Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sistemul colinergic
Fig. nr. 10.1. Sinteza acetilcolinei din colină şi radicalul acetil furnizat de acetilcoenzimă A, sub
influenţa enzimei numită colinacetilază sau acetilcolintransferază
Fig. nr. 10.2. Posibila configuraţie a situsului receptor colinergic plecând de la structura chimică a
acetilcolinei. Celor două capete boselate ale acetilcolinei ar trebui să le corespundă două adâncituri la
nivelul situsului receptor, capătului cationic al acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu anionic,
iar legăturii esterice a acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu esterofil.
Fig. nr. 10.4. Reprezentarea schematică a structurii subunităţii α a receptorului nicotinic. Capătul
carboxi-teminal, ansa care uneşte motivele M2 şi M3 şi capătul amino-terminal care este lung, fiind
situate extracelular, fac porţiunea extracelulară a subunităţii să fie mai voluminoasă decât porţiunea sa
intracelulară. Motivul M2 are o dispoziţie helicoidală şi contribuie la constituirea porului ionic.
Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele G. Prin clonare s-a putut cunoaşte suficient de clar structura
acestor receptori. Se ştie astăzi că există cinci gene care codifică cel puţin cinci tipuri distincte
de receptori muscarinici notate cu M1-5. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lanţ
polipeptidic care prezintă şapte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare şi
trei anse extracelulare şi prezentând un capăt amino-terminal extracelular şi un capăt carboxi-
terminal intracelular. Capătul amino-terminal împreună cu cele trei anse extracelulare sunt
uneori numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu o1-4, segmentul o1 fiind
capătul amino-terminal, iar capătul carboxi-terminal împreună cu cele trei anse intracelulare
sunt numite uneori segmente intracelulare ale receptorului notate cu i1-4, segmentul i4 fiind
capătul carboxi-terminal. Segmentele transmembranare conţin 20-25 aminoacizi hidrofobi şi
sunt practic identice pentru toţi receptorii muscarinici precum şi pentru receptorul adrenergic
de tip β2 şi receptorul pentru rodopsină, toţi aceşti receptori constituindu-se într-o aceeaşi
familie de receptori farmacologici. Ansa a treia intracelulară (segmentul i4 al receptorului) este
foarte lungă reprezentând aproximativ 25% din întreaga lungime a receptorului şi este unică
pentru fiecare subtip de receptor. Totuşi primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie în
aceeaşi succesiune pentru receptorii M1, M3 şi M5 diferită de succesiunea care există la
receptorii M2 şi M4. Ansa a treia intracelulară este cea prin intermediul căreia receptorii se
cuplează cu proteine G. Receptorii M1, M3 şi M5 se cuplează cu o proteină Gq, pe când
receptorii M2 şi M4 se cuplează cu o proteină Gi. A fost însă demonstrat că un acelaşi tip de
receptor se poate cupla cu mai mult decât o singură proteină G.
Plecând de la astfel de considerente se poate aprecia că fixarea acetilcolinei de
receptorii muscarinici determină, în funcţie de tipul de receptor acţionat, fie o creştere a
formării de diacilglicerol şi inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urmă determinând eliberarea
calciului din depozitele intracelulare şi creşterea concentraţiei intracelulare a calciului, dacă
receptorul se cuplează cu o proteină Gq, fie o scădere a cantităţii de AMPc intracelular ca
urmare a inhibării activităţii adenilatciclazei, dacă receptorul este cuplat cu o proteină Gi.
Receptorii cuplaţi cu proteine Gq au, în special, efecte stimulante pe când receptorii cuplaţi cu
proteina Gi au efecte inhibitorii. În plus, receptorii cuplaţi cu proteina Gi determină, de
asemenea, o creştere a intensităţii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. Această
creştere a curentului de potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de
către subunitatea α a proteinei Gi desprinsă de subunităţile βγ, fie de subunităţile βγ ale acestei
proteine desprinse de subunitatea α, fie de creşterea cantităţii de ATP ca urmare a inhibării
adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi, adenilatciclaza fiind enzima care transformă ATP
în AMPc. Unul sau altul dintre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferită la diferite
specii animale dar întotdeauna stimularea vagală determină o creştere a intensităţii curentului
de potasiu la nivelul cordului produsă de acetilcolina eliberată ca urmare a acestei stimulări,
prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2.
