Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie

Conf. Dr. Mogoşan Cristina

Disciplina de Farmacologie, Fiziologie şi Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Iuliu
Haţieganu” Cluj-Napoca

Septembrie 2011

Organizator:

Parteneri:
 CUPRINS

1. ISTORIC

2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI
2.1. Introducere
2.2. Definiţie. Semnele inflamaţiei
2.3. Inflamaţia acută
2.4. Inflamaţia cronică

3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) ŞI CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2)

ÎN INFLAMAŢIE
3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare generală
3.2. Funcţiile fiziologice şi patologice ale COX-1 şi COX-2
3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

4.1. Clasificarea AINS
4.2. Farmacocinetica AINS
4.3. Mecanismul de acţiune al AINS
4.4. Utilizarea în terapie a AINS
4.5 Reacţii adverse ale AINS
4.6. Reprezentanţii AINS

5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE
5.1. Paracetamolul
5.2. Propifenazona
5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau ”aspirina
mexicană”

BIBLIOGRAFIE
 Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie

Conf. dr. Mogoşan Cristina

Disciplina de Farmacologie, Fiziologie şi Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie,
UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

1. ISTORIC

Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat în 1897 şi ulterior, în 1899, a fost comercializat

sub denumirea de aspirină. Aspirina a fost urmată în 1963 de indometacin şi alţi
compuşi, toţi descoperiţi fără a se cunoaşte exact mecanismul de acţiune al
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), acesta fiind descoperit abia în 1971. Din
multitudinea de AINS prezente azi de piaţă, diclofenacul este cel mai prescris, iar
aspirina, care pentru o vreme a pierdut supremaţia, este din nou în actualitatea
terapeutică prin proprietăţile sale antiagregante plachetare la doze mici.
Un alt moment important în evoluţia AINS la reprezentat descoperirea celei de-a doua
izoforme a ciclooxigenazei (COX) şi anume COX-2, ceea ce a permis dezvoltarea
AINS COX-2 selective. Aceşti compuşi s-au dezvoltat în ideea ameliorării siguranţei
gastrice a AINS. Deşi primite cu mare entuziasm, coxibele-inhibitori COX-2 selectivi,
s-au dovedit compuşi cu risc cardio-vascular, fapt susţinut de tot mai multe studii în
ultimul timp. Dacă iniţial principala problemă legată de AINS era tolerabilitatatea
gastrică, astăzi atât pentru AINS tradiţionale, cât şi pentru compuşii COX-2 selectivi
este important de stabilit riscul cardio-vascular(1).

2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI

2.1. Introducere

Implicarea procesului inflamator într-o serie de afecţiuni de la diferite niveluri ale

organismului, ce pot afecta calitatea vieţii pacienţilor respectivi pe termen lung sau
scurt, a crescut interesul cercetătorilor pentru cunoaşterea aprofundată a tuturor
modificărilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care însoţesc acest proces.
În ultimii ani s-au făcut progrese importante în domeniul imunofarmacologiei, al
ingineriei genetice şi biologiei moleculare ce au permis înţelegerea mai profundă a
mecanismelor complexe de apărare a organismului împotriva agresiunii factorilor
nocivi ai mediului. La baza acestor mecanisme stau multiple sisteme de mediatori a
căror activitate se potenţează, se completează sau se antagonizează în definirea
principalelor modificări din procesul inflamator. De aceea, orice etapă a procesului
inflamator şi orice mediator implicat în acest proces pot constitui punctele de atac ale
unei terapii medicamentoase.

2.2. Definiţie. Semnele inflamaţiei

Inflamaţia este o reacţie complexă de apărare a organismului declanşată de

pătrunderea unor agenţi patogeni străini sau produşi de degradare proprii în ţesuturile
sănătoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implică
modificări progresive vasculare, celulare, neurotrope şi metabolice din momentul
agresiunii iniţiale până la vindecarea finală.
Semnele cardinale ale inflamaţiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius
formulându-le ca:
• RUBOR (roşeaţă, eritem);
• TUMOR (edem, tumefiere);
• CALOR (căldură);
• DOLOR (durere).
La acestea s-a adăugat mai târziu un altul, şi anume FUNCTIO LAESA (pierderea
funcţiei)(2,3).
Eritemul şi căldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataţiei,
de edemul acumulării exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme
asupra terminaţiilor nervoase, cât şi de acţiunile unor substanţe chimice eliberate în
timpul inflamaţiei asupra aceloraşi terminaţii nervoase. Toate aceste fenomene pot
duce la pierderea funcţionalităţii părţii inflamate(3).
Inflamaţia poate fi clasificată după mai multe criterii. Cea mai importantă delimitare
este cea între inflamaţia acută şi cea cronică, la care ne vom referi în continuare.

2.3. Inflamaţia acută

Ea implică o serie de procese vasculare, celulare şi umorale.

Răspunsul vascular

A) Modificări ale calibrului vascular şi fluxului sangvin

Iniţial se produce o vasoconstricţie tranzitorie reflexă a arteriolelor, care în formele

moderate dispare în 3-5 secunde, pe când în formele severe poate dura până la câteva
minute. Această vasoconstricţie va fi urmată de o vasodilataţie iniţială a arteriolelor
cu deschiderea unor noi paturi microvasculare-capilarele, ceea ce va duce la creşterea
fluxului sangvin. Dilataţia vasculară se poate explica fie printr-o acţiune directă pe
vase a stimulului, fie printr-o reacţie nervoasă reflexă (reflex axonic), fie prin aceea că
stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declanşează
vasodilataţia. De exemplu, stimulul acţionează fie asupra endoteliului şi celulelor
sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultând eliberarea de amine
vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 şi
alţi mediatori. Hiperemia explică semnele clasice ca roseaţa şi căldura(3,4,5).

B) Modificări în permeabilitatea vasculară

În timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilară şi la nivelul venulelor creşte

şi duce la acumularea unui fluid bogat în proteine în spaţiul extravascular numit
exudat inflamator. Exudatul conţine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de
coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute,
interleukine (IL-1), factor de necroză tumorală (TNF-α), interferoni. Creşterea
fluidului extravascular are avantajul că determină diluarea toxinelor, pe când creşterea
proteinelor extravasculare poate constitui o barieră pentru extinderea unei eventuale
bacteriemii. Drenarea exudatului în timpul inflamaţiei acute are loc în principal prin
sistemul limfatic. Acest fenomen poate fi benefic, transferând antigenii în nodulii
limfatici unde sunt expuşi limfocitelor şi macrofagelor fagocitare, dar poate fi şi
dăunător permiţând accesul agentului agresant spre restul organismului.
Creşterea permeabilităţii vasculare şi formarea exudatului explică unul din semnele
cardinale ale inflamaţiei - edemul(4,6).

Răspunsul celular al inflamaţiei acute

Acesta cuprinde mai multe etape şi anume:

a) marginaţia;
b) adeziunea;
c) migrarea către un stimul chemotactic;
d) fagocitoza şi degradarea intracelulară;
e) eliberarea extracelulară a produşilor leucocitelor.

A) Marginaţia

Eritrocitele şi leucocitele din microcirculaţie sunt limitate într-o coloană centrală

axială, lăsând o pătură de plasmă relativ fără celule în contact cu peretele vascular.
Creşterea permeabilităţii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel că celulele
sangvine centrale vin tot mai mult în contact cu endoteliul vascular, acesta părând a fi
căptuşit de celule.

B) Adeziunea

După marginaţie, leucocitele vor adera de suprafaţa endotelială ca urmare a unor

interacţiuni specifice între “moleculele de adeziune” prezente pe suprafaţa
leucocitelor şi endoteliului vascular. Grupul moleculelor de adeziune cuprinde mai
multe clase dintre care: selectinele, integrinele, superfamilia imunoglobulinelor,
cadherinele etc.

C) Migrarea

Odată aderate, leucocitele se mişcă lent de-a lungul suprafeţei endoteliale,

strecurându-se între membrana bazală şi celula endotelială, unde rămân pentru scurt
timp, după care părăsesc vasul de sânge printr-un proces numit diapedeză. Ele îşi
continuă apoi migrarea spre stimulului inflamator sub acţiunea unor factori
chemotactici.
Celula prezentă în focarul inflamator este dependentă de tipul de stimul și esteAstfel
în cele mai multe tipuri de inflamaţie acută în primele 6-24 h predomină neutrofilele,
care în 24-28 h sunt înlocuite de monocite (macrofage). Există şi excepţii: limfocitele
sunt primele în infecţiile virale, eozinofilele sunt primele în unele reacţii de
hipersensibilitate.

D) Chemotaxia

Este migrarea unidirecţională a celulelor spre un atractant sau locomoţia orientată de-
a lungul gradientului de concentraţie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele
şi mai puţin limfocitele răspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite,
demonstrându-se astfel că stimulii sunt selecţionaţi pentru anumite tipuri celulare.
Dintre stimulii implicaţi în chemotaxie se pot menţiona:
a) componenţi ai sistemului complement;
b) produşi ai metabolismului acidului arahidonic-LTB4;
c) bradikinina;
d) citokine cu proprietăţi chemotactice-chemokine etc.(6,7,8).

E) Fagocitoza şi degranularea

Fagocitoza este un proces prin care polimorfele şi macrofagele ingeră resturile tisulare
şi particulele străine. Fagocitoza implică mai multe etape distincte care se află în
strânsă legătură. În prima etapă are loc ataşarea la suprafaţa leucocitelor a particulei
ce urmează a fi fagocitată, legare care se face pe baza recunoaşterii de leucocit a
particulei respective. În a doua etapă are loc înghiţirea particulei prin formarea unui
fagozom, ulterior înconjurat de lizozomi şi transformat în fago-lizozom, iar a treia
etapă constă în omorârea sau degradarea materialului ingerat(7).

Recunoaşterea şi ataşarea
Majoritatea microorganismelor nu sunt recunoscute înainte de a fi acoperite de factori
serici naturali-opsoninele. Opsoninele care sunt anticorpi secretaţi de celulele din
organele limfoide (IgG) pot acoperi suprafaţa bacteriei (posedă cel puţin două locuri
identice de legare), dar de obicei este implicat şi sistemul complementului care se
activează şi se fixează în cantităţi mari în jurul opsoninelor la suprafaţa bacteriei. C3b
este denumit fragmentul opsonic al complementului. Neutrofilele sau macrofagele
care urmează să reacţioneze cu microorganismul opsonizat posedă receptori atât
pentru IgG, cât şi pentru C3b. Legarea şi activarea complementului poate determina
producerea de factori chemotactici pentru neutrofile. Astfel microorganismul este
recunoscut şi preluat, urmând a fi distrus prin fagocitoză de neutrofile sau macrofage.

Înghiţirea
În această etapă are loc înconjurarea completă a particulei de membrana celulară a
neutrofilului sau macrofagului, rezultând un fagozom în interiorul celulei. Membrana
acestuia va fuziona cu membrana unui lizozom, iar conţinutul acestuia se va descărca
în fagozom. Astfel se produce degranularea neutrofilului sau macrofagului.

