile de mielină creează o barieră între axon și mediul
extracelular, limitând căile de sprijin metabolice directe către axon la diferențele scurte nemelinizate
dintre învelișurile de mielină de la nodurile Ranvier. În schimb, oligodendrocitele mielinizante
generează produse glicolitice, inclusiv lactatul, care pot fi transportate la axon prin intermediul
transportoarelor monocarboxilate la interfața mielină-axon (44). S-a propus ca focul axonal de înaltă
frecvență să activeze receptorii NMDA pe oligodendrocite, declanșând absorbția crescută a glucozei
și transportul ulterior al lactatului la axon pentru a susține cerințele energetice asociate cu
menținerea nivelurilor ridicate de activitate (44). Vizualizarea acestui sistem de susținere metabolică
în timp real și ca răspuns la activitatea neuronală și investigarea modului în care astrocitele și
oligodendrocitele colaborează la susținerea metabolică sunt domenii importante ale investigației în
curs.

——Glia reglează funcția la nivel de rețea ——- Astrocitele modifică dinamic stările creierului ———

Există acum dovezi convingătoare ale implicării gliale în reglarea dinamică a funcției la nivel de
circuit. De exemplu, rețelele de astrocite din cortexul vizual al șoarecelui pot fi activate de
neuromodulatorul norepinefrină în conformitate cu modificările dinamice în starea de excitare a
animalului. Această activitate crescută a astrocitelor poate, la rândul său, spori capacitatea
astrocitelor de a detecta activitatea neuronală modificată (5). Reglarea funcției circuitului prin
intermediul astrocitelor a fost demonstrată și în Drosophila, unde neuronii octopaminergici
semnalizează prin astrocite pentru a controla neuronii și comportamentul din aval (28). Mai mult, s-
a demonstrat că reglarea dinamică a activității Ca² + a populației astrocitelor modifică stările
oscilatorii la nivel de ansamblu la șoareci (5). Cu mai mult de un secol în urmă, Ramon y Cajal a
propus că astrocitele pot regla starea de somn, o sugestie acum susținută de dovezi extinse (5).
Mielinizarea modifică dinamic funcția circuitului. Mielinizarea axonilor de către oligodendrocite a
fost cunoscută de mult timp pentru a crește viteza de conducere. Pe lângă faptul că un axon este
mielinizat sau nu, modificările aduse numărului, distribuției, lungimii și grosimii învelișurilor de
mielină, toate, în principiu, afectează viteza de conducere și, astfel, momentul propagării
informațiilor, determinând speculații că reglarea dinamică a mielinizării ca răspuns la activitatea
neuronală poate regla momentul sincronizării comunicării dintre neuroni într-un circuit. Într-adevăr,
activitatea neuronală poate regla multe aspecte ale progresiei descendenței oligodendrocitelor la
animalele în curs de dezvoltare, juvenile și adulte [(19) și referințele din acestea]. OPCS primesc
sinapse de bună-credință de la axoni neuronali, care pot media efectele activității neuronale asupra
proliferării și / sau diferențierii lor (19). Oligodendrocitele mature mielinizante exprimă, de
asemenea, o serie de receptori de neurotransmițători, canale ionice și transportori, ale căror funcții
diverse rămân a fi complet elucidate, dar care probabil mediază efectele activității neuronale asupra
mielinizării în sine. Faptul că doar unele subtipuri neuronale reglează mielinizarea prin activitate
[(19) și referințele la aceasta] sugerează că mielinizarea reglementată de activitate poate fi specifică
circuitului.

Dovezi directe că mielinizarea reglementată de activitate, la rândul său, afectează funcția

circuitului provine din mai multe studii. Izolarea socială a șoarecilor, pentru o perioadă postnatală
distinctă sau o perioadă prelungită la vârsta adultă, perturbă mielinizarea în cortexul prefrontal [(19)
și referințele la aceasta]: În plus, trăsăturile comportamentale asociate cu izolarea socială pot fi
fenocopiate prin pierderea oligodendrocitului ErbB semnalizarea receptorilor în timpul perioadei
postnatale corespunzătoare și inversată prin promovarea chimică a mielinizării la vârsta adultă [(19)
și referințe la aceasta]. Aceste rezultate indică faptul că modificările activității neuronale asociate cu
izolarea duc la deficite comportamentale prin modificări ale mielinizării. În plus, învățarea unor noi
sarcini motorii promovează o nouă generare de oligodendrocite la șoareci adulți, iar prevenirea unei
astfel de oligodendrogeneze afectează învățarea [(19) și referințele din acestea]. Cu toate acestea,
rămâne de stabilit modul în care reglarea dinamică a mielinizării afectează momentul conducerii,
comunicarea sinaptică și funcția populațiilor neuronale din circuitele intacte in vivo (19). Dovezi că
neuronii reglează glia mielinizantă și că glia mielinizantă, la rândul ei, reglează funcția circuitului,
exemplifică în continuare modul în care interacțiunile reciproce dintre neuroni și glia joacă roluri
fundamentale în funcția circuitului.

Concluzii

Aici am evidențiat rolurile integrale ale celulelor gliale în multe aspecte ale formării și funcției
CNS și trimitem cititorilor interesați la lista noastră de lectură suplimentară mai extinsă pentru
informații suplimentare. Având în vedere dovezile emergente ale diverselor subtipuri și stări
dinamice ale gliei, ne așteptăm ca în noi ani să fie dezvăluite funcții noi și să se elucideze bazele lor
mecaniciste. Acest lucru va necesita interogarea folosind o varietate de modele și abordări, punerea
în balanță a scalei de la moleculă la sistem și investigarea mecanismelor de la dezvoltare pe
parcursul întregii vieți. Studiul gliei ne amintește că dezvoltarea sistemului nervos nu se termină nici
la naștere, nici într-adevăr la adolescență și că comportamentul dinamic al celulelor gliale și
interacțiunile neuron-gliale în curs sculptează și remodelează activ SNC de-a lungul vieții. Ne
așteptăm la o perspectivă suplimentară asupra modului în care creierul se formează, funcționează și
îmbătrânește într-un mediu sănătos modul va deriva din integrarea înțelegerii noastre despre modul
în care neuronii interacționează cu glia, modul în care celulele gliale diferite interacționează între ele
și modul în care creierul interacționează cu restul corpului.

FIGURA 4. Microglia. (A) Microglia (galbenă) sunt celulele imune rezidente ale creierului, care intră
în timpul dezvoltării timpurii din periferie (1). În plus față de rolurile de supraveghere imună
(nereprezentate), microglia interacționează cu mai multe tipuri de celule ale CNS și reglementează
numeroase procese de dezvoltare și funcționale, inclusiv tăierea sinaptică (2), eliminarea neuronilor
apoptotici (3) și interacțiunea cu mai multe tipuri de celule ale SNC, în sănătate și boală (4). (B)
Imagine confocală a microgliei care exprimă GFP în cortexul șoarecelui (Cx3cr1-GFP). [Credit foto:
Youtong Huang și Greg Lemke, Institutul Salk]