Receptorii muscarinici sunt foarte larg răspândiţi în organism, în aproape toate
organele. Deşi se apreciază că, practic, nu există organ care să conţină un singur tip de
receptor muscarinic, totuşi, anumiţi receptori muscarinici se găsesc preferenţial în anumite
organe. Receptorii M4 şi M5 par să existe numai în sistemul nervos central, deşi toate tipurile
de receptori muscarinici există în sistemul nervos central. Receptorii M1 par să fie implicaţi
preferenţial în controlul secreţiei gastrice şi în modularea activităţii ganglionilor vegetativi, dar
şi în activităţi nervos centrale, în special privind funcţia cognitivă (învăţare şi memorizare).
Receptorii M2 par să fie implicaţi predominant în activitatea cardiacă, dar şi în unele activităţi
nervos centrale vizând percepţia senzaţiei de durere. Receptorii M3 par să fie cei mai
răspândiţi în periferie fiind prezenţi în muşchi netezi, în glande, în celulele endoteliale ale
vaselor, etc., dar şi în sistemul nervos central, fiind implicaţi în analgezie.
Efectele acetilcolinei asupra organismului depind de distribuţia diverselor tipuri de
receptori colinergici în diferite aparate şi sisteme. La nivelul sistemului nervos central, în
diverse structuri, există toate tipurile de receptori colinergici, atât nicotinici cât şi muscarinici.
În periferie, receptorii nicotinici de tip NN se găsesc la nivelul sinapselor din ganglionii
vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici, şi la nivelul glandei medulosuprarenale.
Stimularea receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizează neuronii ganglionari
parasimpatici iar impulsul nervos astfel iniţiat deretmină eliberarea de acetilcolină în sinapsele
parasimpatice terminale. Stimularea receptorilor ganglionilor simpatici depolarizează neuronii
ganglionari simpatici iar impulsul nervos astfel iniţiat determină eliberarea de noradrenalină în
sinapsele simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei
medulosuprarenale determină eliberarea de adrenalină şi noradrenalină în circulaţia sanguină.
Receptorii nicotinici de tip NM se găsesc la nivelul sinapsei neuromusculare somatice (plăcii
motorii) şi stimularea lor determină contracţia musculaturii striate.
Fig. nr. 10.6. Schema inervaţiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmiţător în sistemul nervos
central, la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în sistemul nervos central şi la
nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în ganglionii vegetativi parasimpatici.
Sistemul nervos simpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară scurtă şi o fibră postganglionară
lungă iar sistemul nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară lungă şi o fibră
postganglionară scurtă. SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolină
10.1. Parasimpatomimeticele
Fig.nr.10.8. Structura chimică comparativă a celor mai importanţi esteri ai colinei. Toţi aceşti esteri
păstrează gruparea cuaternară de amoniu care probabil este esenţială pentru fixarea de receptorii
muscarinici şi acţionarea acestora.
Interesul terapeutic pentru aceste substanţe este astăzi limitat. Ele au fost utilizate în
principal în oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului, dar betanecolul a fost scos din uz,
metacolina este considerată puţin interesantă, singura substanţă rămasă autorizată în principal
pentru tratamemntul glaucomului rămânând carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului
carbacolul se administrează în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică de
concentraţie 4%, efectul său fiind mai persistent decât al acetilcolinei şi de aproximativ 30 de
ori mai intens decât al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traversează cu
dificultate epiteliul cornean. Efectele secundare pentru această utilizare sunt foarte rare şi
constau în fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare şi hiperemie conjunctivală iar uneori şi
efecte sistemice cum ar fi hipersudoraţie, greţuri, lipotimie.
În anumite situaţii metacolina se poate utiliza, sub formă de aerosoli, pentru evaluarea
reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării funcţionale a astmului bronşic. Metacolina se
foloseşte la ora actuală şi pe cale sistemică, deşi a fost scoasă din uz în multe ţări. Principalele
indicaţii sunt ca vasodilatator în sindromul Raynaud, în tratamentul hipertensiunii arteriale sau
al tahicardiei paroxistice supraventriculare şi secundar în glaucom şi în intoxicaţia cu beladonă
(plantă care conţine atropină, un parasimpatolitic). În aceste boli medicamentul se
administrează pe cale orală în doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbţia digestivă fiind
foarte variabilă. Eficacitatea este în general limitată iar efectul vasodilatator este inconstant.
Ca reacţii adverse medicamentul poate să determine rar bronhospasm, hipersecreţie bronşică,
roşeaţa tegumentelor, bradicardie, eructaţii, hipersudoraţie. Foarte rar poate determina
fenomene digestive (greţuri, vărsături, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arterială,
defecaţie involuntară, incontinenţă urinară. Medicamentul este contraindicat în astmul bronşic,
hipertiroidie, insuficienţă cardiacă, ulcer gastric sau duodenal şi necesită prudenţă în boala
Adisson şi în obstrucţia mecanică a intestinului (ileus mecanic). În anumite situaţii metacolina
se poate utiliza, de asemenea, pentru evaluarea reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării
funcţionale a astmului bronşic.
Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemică, în administrare orală sau
injectabilă, în anumite situaţii particulare ca stimulant al motilităţii tubului digestiv sau vezicii
urinare, spre exemplu în atoniile postoperatorii. Poate fi util, de asemenea, în creşterea
secreţiei salivare la bolnavi cu xerostomie (scăderea secreţiei salivare).
Există, de asemenea, o serie de substanţe naturale cu proprietăţi
parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substanţe de origine vegetală cu pH alcalin şi
care prezintă proprietăţi biologice) care prezintă interes istoric (muscarina), interes toxicologic
(muscarina şi arecolina) şi interes terapeutic (pilocarpina).
Structura chimică a acestor substanţe este relativ diferită de structura chimică a
acetilcolinei. Numai muscarina prezintă o grupare cuaternară de amoniu, pilocarpina şi
arecolina având structură aminică. Totuşi toţi cei trei acaloizi prezintă proprietatea de a activa
receptorii muscarinici. Muscarina prezintă mare selectivitate pentru aceşti receptori şi această
selectivitate a stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Arecolina şi pilocarpina pot
stimula însă şi receptorii nicotinici. Pilocarpina prezintă o aparentă selectivitate pentru
glandele sudoripare, capacitatea pilocarpinei de a creşte secreţia sudorală fiind mai mare decât
a celorlalţi doi alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei să fie datorat acţionării
concomitente atât a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cât şi a
receptorilor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici NM de la nivelul plăcii motorii sunt
stimulaţi însă numai de arecolină. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toţi cei trei
alcaloizi prezintă, de asemenea, efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante
pentru pilocarpină şi arecolină decât pentru muscarină, deoarece arecolina şi pilocarpina,
având structură aminică, nepolară, străbat cu mai multă uşurinţă bariera hematoencefalică.
Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constau, în principal, în creşterea excitabilităţii
sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator şi producerea aşa numitei
reacţii de trezire. Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o bună
absorbţie digestivă a substanţelor respective. Structura chimică, relativ deosebită de structura
chimică a acetilcolinei, face ca aceşti alcaloizi să fie rezistenţi la acţiunea colinesterazelor,
ceea ce le asigură o persistenţă în organism şi o durată de acţiune mult mai lungă decât a
acetilcolinei. Difuzibilitatea tisulară foarte bună şi persistenţa lor relativ îndelungată în
organism fac ca aceşti alcaloizi să manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene
asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestor receptori,
spre exemplu cu atropină, dar la care se adaugă particularităţile de mai sus. Toate acestea fac
ca alcaloizii parasimpatomimetici să fie, în general, mult mai toxici decât esterii de sinteză ai
colinei. La toxicitatea acestor substanţe contribuie, în mod semnificativ, şi faptul că se absorb
digestiv şi traversează bariera hematoencefalică.
Fig. nr. 10.9. Structura chimică a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu
structura chimică a acetilcolinei
Dintre cei trei alcaloizi citaţi, prezintă interes terapeutic practic numai pilocarpina.
Numele substanţei provine din faptul că este conţinută în frunzele unor arbuşti din genul
Pilocarpus care cresc în America de Sud. Băştinaşii ştiau de foarte multă vreme că masticarea
frunzelor acestor arbuşti produce o creştere a salivaţiei. Pilocarpina este utilizată în principal
ca antiglaucomatos când este administrată în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie
oftalmică de concentraţie 0,5-4%. Pe această cale medicamentul produce efecte muscarinice
tipice care constau în contracţia muşchiului circular al irisului cu producerea de mioză,
contracţia muşchiului ciliar cu bombarea cristalinului şi fixarea vederii pentru privirea de
aproape (falsă miopie), şi favorizarea rezorbţiei umorii apoase cu scăderea presiunii
intraoculare care este, în fapt, efectul terapeutic căutat în tratamentul glaucomului. Deşi în
ultima vreme au apărut medicamente antiglaucomatoase mai avantajoase, cel puţin din punct
de vedere al duratei efectului şi, prin aceasta al comodităţii administrării şi al aderenţei
pacientului la tratament, pilocarpina rămâne în continuare un medicament antiglaucomatos de
interes, mai ales în formele uşoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de
tulburările de acomodaţie şi mai puţin de mioză. Mioza persistă câteva ore până la o zi dar
tulburările de acomodaţie dispar în general în aproximativ două ore de la administrare. Mai
pot să apară, de asemenea, hiperemie conjunctivală şi hiperlacrimaţie. Pe cale sistemică,
pilocarpina este puţin folosită din cauza toxicităţii sale relativ mari. Există însă studii privind
utilizarea pilocarpinei pe cale orală în doze de 5-10 mg pentru o dată pentru tratamentul
xerostomiei care poate să apară după tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului şi
gâtului, sau în sindromul Sjogren, când medicamentul poate creşte secreţia salivară.