Omorârea şi degranularea
O dată cu degranularea leucocitară se declanşează modificări metabolice importante
cunoscute sub numele de explozie respiratorie, cu creşterea consumului de oxigen şi
producerea de specii reactive ale oxigenului: O2.-, OH., H2O2 şi azotului: oxidul nitric-
NO.

Se cunosc două tipuri de mecanisme bactericide în neutrofile şi macrofage: unul

oxigen dependent care implică peroxidul de hidrogen (H2O2), anionul superoxid (O2-),
radicalul hidroxilic (OH.) şi singlet oxigenul. 1O2 şi unul reprezentat de agenţi
lizozomali.

Odată omorâte, cele mai multe microorganisme sunt digerate şi solubilizate de

enzimele lizozomale. Atunci când produşii bacterieni sunt persistenţi şi greu de
distrus enzimatic, ei antrenează o reacţie imunologică de distrugere tisulară (lepra,
tuberculoza).

Eliberarea de enzime din neutrofile
Enzimele ca şi alţi constituienţi lizozomali pot fi eliberate din neutrofile spre exterior
fie ca rezultat al morţii celulei la locul inflamaţiei, fie ca un efect local al fagocitozei.
Enzimele eliberate, cum ar fi elastaza şi colagenaza, lezează ţesuturile înconjurătoare
printre care ţesutul conjunctiv (enzime inhibate de antitripsina plasmatică)(2,4,5,6,7,8,9).

2.4. Inflamaţia cronică

Inflamaţia cronică este răspunsul tisular la un agent agresant care persistă în ţesut
pentru o perioadă mai lungă de timp. Ea poate urma inflamaţia acută, fie datorită
persistenţei stimulului incitant, fie datorită unor interferenţe în procesul normal de
vindecare sau poate avea loc fără o fază acută. Durează mai mult decât inflamaţia
acută, procesul inflamator având loc simultan cu cel al reparării(6).

Stimulii inflamaţiei cronice

Aceştia pot fi:
a) iritaţia chimică prelungită, iritaţia fizică prin diferite particule insolubile (siliciu,
azbest, aşchii de lemn, materiale de sutură, obiecte metalice);
b) infecţia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), când
microorganismul, deşi nu foarte toxic, persistă în fagocite;
c) reacţii autoimune (poliartrită reumatoidă, lupus eritematos);
d) cauze necunoscute.
Scopul inflamaţiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoză ajutată
de răspunsul imun celular şi repararea necrozei tisulare prin fibroză.
Rezultatul inflamaţiei cronice este necroza tisulară considerabilă şi fibroza, frecvent
manifestată ca boală cronică.

Celule şi mediatori în inflamaţia cronică

Caracteristicile histologice ale inflamaţiei cronice sunt:
• infiltrarea de celule mononucleare, în principal macrofage, limfocite şi alte
celule plasmatice;
• proliferarea fibroblaştilor şi în multe cazuri a vaselor sangvine mici;
• ţesut conjunctiv crescut (fibroza);
• distrugere tisulară.
De asemenea în inflamaţia cronică lipseşte răspunsul vascular acut şi exudarea
fluidului, iar semnele cardinale ale inflamaţiei acute sunt absente. Monocitele
migrează timpuriu în inflamaţia acută constituind tipul predominant în 48 de ore.
Când ele ating ţesutul extravascular se transformă în macrofage, care devin activate.
Dacă iritantul din inflamaţia acută este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie
trec în limfatice). Dacă agentul agresant persistă, acumularea de macrofage poate
persista şi ea perioade lungi de timp.
Macrofagul produce un număr mare de produşi biologic activi, ca de exemplu produşi
toxici pentru ţesuturi (metaboliţi ai oxigenului, proteaze), produşi ce cauzează influxul
altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produşi ce cauzează proliferarea
fibroblastului şi depunerea de colagen (IL-1).
Alte celule prezente în inflamaţia cronică sunt limfocitele mobilizate în reacţii
imunologice celular mediate şi chiar în inflamaţia non-imunologică. În inflamaţia
cronică imun mediată, ele se află în strânsă legătură cu macrofagul. Limfocitele sunt
activate prin contact cu un antigen, ele producând limfokine care la rândul lor sunt
stimuli pentru monocit, ca şi activatori ai macrofagului. Monokinele - produşii
macrofagelor activate, influenţează funcţiile limfocitelor B şi T.
Eozinofilele sunt alt tip de celule prezente în inflamaţia cronică datorată unor reacţii
imunologice mediate de IgE şi unor infecţii parazitare. Proteina bazică majoră (MBP),
o proteină cationică pe care ele o conţin, poate fi toxică pentru paraziţi, dar poate
produce şi liza celulelor epiteliale, ducând la leziuni celulare.
Neutrofilele, deşi sunt celule caracteristice inflamaţiei acute, pot exista şi în inflamaţia
cronică(2,4,7,8).

3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) ŞI CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2)

ÎN INFLAMAŢIE

3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare generală

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemică,

membranară care metabolizează acidul arahidonic (AA) şi îl transformă într-o serie de
eicosanoide implicate în procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazică,
încorporând două molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmată de
ciclizare şi adiţionarea unei grupări 15 hidroxiperoxid când rezultă PGG2 şi o
activitate peroxidazică, reducând hidroperoxidul din 15 când rezultă PGH2. PGH2 este
transformat prin mecanisme enzimatice în prostanoizi primari: prostglandine (PG)-
PGE2, PGF2α, PGD2, prostaciclină-PGI2 şi tromboxan (TX)-TXA2.

Stimuli Fosfolipide

Fosfolipaza
A2

Acid arahidonic Lipoxigena LT

za

COX-1 în COX-2 în principal

principal indusă
constitutivă
PGG 2

PGI2 TXA2
PGH2

PGF2α
PGD2 PGE2

Figura 1. Cascada acidului arahidonic

Acidul arahidonic poate fi metabolizat şi pe alte căi enzimatice, cum ar fi cea a 5-

lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul
arahidonic este iniţial transformat într-un intermediar care este acidul
hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de
leucotriene (LT) : LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 şi LTF4.
COX prezintă două izoforme, COX-1 şi COX-2, ambele cu o structură de peste 600
de aminoacizi, care în proporţie de 63% sunt identici. Genele pentru cele două
izoforme sunt situate pe cromozomi diferiţi, gena COX-2 umană fiind mai mică (8,3
KB) decât gena COX-1 umană (22 KB).
COX-1 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic al celulelor
din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splină. Ea este o enzimă
constitutivă, fiziologică care determină eliberarea de prostaglandine ce contribuie la
asigurarea homeostaziei organismului. Este implicată în citoprotecţia gastrică, în
menţinerea unui flux sangvin renal corespunzător şi în funcţia plachetară.
COX-2 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic, dar şi în
membrana nucleară. Ea este indusă în diferite linii celulare sub acţiunea unor stimuli
proinflamatori şi mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care îi formează este
responsabilă de inflamaţie, durere şi febră. S-a descoperit însă, că este şi o enzimă
constitutivă cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc.

Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor

COX-1 COX-2
• Enzimă constitutivă • Enzimă inductibilă,
• Exprimată în cele mai multe a cărei exprimare
ţesuturi este crescută în
• Rol: inflamaţie şi ca
 Menţinerea integrităţii răspuns la stimuli
mucoasei gastro- mitogeni
intestinale; • Enzimă
 Menţinerea fluxului constitutivă în:
renal normal;  Creier (cortex şi
 Reglarea activităţii hipocamp);
plachetare.  Tractul genital la femei cu
rol în ciclul ovulator şi
implantarea ovulului
ferilizat;
 Vasele deferente la
bărbaţi;
 Oase asociată cu
activitatea osteoblastelor;
 Rinichi la nivelul ansei
Henle şi macula densa cu
rol în echilibrul hidro-
electrolitic.

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la începutul anilor ’90 a fost unul din
cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani.
Inducţia acestei izoforme, COX-2, prin câţiva stimuli asociaţi cu inflamaţia explică
implicarea sa în bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor
descoperiri este acela că într-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obţinut
inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice îmbunătăţite.
În ciuda identităţii structurale, este clar că există diferenţe biochimice între cele două
izoforme în ceea ce priveşte substratul şi inhibarea selectivă. De exemplu, COX-2 va
accepta o gamă mai mare de acizi graşi ca substrat decât COX-1.
În concluzie, ambele enzime folosesc aceleaşi substrat endogen, acidul arahidonic, şi
formează acelaşi produs printr-un mecanism catalitic similar. Diferenţele majore
dintre ele se repercutează asupra funcţiilor lor fiziopatologice(8,10).

3.2. Funcţiile fiziologice şi patologice ale COX-1 şi COX-2

Biosinteza prostaglandinelor în condiţii fiziologice şi patologice este dependentă de

cele două izoforme ale COX: constitutivă şi inductibilă. Activitatea COX-1 este
constitutivă, evidenţiată în aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe
când activitatea COX-2 este în mod normal absentă în aceste celule şi este indusă,
putând creşte sau scădea în funcţie de stimul.
Ciclooxigenazele sunt implicate într-o serie de procese fizologice şi patologice de la
diferite niveluri care vor fi prezentate în ceea ce urmează.

Ciclooxigenaza şi stomacul

La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umană, prostaglandinele citoprotectoare

din stomac sunt sintetizate de COX-1, deşi pot fi implicate şi cantităţi mici de COX-2.
Se ştie că rolul citoprotector al PG în stomac se datorează proprietăţilor
vasodilatatoare, crescând fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determină
în stomac şi intestin menţinerea integrităţii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS
determină neplăceri gastrice, hemoragii şi ulceraţii.

Ciclooxigenaza şi rinichii

PG nu influenţează circulaţia sangvină renală normală, dar producerea de PG devine

importantă în cazul rinichilor compromişi. Menţinerea funcţiei normale a rinichilor
este dependentă de PG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, insuficientă
renală. Pacienţii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renală când sinteza PG
este scăzută prin administrarea de AINS.

Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular şi homeostaziei

sodiului şi apei în rinichi. Aceste eicosanoide reglează hemodinamica glomerulară,
reabsorbţia tubulară a sodiului şi apei şi reglează secreţia de renină. Este bine
cunoscută implicarea COX-1 în păstrarea bunei funcţionări a rinichilor, iar de curând
s-a demonstrat rolul distinct şi al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2
a fost observată în macula densa după privarea de sare.

Ciclooxigenaza şi plachetele sangvine

În plachetele sangvine singura formă detectabilă este COX-1, care formează

tromboxan A2 (TXA2) vasoconstrictor şi proagregant plachetar. Acţiunea
antiagregantă plachetară a AINS este determinată de inhibiţia COX-1 ce duce la
scăderea producţiei de TXA2.
Ciclooxigenaza în sarcină

PG sunt importante în inducerea contracţiilor uterine din timpul travaliului. Unele

AINS ca indometacinul pot întârzia naşterea prematură prin inhibarea producerii de
PG. Expresia COX-1 este mult mai mare decât COX-2 în inima, rinichii, plămânii şi
creierul fătului, la fel şi la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic
contribuie, de asemenea, la PG necesare menţinerii sănătăţii sarcinii. Atât COX-1, cât
şi COX-2 sunt prezente în epiteliul uterin în diferite stadii ale sarcinii şi sunt
importante pentru implantarea ovulului şi angiogeneza necesară stabilizării placentei.
Prostaglandinele provenite din COX-2 joacă un rol important în naştere, mARN al
COX-2 din lichidul amniotic şi placentă cresc mult înainte şi după începutul
travaliului.
Naşterea prematură poate fi cauzată şi de o infecţie intrauterină, determinând
eliberarea unor factori endogeni care cresc producţia de PG prin up-reglare COX-2.
Inhibitorii selectivi de COX-2 pot scădea PG sintetizate în membranele fetale şi pot fi
utili în întârzierea naşterii premature, fără a avea efectele secundare ale
indometacinului(10).

Ciclooxigenaza şi febra

PGE2 generează semnale neuronale către centrul termoreglator situat în aria preoptică
a hipotalamusului anterior, pe care-l activează. Sinteza PGE2 este stimulată de
citokine ca IL-1, care sunt eliberate prin acţiunea unor pirogene exogene. Deşi
acţiunea COX-2 în SNC este crescută după stimulare, inducţia are loc în endoteliul
vaselor sangvine cerebrale, în microglie, şi nu în neuroni. Astfel, este sigur că PGE2
implicate în răspunsul febril derivă din COX-2-ul indus în celulele neneuronale,
probabil în endoteliul vaselor sangvine ce irigă hipotalamusul.

Ciclooxigenaza şi durerea

Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Deşi
talamusul sau alţi centrii nervoşi ai SNC asociaţi cu transmiterea durerii nu sunt
bogaţi în COX-2 indusă sau constitutivă, se pare că la nivelul măduvei spinării
procesele nociceptive sunt influenţate de COX-2. De ceva timp se ştie că în timpul
durerilor inflamatorii, PG sunt produse la nivelul terminaţiilor periferice ale
neuronilor senzitivi şi ele determină durere.
Aceasta este însoţită de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 şi TNF-α)
şi mai mult ca probabil de inducţia de COX-2 în celulele inflamatorii, dacă nu în
terminaţiile nervoase însăşi.

Ciclooxigenaza şi inflamaţia

Mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic sub acţiunea COX şi LO au un rol

important în modificările vasculare şi celulare din procesul inflamator. Atunci când
celulele dintr-o anumită zonă sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa
citokinele locale şi va determina creşterea nivelului de COX-2, care la rândul său va
genera eicosanoide proinflamatoare. Dintre mediatorii formaţi sub acţiunea COX-2,
PGI2, PGE1 şi PGE2, PGD2 sunt implicate în vasodilataţia de la nivelul
microcirculaţiei, PGE2 şi o serie de LT sunt implicate în creşterea permeabilităţii
vasculare, PGE2 şi PGI2 în durerea şi febra ce însoţesc procesul inflamator(7).
Ciclooxigenaza şi cancerul

Angiogeneza, dezvoltarea de noi vase de sânge, este un pas esenţial în creşterea

tumorilor, deoarece creşterea celulelor maligne este limitată de disponibilitatea de
substanţe nutritive.
Studiile recente arată că angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2),
enzimă implicată în sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugerează că
inhibitorii COX-2 pot fi utili în tratamentul cancerului şi pot fi folosiţi chiar şi ca
agenţi preventivi. Cercetători sunt de acord că COX-2 este importantă pentru
angiogeneza tumorii. S-a pus problema, care COX-2 este importantă: cea din tumoare
sau cea a gazdei? Iar la nivelul tumorii, care COX-2 este importantă pentru acest
proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale, stromale sau endoteliale din
neovascularizaţie? O altă întrebare este dacă COX-1 joacă şi ea vreun rol important?
Multe dovezi indică faptul că inhibarea COX protejează contra cancerului de colon.
De exemplu, în studiile pe animale, inhibitorii COX au încetinit sau prevenit cancerul
de colon în diferite modele, iar în studiile epidemiologice ingerarea cronică de
inhibitori COX (AINS) a scăzut riscul de cancer la colon şi polipi. Mai mult o serie de
studii au arătat că COX-2, în special, este supraexprimată în cancerul de colon şi alte
tipuri de cancer. COX-2 este exprimată nu în celulele epiteliale ale colonului, ci mai
degrabă în celulele stromale în stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai târziu
se găseşte în celulele inflamatorii din sau lângă tumoare, în celulele endoteliale ale
neovascularizaţiei şi în celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de
COX-2 este exprimată constitutiv la un nivel scăzut în ţesuturile normale şi nu creşte
în timpul transformării canceroase. Se pare că COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al
bolii, atât timp cât şoarecii trataţi cu inhibitori COX-2 au fost protejaţi contra
dezvoltării polipilor adenomatoşi, polipi care sunt precursorii cancerului(11-14).

3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

A fost pusă în evidenţă o a treia izoformă COX, COX-3 şi două proteine COX-1
derivate mai mici (PCOX-1 a şi b), proteinele COX-1 parţiale. COX-3 se formează
din gena COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales în cortexul cerebral
şi inimă.
Enzima COX-3 este inhibată selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi
paracetamolul, fenacetina şi dipirona şi este potenţial inhibată de unele AINS. Astfel,
inhibiţia COX-3 ar putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste
medicamente reduc durerea şi probabil febra.
COX-3 obţinută din gena COX-1 este mai sensibilă la paracetamol decât COX-1 şi
COX-2. Concentraţia la echilibru a paracetamolului după doze terapeutice este de
aproximativ 100µM, concentraţie la care numai COX-3 este apreciabil inhibată.
Astfel inhibarea COX-3 în creier şi măduvă poate fi mecanismul de acţiune al
paracetamolului. AINS realizează în SNC o concentraţie suficient de ridicată pentru a
inhiba COX-3(15,16).
 Gena COX-1 Gena COX-2

COX-1 COX-3 COX-2 COX-2

constitutivă constitutivă constitutivă inductibilă

AINS tradiţionale

Paracetamol

AINS COX-2
Figura 2. Genele şi izoformele ciclooxigenazei
elective

4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificările care încearcă să ordoneze grupele medicamentoase implicate în terapia

procesului inflamator au la bază diferite criterii.
Astfel o primă împărţire majoră a lor ar fi în antiinflamatoare nesteroidiene şi
antiinflamatoare steroidiene, cărora li se adaugă compuşi fără acţiune directă
antiinflamatoare, dar care în mod secundar influenţează procesul inflamator,
modificând evoluţia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele,
sărurile de aur, derivaţii tiolici, antimalaricele de sinteză, penicilaminele etc.

4.1. Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural şi după

selectivitatea pe COX.

a. După structură AINS pot fi clasificate în următoarele grupe, cu principalii

reprezentanţi:
• derivaţi de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic,
diflunisalul, benorilatul etc.;
• derivaţi de acizi arilacetici, aici intrând diclofenacul,
aceclofenacul, alclofenacul;
• derivaţi de acizi heteroarilacetici (indol acetici),
indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul;
• derivaţi de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal
ibuprofenul, alături de care se găsesc ketoprofenul,
dexketoprofenul, naproxenul;
 • derivaţi de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal
fenilbutazona;
• derivaţi de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam,
alături de alţi reprezentanţi, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
• derivaţi de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanţii: acidul
mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul
niflumic, acidul tolfenamic;
• coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib,
parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras);
• alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

b. După selectivitate AINS pot fi:

• neselective (blochează COX-1 şi COX-2): majoritatea AINS
tradiţionale;
• selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetonă,
etodolac;
• specifice COX-2: coxibe(17).

4.2. Farmacocinetică AINS

Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici

farmacocinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS, acestea posedă unele
proprietăţi generale comune. Aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-
5), cu excepţia nabumetonei care este un pro-medicament ce se transformă într-un
metabolit acid. Tot pro-medicament este şi sulindacul.
Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbţia lor
nefiind influenţată de alimente. Aceasta este un avantaj, ţinând cont că administrarea
lor este indicată în timpul sau după masă datorită efectului iritant gastric.
AINS sunt legate în procent ridicat de proteinele plasmatice şi au un volum de
distribuţie scăzut. Ele pot trece BHE funcţie de solubilitatea în lipide. Cele mai multe
AINS sunt metabolizate în proporţie ridicată prin reacţii de faza I şi II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare directă (faza II-a). AINS sunt metabolizate în ficat
prin enzime ale citocromuluzi P450, CYP3A şi CYP2C. Timpul de înjumătăţire este
variabil în funcţie de compus şi el poate influenţa comportamentul farmacodinamic şi
toleranţa acestor compuşi (tabelul II)

Tabelul II. Timpul de înjumătăţire (T1/2) al unor AINS(7,18)

AINS T1/2 (h)

Aspirină 0,25
Diclofenac 1,9 (1,1)
Ibuprofen 2-2,5
Ketoprofen 1,8
Indometacin 4,5
Ketorolac 5 (4-10)
Naproxen 14
Piroxicam 57
Meloxicam 20
Celecoxib 11-16 (15)
Valdecoxib 8-11

Cea mai importantă cale de eliminare este cea renală, însă aproape toate AINS suferă
variate grade de excreţie biliară şi reabsorbţie (circuitul enterohepatic)(7,8,18).

4.3. Mecanismul de acţiune al AINS

Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor

nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX).
Inhibarea enzimei se face prin competiţie între antiinflamatorul nesteroidian (AINS) şi
acidul arahidonic. Partea aromatică, hidrofobă a acestor compuşi în majoritate
arilacizi este similară steric şi electronic cu sistemul polienic din structura acidului
arahidonic.
La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joacă un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530,
tirozina 385. Aspirina este cea care acetilează ireversibil serina 530.
AINS inhibă neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism
competitiv cu acidul arahidonic, impiedicând formarea prostaglandinelor (PG),
prostaciclinei (PGI2) şi tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator.
Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepţia aspirinei care o
inhibă ireversibil.
Se cunosc două COX, şi anume:
• COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcţii fiziologice,
implicaţi în menţinerea integrităţii mucoasei gastro-intestinale, menţinerea
unui flux sangvin renal corespunzător şi în reglarea activităţii plachetare;
• COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator
sau prin stimuli mitogeni. Sub acţiunea acestei enzime se produc mediatori
implicaţi în inflamaţie, durere şi febră. Recent s-a descoperit că această
enzimă are şi o componentă constitutivă, ea fiind implicată prin mediatorii
formaţi în activităţi complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determină apariţia efectelor antiinflamator, analgezic şi antipiretic,
iar inhibarea COX-1 este sursă de reacţii adverse caracteristice acestei grupe de
medicamente(5,18,19,20).
Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare
(enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) şi condiţii
experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul şi ketorolacul
inhibă cele două ciclooxigenaze în egală măsură, pe când indometacinul, aspirina şi
piroxicamul inhibă preferenţial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam şi nimesulidă
prezintă o afinitate uşor crecută pentru COX-2 decât pentru COX-1, deşi toate AINS
inhibă COX-2 într-o oarecare măsură, fiindcă asta explică efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhibă rar COX-1 şi de aici riscul mai redus de reacţii adverse
digestive faţă de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egală măsură cu AINS
moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a
acestor compuşi, dar azi compuşii COX-2 selectivi sunt analizaţi şi din perspectiva
riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retraşi de pe piaţă tocmai din această
cauză(19,20,21).
Piroxicamul, indometacinul şi sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-
1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai
selectiv pe COX-2 în timp ce alţi agenţi, cum ar fi flurbiprofenul, acidul
meclofenamic inhibă COX-1 şi COX-2 în egală măsură. O inhibare preferenţială
pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida şi nabumetona.
Selectivitatea faţă de una sau alta dintre cele două izoforme COX pentru AINS este
prezentată în tabelul III.