Muscarina prezintă interes istoric şi toxicologic. Interesul istoric se referă la faptul că
selectivitatea acestei substanţe pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza
descoperirii subtipurilor de receptori colinergici şi denumirea, după numele substanţei, a
receptorilor muscarinici. Denumirea substanţei provine de la faptul că a fost izolată iniţial din
ciuperca Amanita muscaria. Este o ciupercă roşie cu pete albe care era utilizată în amestec cu
un sos de lapte pentru a atrage muştele pe care, ulterior, le omoară. Amanita muscaria este o
ciupercă toxică, necomestibilă. Toxicitatea acestei ciuperci nu este însă datorată muscarinei,
care se găseşte în această ciupercă în concentraţii de ordinul 0,003%, care sunt prea mici
pentru a produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorată conţinutului său în
muscimol şi acid ibotenic care stimulează receptorii prin care acţionează aminoacizii excitatori
şi inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinaţii,
delir, sedare, fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici
alte ciuperci toxice din genul Amanita nu conţin concentraţii toxice de muscarină. Spre
exemplu, o ciupercă foarte toxică, Amanita phaloides, îşi exercită toxicitatea prin toxinele
numite amatoxine (α şi β-amanitina) care inhibă ARN polimeraza II cu scăderea sintezei de
ARNm şi moarte celulară, în special în mucoasa tubului digestiv, ficat şi rinichi. Deci nici
intoxicaţia cu alte ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratată prin blocarea receptorilor
muscarinici. În schimb există ciuperci din alte genuri care conţin concentraţii toxice de
muscarină. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe şi Clitocybe. Prin muscarina conţinută
ingestia acestor ciuperci determină, la 30-60 minute de la ingestie, fenomene muscarinice
tipice precum hipersalivaţie, hiperlacrimaţie, greţuri, vărsături, tulburări de vedere, colici
abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arterială şi şoc, fenomene care
răspund foarte bine la tratamentul cu blocanţi ai receptorilor muscarinici, spre exemplu cu
atropină. Intoxicaţia cu ciuperci rămâne o problemă socială şi de sănătate mereu actuală deşi
fenomenul este cunoscut de foarte multă vreme. Se cunoaşte, spre exemplu, faptul că poetul
grec Euripide şi-a pierdut soţia şi trei copii în urma unei intoxicaţii cu ciuperci.
Arecolina prezintă, de asemenea, interes toxicologic. Ea este conţinută în seminţele
plantei Areca catechu care sunt consumate în India şi unele ţări învecinate sub forma aşa-
numitelor nuci de betel. Consumul de betel determină dependenţă probabil în principal prin
efectele nervos centrale ale arecolinei. Substanţa creşte excitabilitatea sistemului nervos
central înlăturând starea de oboseală. Unii consumatori declară că betel-ul îi face să simtă că
totul este bun în viaţă. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependenţa, să fie
datorate, cel puţin în parte, şi faptului că, pe lângă receptorii muscarinici, arecolina stimulează,
de asemenea, receptorii nicotinici, la fel cum face nicotina. Mai mult decât atât, şi la
consumatorii de betel, la fel ca la consumatorii de nicotină, s-a constatat o creştere a frecvenţei
cancerului orofaringian. Se pare însă că această creştere a frecvenţei cancerului nu este
datorată arecolinei, ci altor substanţe conţinute în nucile de betel. Betelul, prin intermediul
altor componente decât arecolina, determină, de asemenea, o colorare în roşu a dinţilor, salivei
şi secreţiilor bronşice. Creşterea secreţiilor bronşice şi salivare produsă de arecolină face ca
utilizatorii de betel să prezinte foarte frecvente şi abundente expectoraţii de culoare roşie.
Fenomenul este atât de important la nivel social, încât autorităţile din Myanmar (fosta Burma,
Birmania) au interzis vânzarea de betel în capitala ţării Yangon (fostul Rangoon), deoarece
expectoraţiile roşii de pe străzi stricau aspectul estetic al oraşului, ceea ce era de natură să
scadă numărul turiştilor.
10.2. Parasimpatoliticele