Tabelul III. Raportul de selectivitate COX-1/COX-2 pentru diferite AINS(22)

AINS Raportul de selectivitate COX-1/COX-

2
Lumiracoxib 120
Etoricoxib 106
Rofecoxib 35
Parecoxib 30
Valdecoxib 30
Celecoxib 7,6
Nimesulida 7,3
Diclofenac 3
Etodolac 2,4
Meloxicam 2
Indometacin 0,4
Naproxen 0,3
Piroxicam 0,2
Ibuprofen 0,2

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.

Astfel, aspirina la dozele la care este folosită ca antiagregantă plachetară (sub 300
mg/zi), influenţează doar secreţia plachetară de prostaglandine, neafectând procesul
inflamator. Acest luru se întâmplă doar la doze mai mari de 3 grame pe zi.
O atenţie deosebită a fost acordată căii lipoxigenazei din metabolismul acidului
arahidonic. Unele AINS sunt implicate în alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite
mecanisme. Astfel, diclofenacul creşte sechestrarea acidului arahidonic în ”bălţi de
lipide” membranare, proces marcat în monocite, ce poate fi însoţit de reducerea
producţiei de leucotriene şi 5-LO.

Un rol important în exercitarea mecanismului de acţiune al AINS îl are aciditatea

acestora şi pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat
în spaţiul intracelular unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având
capacitatea de a interfera cu funcţiile celulare.
AINS inhibă migrarea leucocitelor şi macrofagelor în focarul inflamator unde acestea
pot produce distrugerea prin fagocitoză a materialului străin, dar pot antrena şi leziuni
locale care nu sunt favorabile vindecării. AINS încetinesc migrarea monocitelor şi
neutrofilelor datorită efectelor pe care le exercită asupra membranelor acestora. În
plus, procesele de migrare sunt ATP dependente şi se ştie că AINS decuplează
fosforilarea oxidativă şi deci influenţează negativ migrarea acestor celule.
AINS stabilizează membrana lizozomală şi blochează receptorii chemotactici de la
suprafaţa membranei, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale distructive.
Neutrofilul ajuns la locul inflamaţiei fagocitează agentul străin sau lezează ţesuturile
prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) şi nu în ultimul
rând specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2.-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de
acţiune pentru aceşti compuşi ai oxigenului este scurtă, ei fiind preluaţi de enzime
intracelulare - SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dacă sunt în exces, oxigenul
poate fi folosit de COX pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar câteva AINS
reuşesc să inhibe eliberarea enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul
neutrofilului printre acestea fiind citată benzidamina.
Clinic s-a confirmat faptul că sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele
derivate din lichidul sinovial la pacienţii cu artrită reumatoidă produc mai puţin O2- şi
au o tendinţă mai redusă de agregare decât în mod normal.
Într-adevăr, AINS pe lângă că inhibă activitatea neutrofilelor ca răspuns la diferiţi
chemoatractanţi, inhibă şi agregarea interneutrofile indusă de chemoatractanţi şi
mediată de moleculele de adeziune de pe suprafaţa celulară. Paracetamolul însă, nu
afectează agregarea neutrofilelor. Ibuprofenul inhibă agregarea neutrofilelor şi
producerea enzimelor lizozomale, dar nu şi producerea speciilor reactive de oxigen.
În ce priveşte efectul asupra metabolismului celular, AINS decuplează fosforilarea
oxidativă în mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP şi consumul de oxigen. Studii
recente au arătat că aspirina şi nu paracetamolul alterează preluarea precursorului
arahidonat şi inserţia sa în membranele culturilor de monocite şi macrofage. Salicilaţii
şi nu paracetamolul inhibă transportul anionilor printr-o varietate de membrane
celulare.
AINS întrerup o serie de procese dependente de membrane, incluzând transducţia
semnalului la nivelul plasmalemei. Cercetări recente au arătat că AINS afectează
cuplarea stimul-răspuns la nivelul neutrofilelor. La concentraţii antiinflamatoare,
AINS par să decupleze receptorii de moleculele lor receptoare din plasmalemă.
O consecinţă care apare frecvent în afecţiunile inflamatorii articulare este lezarea
ireparabilă a cartilajului articular, însoţită adesea de demineralizare şi resorbţie
osoasă. Cartilajul articular conţine condrocite care produc şi protejează matriţa
cartilajului formată mai ales din proteoglicani şi fibre de tip colagen II.
Este posibil ca o terapie prelungită cu AINS să inhibe această sinteză de proteoglicani
şi metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiţia prostaglandin-
sintetazei, promovând pierderea matriţei cartilajului şi agravând leziunile
degenerative. Astfel se comportă indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul,
având o comportare neutră, iar diclofenacul, un efect condroprotector.
Acestea nu sunt singurele posibilităţi prin care o substanţa antiinflamatoare poate
diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaţiei şi fiecare
mediator şi structura biologică implicată în procesul inflamator poate fi un punct de
atac pentru terapia antiinflamatoare.
Astfel, AINS pot inhiba limfocitele T supresoare, pot scădea proliferarea
fibroblaştilor, pot afecta sinteza mucopolizaharidelor prin inhibarea glucozo-6-fosfat
sintetazei, pot interfera cu producerea acidului glucuronic şi sulfatarea
polizaharidelor. AINS pot inhiba răspunsul la bradikinină şi lipopolizaharide(LPS),
pot inhiba sistemele de transport membranar, inhibă eliberarea de kinine, histamină,
serotonină(23).

4.4. Utilizarea în terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar că predomină unele sau altele dintre ele:
• antiinflamator;
 • analgezic;
• antipiretic;
• antitrombotic, antiagregant plachetar;
• uricozuric;
• efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;
• relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate în prevenirea
naşterilor premature;
• relaxarea musculaturii intestinale, putând fi folosite pentru tratamentul diareei
nespecifice produse prin iradiere;
• închiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite în ductus arteriosus.
Este important de menţionat că nu există diferenţe semnificative de eficacitate între
AINS, diferă calea de administrare, durata efectului, reacţiile adverse şi costul(21).

Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic vor contribui atât
la modificările vasculare, cât şi la cele celulare din cadrul procesului inflamator.
AINS, blocând ciclooxigenaza în mod selectiv sau neselectiv, vor împiedica formarea
mediatorilor proinflamatori, generând un efect antiinflamator. Acest efect este şi
rezultatul altor mecanisme de acţiune aşa cum am precizat anterior. Efectul
antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene şi se adresează în
principal modificărilor de tip exudativ din procesul inflamator.
Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicaţia utilă în tratamentul tuturor
afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare).
Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt constă într-o
reducere a severităţii durerii musculo-scheletice, rigidităţii şi edemului.
AINS constituie medicamente de prima linie în:
• tratamentele de scurtă durată (în perioada de acutizare) în artroze, tendinite,
tenosinovite, lumbago, dureri şi inflamaţii post-traumatice;
• tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice, în special
poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă, artroze dureroase;
• tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.
Osteoartrita nu implică un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru
reducerea durerii şi ameliorarea calităţii vieţii acestor pacienţi. AINS ameliorează
viteza de deplasare, ceea ce poate creşte deteriorarea structurală osoasă, datorită unei
reduceri a strategiei adaptative care protejează articulaţiile de încărcare excesivă(18).
AINS s-au dovedit utile, de asemenea, în dureri post-operatorii, dureri neoplazice
(metastaze osoase), stări inflamatorii post-operatorii, din diferite afecţiuni ORL,
ginecologice, respiratorii etc.
Sunt de preferat pentru tratamentul iniţial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele
mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu
se folosesc de rutina în cazuri de poliartrită reumatoidă sau artroze, ci se preferă
celorlalte AINS numai:
- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaţie, hemoragie gastro-
intestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;
- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienţi cu
vârsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de
AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive etc.
Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi şi specifici de COX-2 sunt diminuate în
cazul în care aceştia sunt asociaţi cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor
cu antiacide gastrice nu este justificată.
Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt următoarele:
- alegerea AINS în funcţie de indicaţii;
- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;
- ritmul de administrare şi doza;
- de evitat calea injectabilă;
- protecţia gastrică preventivă, atât alimentară, cât şi medicamentoasă este utilă
sau chiar necesară în cazul utilizării de AINS clasice.

Efectul analgezic al AINS

Conform OMS, tratamentul durerii implică mai multe etape. În prima etapă, când
durerea este de intensitate slabă se preferă AINS şi paracetamolul. În etapa a doua,
pentru durere de la uşoară la moderată se preferă opioidele slabe de tip codeină sau
combinaţii de analgezice (opioid şi paracetamol) la care se adaugă AINS. Pentru
durerea severă, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezintă medicaţia de
primă intenţie. Terapia adjuvantă poate completa aceste scheme de tratament la
oricare nivel(24).
AINS combină efecte centrale şi periferice. Efectul lor analgezic este consecinţa
inhibării COX şi scăderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la creşterea
pragului de activare a nociceptorilor. Scăderea producţiei de prostaglandine scade
sensibilitatea nociceptorilor la mediatori ai inflamaţiei ca bradikinina sau serotonina.
Se pare că AINS au şi un mecanism spinal, COX-2 fiind pusă în evidenţă şi la acest
nivel.
Primii compuşi din această grupă au fost inhibitorii neselectivi ai COX, fiind urmaţi
de inhibitorii selectivi de COX-2. Aceştia din urmă au şi ei efect analgezic, cu
eficacitatea asemănătoare AINS clasice, dar cu un risc de reacţii adverse gastrice şi
hemoragice mai redus.
Caracterul acid al AINS permite acumularea în focarul inflamator, unde datorită
mediatorilor formaţi şi eliberaţi pH-ul este acid. Acumularea lor în ţesutul inflamat
explică şi durata lor lungă de acţiune, timpul necesar eliminării fiind mai lung.
Efectul analgezic al AINS este inferior analgezicelor opioide. Aceşti compuşi cresc
pragul de percepere a durerii, dar nu influenţează reacţia la durere. Eficacitatea AINS
se manifestă atât în cazul durerii datorate lezării tisulare, cât şi în cazul celei datorate
lezării nervoase, durerea neuropatică. Efectul lor analgezic este utilizat în principal în
dureri somatice şi de natură inflamatorie şi mai puţin în dureri viscerale. Astfel, pot fi
folosite în tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dinţi, dismenoreei,
cefaleei, durerii post-partum, durerii post-operatorii (în asociere cu opioide, scăzând
necesarul acestora cu o treime). Ele reprezintă analgezicele folosite în fazele de
început ale cancerului. Avantajul lor faţă de opioide este că nu produc toleranţă,
dependenţă şi nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit în funcţie de
timpul lor de înjumătăţire şi trebuie să se ţină cont că efectul se instalează mai lent ca
la opioide (4-5 ore)(5,19,20,21).

Efectul antipiretic al AINS

Efectul antipiretic al acestor compuşi apare la aceeaşi doză cu efectul analgezic. El se

explică prin mecanismul fiziopatologic al febrei în care este implicată PGE2.
Virusurile şi endotoxinele bacteriene induc COX-2 în nucleii preoptici hipotalamici
răspunzători de termoreglare. PGE2 este un agent pirogen care resetează termostatul
hipotalamic la valori superioare de temperatură. AINS, inhibând COX, reduc
formarea PGE2 şi acest lucru, împreună cu vasodilataţia periferică şi transpiraţia
induse prin reflexe vegetative duc la scăderea temperaturii corpului şi efect antipiretic.
Aceasta explică utilizarea AINS pentru reducerea febrei în afecţiuni virale acute sau
bacteriene.
De menţionat că utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afecţiuni virale,
cum este gripa sau varicela, poate declanşa sindromul Reye, o reacţie adversă gravă.
De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul
sau alte AINS, mai puţin aspirina(20).

Efectul antiagregant plachetar al AINS

Efectul antiagregant plachetar, deşi o caracteristică a mai multor AINS, este important
clinic doar în cazul aspirinei.
La nivelul trombocitelor este prezentă COX-1 care sintetizează TXA2 vasoconstrictor
şi proagregant plachetar, iar la nivelul endoteliului vascular este prezentă COX-2, ce
formează PGI2 antiagregantă plachetară şi vasodilatatoare. Aspirina inhibă COX-1 de
166 de ori mai mult decât COX-2. Inhibiţia realizată de aspirină asupra COX, faţă de
alte AINS este ireversibilă. Astfel, inhibându-se ireversibil COX-1 şi sinteza de TXA2
în trombocite, formarea TXA2 va mai fi posibilă doar o dată cu formarea unor noi
trombocite, deoarece trombocitele sunt celule anucleate care nu mai pot sintetiza noi
molecule de COX-1 pe perioada vieţii lor. Producţia de prostacicline în celulele
endoteliale este de asemenea scăzută, dar când nivelul COX redevine normal, sinteza
de PGI2 este restabilită. Celulele endoteliale au capacitatea de a forma şi după blocare,
noi molecule de COX. Scăderea nivelului de TXA2 la nivelul trombocitelor şi
menţinerea unui anumit nivel de PGI2 la nivel endotelial explică efectul antiagregant
plachetar al aspirinei.
În plus, aspirina acetilează COX-1 în plachetele din circulaţia presistemică înainte de
a ajunge în circulaţia generală. Astfel că, la trecerea prin ficat, peste 50% din aspirină
este dezacetilată. La oameni, aspirina blochează activitatea COX în plachetele
sangvine în mai puţin de o oră după administrare. Ea determină inhibarea funcţiilor
plachetare timp de câteva zile după o singură administrare. Pentru acest efect au fost
sugerate doze cuprinse sub 300 mg/zi, deşi în cele mai multe cazuri se recomandă 75
mg de aspirină pe zi.
Studii recente arată că ar exista la nivelul plachetelor ARNm care codifică COX-1 şi
care ar permite reluarea activităţii de formare a TXA2 de trombocite. De asemenea,
există şi alte mecanisme de activarea plachetară independente de COX-1 care nu pot
fi blocate de aspirina folosită ca antiagregant plachetar.
Ca prevenţie primară, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% şi
de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenţia secundară, scade riscul de IM
recurent şi alte evenimente vasculare trombotice cu 25%(25,26).
Doza optimă care trebuie folosită pentru profilaxie cardio-vasculară a generat multe
studii. Astfel se pare că aspirina este antiagregantă plachetară de la 50 la 1.500 mg/zi
(aspirina 30 mg/zi are şi ea efect antiagregant plachetar), doar că sub 300 mg/zi
produce mai puţine reacţii adverse gastro-intestinale. Aspirina sub 100 mg/zi are cea
mai scăzută rată de sângerări majore sau care pun viaţă în pericol. Pentru tratamente
de durată, eficacitate crescută şi toxicitate redusă se obţin la doze între 50 şi 100
mg/zi, doza fiind diferită în funcţie de tipul de afecţiune tratată (tabelul IV)(27).
Tabelul IV. Dozele minime de aspirină eficace în diferite afecţiuni(27)

Afecţiune Cea mai mică doză zilnică eficace

Persoane cu risc cardiovascular crescut 75 mg
Hipertensiune 75 mg
Angină stabilă 75 mg
Angină instabilă 75 mg
Infarct miocardic acut 160 mg
Stenoză severă de arteră carotidă 75 mg
Atac ischemic tranzitor şi AVC ischemic 50 mg
AVC ischemic acut 160 mg

Un aspect interesant discutat tot mai mult în ultimul timp este rezistenţa la aspirină.
Se consideră rezistenţi la aspirină pacienţii care în ciuda tratamentului cu aspirină au
evenimente recurente şi cei care nu prezintă suprimarea activităţii plachetare în teste
de laborator. Rezistenţa la aspirină poate afecta 25-40% din pacienţii trataţi şi este
asociată cu risc crescut de mortalitate şi evenimente cardiace.
Rezistenţa la aspirină este greu de detectat, deoarece există multe teste in vitro pentru
evaluarea funcţiei plachetare, dar cu reproductibilitate redusă. De aceea, ghidurile nu
prevăd monitorizarea terapiei antigregante cu aspirină.
Cauzele care ar putea sta la baza apariţie rezistenţei la aspirină sunt multiple:
• complianţa redusă;
• severitatea afecţiunilor cardio-vasculare, ea fiind mai frecventă la cei cu IM,
accident vascular cerebral;
• factorii genetici; s-a constatat un polimorfism la nivelul COX, glicoproteinelor
plachetare şi factorului XIII care influenţează eficacitatea aspirinei;
• inflamaţia şi alte surse de tromboxan neplachetar - rezistenţa la aspirină poate fi
corelată cu nivelul de mediatori ai inflamaţiei; inflamaţia induce COX-2 care
este mai puţin inhibată de aspirină, decât COX-1 din plachete; unele afecţiuni
ca diabetul, dislipidemiile sunt caracterizate de un status proinflamator crescut
şi rezistenţă la aspirină;
• sexul; la femei efectul aspirinei se pare că este mai redus decât la bărbaţi;
• doza - factor ce poate fi important dacă pacientul nu foloseşte o doză adecvată
de aspirină;
• interacţiuni medicamentoase - medicamentele care pot interfera cu aspirina şi po
modifica efectul antiagregant sunt AINS şi, în principal, ibuprofenul;
• durata tratamentului - se pare că tratamentul de lungă durată cu aspirină poate
duce la instalarea tahifilaxiei şi de aici reducerea eficacităţii sale.
Tratamentul rezistenţei la aspirină rămâne o problemă la fel de complicată. Dacă
ţinem cont de factorii care o pot determina, o primă măsură ar fi ameliorarea
complianţei. Dacă rezistenţa are ca şi cauză interacţiunile medicamentoase, acele
medicamente asociate aspirinei trebuie retrase. Creşterea dozei în caz de răspuns
neadecvat la aspirină nu este o soluţie, deoarece aceasta ar duce la scăderea nivelului
de PGI2 vasodilatator şi antiagregant, dar ar creşte şi incidenţa reacţiilor adverse. O
altă soluţie ar fi asocierea altui antiagregant plachetar, cum ar fi clopidogrelul sau
dipiridamolul, dar să nu uităm că şi clopidogrelul prezintă variabilitate
interindividuală de răspuns la diferiţi pacienţi. Asocierea este bine să se facă doar
dacă există dovada unui beneficiu, cum ar fi post-sindrom coronarian acut, IM,
AVC(26).

AINS şi guta

AINS, pentru proprietăţile lor antiinflamatoare, analgezice şi uricozurice pot fi

folosite în tratamentul gutei. Până nu demult pentru combaterea simptomelor atacului
de gută medicamentul de primă alegere era colchicina. Astăzi, majoritatea autorilor,
datorită reacţiilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consideră că tratamentul
de prima linie constă în administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene,
cât mai rapid de la apariţia primelor simptome ale atacului(28).
Totuşi unii autori consideră că alegerea AINS sau colchicinei depinde de
caracteristicile pacientului (funcţia renală, interacţiuni medicamentoase, co-
morbiditate) şi asta pentru că nu există studii controlate care să compare AINS cu
colchicina în managementul atacului de gută. Aceiaşi autori susţin faptul că pacienţii
cu probleme cardiace (hipertensiune arterială, antecedente de infarct, insuficienţă
cardiacă etc.), cei care iau diuretice şi cei care prezintă diateză hemoragică trebuie
trataţi cu colchicină.
AINS sunt utilizate în tratamentul atacului de gută pentru efectele antiinflamator şi
analgezic. Efectul lor este imediat, dar de scurtă durată. Au acţiune simptomatică,
diminuând sau înlăturând simptome şi semnele inflamaţiei în bolile articulare cronice,
dar nemodificând evoluţia procesului patologic.
AINS reprezintă terapie de prima linie mai ales la pacienţi fără antecedente de ulcer,
cu episoade de atac de gută. Cel mai important factor pentru succesul terapiei nu este
medicamentul AINS ales, ci cât de repede se instituie terapia. Ar fi ideal dacă
pacienţii diagnosticaţi cu gută ar avea ei un AINS pentru administrare imediată după
apariţia primului semn al atacului. AINS trebuie administrate în doze mari în primele
24-48 de ore, interval în care durerea este de obicei atenuată. Dozele mai mici pot fi
administrate în continuare până când dispar toate simptomele atacului, lucru ce are loc
de obicei după o săptămână de tratament.
Principalele AINS folosite în tratamentul atacului de gută sunt: indometacinul,
ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul piroxicamul, diclofenacul. Cu toate că nu
există studii care să arate superioritatea indometacinului faţă de celelalte AINS, el este
considerat antiinflamatorul nesteroidian de elecţie şi, concomitent, este medicamentul
cel mai des prescris pacienţilor în timpul atacurilor de gută. Iniţial indometacinul
trebuie administrat oral în doza maximă admisă, iar o dată cu atenuarea simptomelor
doza trebuie redusă.
În ultimii ani, în afară de AINS clasice, pentru combaterea simptomelor atacului de
gută s-a încercat administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare
selective sau specifice de COX-2. Cu toate că unii autori au indicat eficacitatea foarte
bună a celecoxibului, majoritatea specialiştilor susţin faptul că singurul compus din
această categorie cu eficacitate certă în managementul atacului acut de gută este
etoricoxibul. Acesta din urmă este un agent foarte eficace, dar scump care poate fi
folosit la pacienţi care prezintă intoleranţă la AINS clasice. Inhibitorii COX-2
selectivi sau specifici sunt percepuţi ca având un risc scăzut de reacţii adverse gastro-
intestinale comparativ cu celelalte AINS. Totuşi inhibitorii COX-2 prezintă un risc
ridicat de a produce evenimente trombotice cum ar fi infarct miocardic şi din această
cauză este evitată prescrierea lor la pacienţi care suferă de boli cardiace sau/şi
cerebrovasculare.
În concluzie, este indicat să se ia în considerație raportul între riscul gastro-intestinal
şi cel cardio-vascular înainte de prescriere unui AINS selectiv sau neselectiv.
Totodată, etoricoxibul a fost asociat cu efecte severe asupra tensiunii arteriale mai
mult decât alţi inhibitori COX-2 sau comparativ cu AINS neselective. Deci
etoricoxibul nu trebuie administrat la persoane cu hipertensiune arterială necontrolată,
iar pentru cei care urmează tratament cu etoricoxib tensiunea arterială trebuie
monitorizată atent.
Totuşi în ceea ce priveşte frecvenţa apariţiei diferitelor reacţii adverse studiile au
arătat că aceasta este cu mult mai redusă în cazul etoricoxibului (16,5-22,7%) faţă de
cea a indometacinului (37,2-46,7%), în condiţia administrării pentru un interval de 8
zile. Etoricoxib se administrează oral în doză de 120 mg/zi într-o singură priză(29).
Nu în ultimul rînd, trebuie precizat că se recomandă evitarea utilizării aspirinei atât
pentru că aceasta poate schimba brusc nivelurile acidului uric agravând astfel
simptomele, cât şi pentru că aspirina concurează acidul uric pentru eliminare pe cale
urinară.

Antiinflamatoarele nesteroidiene şi cancerul

Cancerul colorectal este în SUA, după cancerul pulmonar, a doua cauză de

mortalitate. Se ştie că 50% din persoanele peste 70 de ani au adenom colorectal şi la
aproape 10% din aceştia adenomul va deveni malign.
La pacienţii tineri cu polipi adenomatoşi familiali (FAP), în condiţia în care mulţi
dintre aceşti polipi colorectali devin spontan maligni, un studiu restrâns cu sulindac
(un AINS neselectiv) arată o scădere semnificativă a numărului şi mărimii acestor
polipi în cursul tratamentului. Toate acestea indică că activitatea COX este implicată
într-un anumit mod în patologia cancerului colorectal, iar dintre cele două izoforme
COX-2 şi nu COX-1 creşte în procesul de malignizare a polipilor. Toate aceste
rezultate privind cancerele colorectale arată noi modalităţi de terapie cu ajutorul
inhibitorilor COX-2. La pacienţii cu risc crescut, cărora li se administrează aspirină
sau inhibitori COX-2 selectivi scade riscul de adenom colorectal recurent. Studii
observaţionale au arătat că la administrarea de aspirină sau alt AINS scade riscul de
cancer colorectal. Mecanismul implicat vizează blocarea COX-2 care joacă un rol
important în cancer. Dozele de aspirină folosite în acest sens sunt cuprinse între 81-
325 mg/zi. Efectul aspirinei se pare însă că este mai redus decât al inhibitorilor COX-
2, care scad incidenţa cancerului colorectal fără a cauza tulburări gastro-intestinale,
aşa cum se întâmplă în cazul aspirinei. Dezvoltarea tratamentului cu inhibitori COX-2
dă noi speranţe prevenirii şi poate tratării cancerului colorectal.
În cazul tumorilor gastrice şi de sân, nivelul COX-2 este mai mare decât în ţesuturile
vecine normale. Deci tumorile gastrice şi mamare pot fi de asemenea sensibile la
tratamentul cu inhibitori selectivi de COX-2(10,11,27).

Antiinflamatoarele nesteroidiene şi boala Alzheimer

Corelaţia dintre COX, PG şi boala Alzheimer a fost, ca şi în cazul cancerului

colorectal, evidenţiată prin studii epidemiologice. Câteva studii efectuate între 1988-
1995 au arătat că există şansa reducerii semnificative, cu aproape jumătate, a riscului
de boala Alzheimer la pacienţii care folosesc tratamente cu AINS.
Un articol publicat în aprilie 1997 a confirmat ipotezele conform cărora există o
relaţie de inversă proporţionalitate între incidenţa bolii Alzheimer şi administrarea de
AINS (ibuprofenul fiind cel mai utilizat compus, probabil fiindcă se poate utiliza fără
prescripţie medicală). În acest studiu paracetamolul nu a avut nici un beneficiu.
În toate aceste studii, mecanismul propus este în principal antiinflamator şi reflectă
recunoaşterea implicării procesului inflamator în această boală. Se poate detecta o
creştere totală a COX-2 în perioada incipientă a bolii. În stadiu mai avansat al bolii,
pierderea de neuroni şi a COX-2 depăşeşte creşterea de COX-2 din microglia activată.
Un avantaj major în tratamentul incipient al pacienţii cu risc de Alzheimer l-ar putea
prezenta noii inhibitori COX-2 selectivi. ADAPT, unul din cele mai mari studii,
început în 2001 a studiat efectul naproxenului şi celecoxibului în prevenţia primară a
bolii Alzheimer. Deoarece tratamentul cu AINS clasice poate să cauzeze tulburări
gastrice şi afectarea plachetelor sangvine, tratamentul cu AINS COX-2 selective ar
putea constitui o alternativă cu minim de efecte adverse digestive. Studiul a fost însă
oprit din cauza evenimentelor cardio-vasculare apărute în cazul inhibitorilor COX-2
selectivi(10,18).

4.5 Reacţii adverse ale AINS

Riscul reacţiilor adverse este mai crescut la compuşii COX neselectivi, decât la cei
COX-2 selectivi. Mai mult, compuşi ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care
acţionează neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacţii adverse
decât cei care acţionează neselectiv şi în egală măsură pe cele două COX, cum este
diclofenacul. Incidenţa reacţiilor adverse este redusă la utilizarea lor pe termen scurt
şi creşte o dată cu creşterea duratei tratamentului şi dozei.
AINS sunt asociate cu o mare incidenţă a reacţiilor adverse care în general nu sunt
foarte grave. Reacţiile adverse ale AINS sunt de două tipuri, şi anume reacţii
dependente de inhibarea COX şi reacţii adverse independente de aceasta. Ele sunt
rezultatul afectării diferitelor aparate şi sisteme din organism.

Reacţii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaţie gastrică cu tulburări

dispeptice, care în tratament prelungit pot evolua la gastrite, sângerări ale mucoasei,
eroziuni superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecinţa unui
mecanism iritant direct şi scăderii formării prostaglandine citoprotectoare prin
inhibarea COX-1. Reacţiile adverse gastro-intestinale se întâlnesc la toate AINS şi
sunt doză dependente. Ele sunt mai reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective.
În Statele Unite ale Americii, afecţiunile gastro-intestinale induse de AINS sunt
responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane şi de 16.500 de decese anual. În
Marea Britanie, datorită utilizării AINS, au loc anual 12.000 de internări şi peste
2.200 decese. Studii referitoare la prevalenţa ulcerelor la pacienţii cu afecţiuni
articulare cronice indică că ea este de 13% şi 11% în ceea ce priveşte ulcerul gastric,
respectiv duodenal. Există numeroase dificultăţi pentru a se preciza care dintre AINS
au risc mai crescut sau mai scăzut de reacţii adverse gastro-intestinale pentru că multe
dintre aceste substanţe se folosesc în doze diferite, în afecţiuni diferite şi la categorii
de populaţie diferite. Totuşi mai multe studii privind riscul de reacţii gastro-intestinale
severe clasifică diferite AINS, după cum urmează:
a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;
b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac,
indometacin;
 c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi şi specifici de COX-
2 (meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).
Riscul dezvoltării ulcerului peptic, precum şi a altor complicaţii gastro-duodenale
depinde şi de durata tratamentului. Anumite studii indică că cel mai mare risc apare în
prima lună de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariţie a complicaţiilor
gastro-intestinale a fost aproape dublu la pacienţi care au folosit AINS pentru o
perioadă de până la 30 de zile, faţă de persoane care au folosit AINS pentru o
perioadă de 31-90 zile(18).

Factori de risc pentru reacţiile adverse gastro-intestinale ale AINS

1. Istoricul de ulcer al pacientului. Prezenţa unui ulcer
creşte riscul unei reacţii adverse gastro-intestinale la
AINS, iar sângerarea unui ulcer existent conferă cel mai
mare risc.
2. Vârsta înaintată. Riscul de toxicitate gastro-intestinală
prin AINS creşte de 2-3,5 ori la pesoanele peste 60-65 de
ani.
3. Sexul. Riscul de a dezvolta un ulcer este mai scăzut la
bărbaţi decât la femei, dar riscul de toxicitate gastro-
intestinală la AINS este mai scăzut cu o treime la femei
decât la bărbaţi. În plus, la femei există o mai mare
utilizare a gastro-protectoarelor.
4. Infecţia cu Helicobacter pylori. Riscul de ulcer
necomplicat creşte de 4 ori la pacienţii Helicobacter
pozitivi faţă de cei Helicobacter negativi şi de 17 ori la cei
cu infecţie Helicobacter şi tratament cu AINS faţă de cei
fără infecţie cu Helicobacter şi consum de AINS.
5. Alcoolul. Creşte riscul de ulcer la cei trataţi cu AINS, fără
a se cunoaşte direct relaţia dintre risc şi cantitatea de
alcool consumată.
6. Administrarea concomitentă a altor medicamente. Dintre
medicamentele cunoscute că pot creşte toxicitatea gastro-
intestinală a AINS la asociere sunt de amintit:
antiagregantele plachetare, inclusiv aspirina în doze mici,
antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, anticoagulantele orale antivitamine K,
glucocorticoizii. Este interesant de detaliat cazul aspirinei
utilizată ca antiagregant plachetar în asociere cu alte
AINS, ea însăşi fiind un AINS, dar la doze mai mari.
Riscul de toxicitate gastro-intestinală creşte la asocierea
AINS cu doze mici (sub 300 mg/zi) de aspirină.
Mecanismul este unul sistemic şi nu local, deoarece
reacţiile adverse nu au fost mai reduse în cazul folosirii
formelor enterice sau tamponate.
7. Stresul
8. Doze mari şi tratamente de lungă durată. Pacienţii care
au fost trataţi cu doze maxime admise de AINS au avut un
risc de aproape trei ori mai mare de a dezvolta ulcer
gastro-duodenal decât pacienţii care au fost trataţi cu doze
minime terapeutice(30,31).
Mecanismul reacţiilor adverse gastro-intestinale ale AINS

AINS pot afecta mucoasa gastrică, intervenind în procesele metabolice de la acest

nivel, distrugerea ei fiind favorizată şi de refluxul biliar în stomac.
Mecanismele patogenetice pentru aceste tipuri de reacţii adverse sunt variate, două
din ele prezentând importanţă deosebită, şi anume afectarea parietală directă de
origine fizico-chimică a mucoaselor şi afectarea sistemică prin inhibarea formării
prostaglandinelor endogene PGE2 şi PGI2 cu rol antisecretor, citoprotector, de
stimulare a secreţiei de mucus şi bicarbonat, precum şi de susţinere a fluxului sangvin
în mucoasă. Inhibarea COX poate orienta metabolismul acidului arahidonic pe calea
lipoxigenazei, ceea ce ar putea susţine toxicitatea gastro-intestinală a AINS. Se afirmă
că există o bună corelaţie între gastro-toxicitatea AINS şi selectivitatea pe COX-2.
Compuşii COX-2 selectivi, cum ar fi meloxicamul, nimesulida, au dovedit o toleranţă
gastrică superioară faţă de AINS care inhibă COX-1.

Prevenirea reacţiilor adverse ale AINS

Poate că principala măsură care ar scădea riscul de afectare gastro-intestinală a AINS

ar fi limitarea prescrierii şi utilizării nejustificate a acestora, ţinând cont că multe se
pot elibera fără reţetă.
Atunci când se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim şi doza cea
mai mică eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinală contribuie selectivitatea COX-2,
dar şi timpul de înjumătăţire, cele cu timp de înjumătăţire mai lung (oxicamii,
fenilbutazona), având toxicitate mai mare. Din aceleaşi considerente, sunt de evitat
formele cu eliberare lentă.
Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală a AINS este necesară gastro-
protecţie cu condiţia ca pacientul să manifeste aderenţă la respectivul tratament. Cele
mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine şi inhibitorii
pompei de protoni (IPP).
Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot fi
utilizaţi preventiv în afecţiunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce
complicaţiile gastro-intestinale superioare cu 40% faţă de placebo. Din păcate
misoprostolul nu este foarte bine tolerat din cauza reacţiilor adverse de tip diaree etc.
Pentru vindecarea ulcerelor induse de AINS şi reducerea riscului de recurenţă a aces
sunt eficace toţi IPP, mai puţin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dată pe zi,
dimineaţa.
Aciditatea gastrică poate fi redusă prin administrarea de antiacide, unele din ele având
dezavantajul că se absorb şi pot produce alcaloză sistemică. S-a constatat însă că
utilizarea profilactică a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală,
dar poate masca simptomele unor complicaţii gastro-intestinale serioase.
O alternativă ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestivă a
AINS. Cu toate acestea sunt studii care arată că tratamentul cu AINS urmat de cel cu
cimetidină poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii arătând că ulcerele
apar chiar dacă se face terapie cu antihistaminice H2.
Pentru prevenirea acestor reacţii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra în
timpul sau imediat după masă. Orarul de administrare este important fiindcă se pare
că există un ciclu de variaţie a susceptibilităţii digestive. Acesta trebuie confruntat cu
variaţiile farmacocinetice ale substanţei.
Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificări chimice sau galenice
ale substanţelor AINS sau prin evitarea administrării pe cale orală şi administrare
intravenoasă, intrarectală (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o
serie de substanţe, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se găsesc sub formă de pro-
medicamente, unele AINS au structură neacidă, precum nabumetona, iar altele sunt
condiţionate în forme farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din
situaţii nu elimină total riscul de reacţii adverse digestive(18,30).

A. Dispepsia

Este cel mai întâlnit efect advers al AINS, apărând până la 20% din pacienţi şi
constituind principalul factor în determinarea preferinţelor pacienţiilor pentru un
anumit antiinflamator. În administrare prelungită, tulburările dispeptice apar în 60%
din cazuri. Deşi mecanismul dispepsiei nu este bine cunoscut, este probabil ca
iritaţiile gastro-intestinale ale AINS să genereze dispepsia. În general sunt simptome
minore, tranzitorii ce pot fi reduse dacă se administrează concomitent alimente.

B. Microsângerări gastrice

Proprietăţile antiagregante plachetare ale AINS pot determina creşterea sângerărilor

oricărei leziuni gastrice induse de AINS. Ele se situează între 0,3 ml/zi şi 3-7 ml/zi la
subiecţii care consumă doze mari de AINS, în special aspirină. Pentru noile AINS
cantitatea de sânge nu depăşeşte 2 ml/zi. Aceste sângerări duc rareori la anemie şi
chiar dacă apare, manifestările clinice sunt reduse.

C. Ulcerul peptic

Studiile epidemiologice au demonstat o slabă legătură între administrarea de aspirină

şi ulcerul gastric, dar nu a fost făcută nici o asociere cu ulcerul duodenal.
Complicaţiile ulceroase gastro-intestinale pot fi silenţioase, neînsoţite de
simptomatologia caracteristică, eroziunile fiind observate endoscopic la 30-45% din
subiecţii asimptomatici. Prevalenţa ulcerului endoscopic demonstrat este de 10-20%
la utilizarea obişnuită de AINS.
Ulcerul indus de AINS se deosebeşte de ulcerele clasice prin câteva caracteristici şi
anume: este de obicei localizat în stomac, în multe cazuri neînsoţit de durere, apare
mai ales la vârste de peste 60 de ani şi are un risc crescut de perforare şi sângerare(31).

D. Efecte adverse gastro-intestinale majore

Dintre reacţiile adverse majore la nivel gastro-intestinal ce pot apărea se menţionează

sângerările majore şi riscul de perforare al ulcerului peptic. Incidenţa lor este redusă,
manifestându-se mai ales la consumul unei cantităţi mari de AINS şi la persoanele în
vârstă.

E. Efecte adverse în tractul gastro-intestinal inferior

Unele AINS în special cele din grupa fenamaţilor pot determina o creştere a
permeabilităţii mucoasei intestinale în porţiunea proximală şi distală prin inducerea de
iritaţii la nivelul acesteia şi de aici diareea. S-a presupus că acest efect poate prelungi
boala reumatică prin facilitatea absorbţiei antigenilor din intestin.
Există, de asemenea, un risc mai scăzut de hemoragii sau perforaţii la nivelul
colonului sau intestinului pentru cei care consumă AINS(3,5).

În concluzie, toxicitatea gastro-intestinală a AINS poate varia de la leziuni ale

mucoasei asimptomatice, dar detectabile endoscopic, până la dureri, arsuri, dispepsie
sau chiar sângerări gastrice şi ulcer. De aceea, prezenţa ulcerului activ gastro-
intestinal sau a unei diateze hemoragice contraindică utilizarea AINS.

Reacţii adverse renale

La nivelul aparatului renal, AINS pot produce retenţie hidrosalină cu formare de

edeme, iar la persoanele susceptibile insuficienţă renală acută, datorită inhibării
sintezei de prostaglandine care cresc fluxul sangvin renal. Abuzul de analgezice duce
la ceea ce este cunoscut sub numele de nefropatie analgezică, adică nefrită interstiţială
şi necroză papilară.
Factori de risc pentru reacţiile adverse renale pot fi:
• restricţia sării;
• tratamentul cu diuretice saluretice puternice;
• vârsta peste 60 de ani;
• afecţiunile cardiace;
• ciroza cu ascită;
• glomerulonefrita;
• afecţiunile aterosclerotice cardio-vasculare;
• lupusul eritematos;
• hipovolemia.
Reacţiile adverse renale ale AINS au două mecanisme posibile:
a. sunt consecinţa efectelor hemodinamice ce rezultă din inhibarea
prostaglandinelor în rinichi. Prostaglandinele au un rol minor pentru
funcţia renală la persoanele sănătoase. La cele cu insuficienţă renală
sau alte cauze care cresc nivelul angiotensinei, rinichii sunt dependenţi
de efectul de echilibrare pe care îl au PG. Inhibarea formării lor prin
AINS scade filtrarea glomerulară şi determină ischemie renală
reversibilă;

b. sunt consecinţa unor modificări la nivel renal de tip nefrită interstiţială,

sindrom nefrotic, pentru care mecanismul nu este pe deplin cunoscut.
Efectul acesta este de obicei autolimitant prin oprirea terapiei(18).
Incidenţa reacţiilor adverse renale este redusă. Afectarea funcţiei renale de AINS este
doză dependentă şi în general reversibilă, întreruperea tratamentului cu AINS
permiţând recuperarea. Utilizarea misoprostolului în asociere ar putea pentru unii să
prevină ischemia renală sub AINS. AINS care inhibă selectiv COX-2 pot afecta
funcţia renală, deoarece COX-2 este la nivel renal o enzimă constitutivă(20).

A. Afecţiuni renale acute cu modificări ale fluxului sangvin renal şi ratei filtrării
glomerulare

În timpul tratamentului cu AINS poate să scadă rata filtrării glomerulare (GFR) şi în

aceeaşi măsură fluxul sangvin renal. Efectele renale sunt mai evidente la doze acute,
decât la doze cronice.
B. Retenţia de sodiu şi apă

Date recente indică faptul că AINS inhibă iniţierea diurezei, scad volumul urinei şi
clereance-ul apei libere, pentru că aceste funcţii sunt dependente de sinteza
prostaglandinelor. Această retenţie de sodiu şi apă poate limita efectul diuretic-
natriuretic al unor diuretice, cum ar fi spironolactona şi diureticele de ansă, şi de aici
atenţia care trebuie arătată acestor asocieri.

C. Necrozele papilare

Sunt leziuni primare caracteristice nefropatiei analgezice şi apar în special la

administrarea unor combinaţii de analgezice. S-a sugerat că în nefropatia analgezică
produsă de aceşti compuşi un rol important îl joacă şi cafeina asociată.
Există discuţii cu privire la apariţia necrozei papilare şi la pacienţi care iau AINS
pentru tratamentul afecţiunilor reumatice. Aspirina poate produce mai frecvent acest
fenomen, pe când fenilbutazona, indometacinul, acidul mefenamic, tolmetinul,
naproxenul, ketoprofenul, ibuprofenul produc un număr mai redus de necroze
papilare. Aceste fenomene evoluează rar spre blocaj renal, semnele care avertizează
fiind hematuria şi azotemia crescută, care necesită oprirea imediată a tratamentului şi
evitarea administrării ulterioare a AINS.

D. Nefrita intersiţială

Nefrita interstiţială este o leziune renală acută cu proteinurie reversibilă şi infiltrarea

limfocitelor T. Aceste fenomene au fost observate mai ales la indometacin, tolmetin,
naproxen, piroxicam, fenilbutazonă(3,5).

Reacţii adverse hepatice ale AINS

Reacţiile adverse hepatice continuă să fie una din principalele cauze de retragere a
unor medicamente de pe piaţă. În acest sens bromfenacul a fost retras de pe piaţă în
1998 datorită insuficienţei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost
retrasă în Spania şi Finlanda tot datorită hepatotoxicităţii, deşi sunt încă ţări care o
mai comercializează, printre care şi România. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a
fost şi el retras de pe piaţă datorită unor serioase afectări hepatice.
Deşi rară, hepatotoxicitatea AINS este o problemă reală prin numărul mare de
pacienţi care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate despre toxicitatea
hepatică a AINS sunt heterogene. Date publicate până în 2001 arată că AINS sunt
medicamentele care produc în mod obişnuit hepatotoxicitate idiosincrazică. Un studiu
din 2004 a arătat că spitalizările datorate unor afectări hepatice serioase la persoane ce
folosesc AINS sunt între 3,1 şi 23,4 la 100.000 de pacienți. Trebuie subliniat că acest
risc de afectare hepatică creşte la pacienţii care iau concomitent alte medicamente
hepatotoxice. Cel mai mare risc de toxicitate hepatică a fost descris pentru diclofenac
şi sulindac.
Tipul de afectare hepatică poate fi diferit funcţie de compus. Astfel, diclofenacul,
sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul,
ketorolacul şi aceclofenacul prezintă o afectare acută de tip hepatocelular, pe când
sulindacul, ibuprofenul, naproxenul, celecoxibul prezintă o afectare acută de tip
colestatic. Diclofenacul şi indometacinul pot produce hepatită autoimună.
Reacţiile adverse hepatice sunt rar observate şi în majoritatea cazurilor reversibile.
Cel mai comun efect hepatotoxic al AINS este o creştere tranzitorie şi asimptomatică
a trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul
cedează în timp, chiar dacă se continuă administrarea. În funcţie de nivelul
transaminazelor, tratamentul cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dacă testele
hepatice depăşesc de trei ori valorile normale.
Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirină în afecţiunile virale la copii
mici este o boală rară, adesea fatală, caracterizată prin degenerescenţa grăsoasă la
nivel hepatic şi renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se preferă ca
antipiretic paracetamolul sau ibuprofenul, şi nu aspirina.
Sunt disponibile astăzi pe piaţă aproximativ 40 de AINS, cel mai utilizat fiind
diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic. Aproximativ 15% dintre
pacienţii care iau regulat diclofenac prezintă niveluri ridicate ale enzimelor hepatice şi
la 5% dintre ei a fost raportată o creştere de trei ori a valorilor transaminazelor. Marea
majoritate a celor care se prezintă cu afectare hepatică la diclofenac o manifestă în
primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri după un an de
tratament. Ca şi tip de reacţie hepatotoxică la diclofenac, ea poate fi hepatocelulară,
colestatică, dar şi hepatită autoimună. Această toxicitate este generată de metaboliţii
reactivi formaţi şi de răspunsul gazdei la aceste agresiuni iniţiale. Deşi toxicitatea
hepatică este o reacţie idiosincrazică, adică independentă de doză, se pare că cele mai
multe cazuri sunt asociate cu o doză zilnică de 150 mg sau mai mare, decât cu o doză
mai redusă(32).

Reacţii adverse sangvine

A. Timp de sângerare

AINS pot produce o prelungire a timpului de sângerare. Această prelungire devine

importantă la persoanele care iau anticoagulante orale sau au tulburări de coagulare.
Datorită acestor efecte, AINS trebuie oprite cu câteva zile înaintea unei intervenţii
chirurgicale.

B. Hipoprotrombinemie

Aspirina şi salicilaţii prelungesc timpul de protrombină pentru anumite valori ale

concentraţiei plasmatice. Acest lucru nu este produs de alte AINS, exceptând cazurile
rare de hepatotoxicitate.

C. Sângerări clinice

Deşi sunt puţine dovezi despre eventualele complicaţii hemoragice post-operatorii

pentru pacienţii ce primesc aspirină, chirurgii propun evitarea aspirinei şi altor AINS
înainte de operaţie. Tratamentul poate fi schimbat cu paracetamol sau alt AINS, cum
ar fi ibuprofenul, ketoprofenul, ce pot fi oprite înainte de operaţie, având efect
reversibil şi de scurtă durată.

D. Hematologie

Trombocitopenia, agranulocitoza şi anemia aplastică sunt efecte adverse rare pentru

AINS. Fenilbutazona şi metabolitul ei oxifenilbutazona au o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse hematologice. Fenilbutazona produce agranulocitoză la pacienţii
tineri chiar din primele luni de terapie. După o terapie prelungită este posibil să apară
anemia aplastică mai ales la femeile peste 60 de ani, ceea ce impune monitorizarea
hematologică mai ales la vârstnici(3,5).

Riscul cardio-vascular al AINS

Studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), publicat în 2001, a

ridicat problema riscului cardio-vascular (CV) în cazul rofecoxibul, unul din cei mai
selectivi inhibitori COX-2. Acesta a crescut riscul de infarct miocardic (IM) faţă de
naproxen, lucru confirmat şi de studiul APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention
on Vioxx), care pentru acelaşi rofecoxib comparat de această dată cu placebo a arătat
o creştere a riscului de infarct miocardic. Rofecoxibul a fost retras de pe piaţă în 2004.
Pentru celecoxib, studiul CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) a
demonstrat un risc cardio-vascular asemănător al acestui compus cu diclofenacul şi
ibuprofenul (riscul de AVC a fost mai mare la ibuprofen decât la celecoxib). Studiul
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) a confirmat un risc cardio-vascular
pentru celecoxib raportat la placebo, risc ce creşte o dată cu doza.
Pentru celelalte coxibe, studiile care s-au realizat sunt mai puţin concludente. Între
timp, lumiracoxibul şi valdecoxibul au fost şi ele retrase de pe piaţă(25,33).
Sunt şi studii cu rezulate contrare, atât pentru coxibe, cât şi pentru AINS clasice.
Astfel sunt studii care nu au arătat diferenţe în ce priveşte riscul cardio-vascular între
rofecoxib, AINS neselective şi placebo. În alte studii privind riscul de IM, inhibitorii
COX-2 selectivi nu au crescut acest risc, dar nici naproxenul nu l-a redus (nu sunt
diferenţe naproxen-placebo, dar riscul este mai redus pentru naproxen faţă de
ibuprofen)(26).
Fiziologic, pentru homeostazia vasculară sunt importante cele două eicosanoide:
TXA2 produs de trombocite cu proprietăţi vasoconstrictoare, agregante plachetare şi
de proliferare a musculatutii netede vasculare şi PGI2 produsă de endoteliu cu
proprietăţi vasodilatatoare şi antiagregante plachetare. Blocarea formării PGI2 prin
coxibe favorizează starea protrombotică prin TXA2. Mai nou s-a dovedit că COX-2 ar
avea un efect cardio-protector, manifestat prin PGI2 şi PGE2. Scăderea PGI2
secundară deficitului de COX-2 creşte riscul de aterogeneză focală la nivelul
bifurcaţiilor vasculare(25,33).
Diferenţele care există între studii în ceea ce priveşte riscul cardio-vascular al AINS
au mai multe explicaţii posibile printre care şi nivelul bazal de risc cardio-vascular
diferit între studii. Nu se cunoaşte impactul selectivităţii COX-2 asupra acestui risc,
deoarece unii inhibitorii COX-2 de tip celecoxib au un risc mai redus, ba chiar s-a
demonstrat că celecoxibul ameliorează funcţia endotelială şi reduce inflamaţia şi
stresul oxidativ la pacienţii cu afecţiuni ischemice coronariene severe stabilizate.
Naproxenul, considerat cu risc scăzut CV este un inhibitor COX-1 mai puternic ca
diclofenacul sau ibuprofenul şi un inhibitor COX-2 mai slab ca diclofenacul(25).
Riscul cardio-vascular în cazul AINS nu se referă doar la infarct miocardic şi AVC, ci
şi la posibilitatea lor de a creşte tensiunea arterială şi de a induce insuficienţă
cardiacă.
AINS pot produce creşterea presiunii arteriale şi să interfere cu managementul
hipertensiunii arteriale. Chiar o uşoară creştere a tensiunii arteriale poate creşte
semnificativ riscul cardio-vascular în populaţia generală. Riscul de mortalitate cardio-
vasculară se dublează cu fiecare 20/10 mmHg. AINS neselective cresc tensiunea
arterială sistolică cu 7-10 mmHg şi pe cea diastolică cu 3-4 mmHg. Creşterea este mai
importantă la cei care au HTA şi la cei care fac tratament cu beta-blocante, diuretice,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Mecanismul prin care aceşti compuşi produc HTA este legat de nivelul
prostaglandinelor (PG). PGE este un mediator al echilibrului hidro-electrolitic. La
persoane sănătoase, care nu sunt tratate cu antihipertensive, la administrarea de AINS
rinichiul lor răspunde printr-o producţie crescută de prostaglandine, pentru a înlocui
PG reduse de AINS şi deci tensiunea arterială nu suferă modificări importante.
Problemele apar însă la persoanele cu afecţiuni renale, afecţiuni cardiace anterioare şi
la cele care iau medicamente din grupul beta-blocantelor, diureticelor sau inhibitorilor
sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În acest caz, natriureza normală este
afectată cu un procent important chiar din a doua zi de administrarea a AINS, ceea ce
duce la formare de edeme, destabilizarea presiunii arteriale şi simptomatologie de
insuficienţă cardiacă congestivă. Pentru a reduce acest risc de creşterea a tensiunii
arteriale sub AINS, medicul trebuie să întrebe pacientul atunci când constată o
creştere a tensiunii arteriale care anterior era bine controlată, dacă nu cumva ia AINS,
chiar şi fără prescripţie. Tratamentul acestor creşteri tensionale poate să se facă printr-
o reajustare a dozelor de antihipertensive pe care bolnavul le foloseşte, cu riscul
corespunzător al reacţiilor adverse. Atunci când tensiunea arterială creşte datorită
AINS se preferă ca antihipertensive blocantele de calciu şi s-a sugerat ca benefică
utilizarea AINS donoare de NO, care cresc mai puţin tensiunea arterială decât AINS
singur(34).
FDA (Food and Drug Administration) a introdus o avertizare pe cutiile cu AINS (cu
excepţia aspirinei) despre potenţialul cardio-toxic al acestor compuşi în 2005. Agenţia
Europeană a Medicamentului (EMA) a introdus contraindicarea coxibelor, nu şi a
AINS tradiţionale la pacienţii cu risc cardio-vascular crescut(1).

AINS în sarcină

Conform FDA, AINS tradiţionale sunt încadrate în clasa B de risc, iar inhibitorii
COX-2 selectivi în clasa C de risc. Ambele grupe au risc de hemoragie fetală şi
închiderea prematură a canalului arterial. De aceea, se impune oprirea cu 6-8
săptămâni înainte de naştere a acestor medicamente, preferabil din săptămâna 32(18).

Reacţii anafilactice şi cutanate la AINS

A. Răspunsul anafilactic la aspirină şi AINS

Pacienţii cu intoleranţă la aspirină suferă adesea rinite şi astm. La câteva minute sau
ore de la ingestia aspirinei, apare astmul acut, angioedemul sau urticaria ce poate
merge până la şoc sau moarte. Acestea pot fi însoţite de rinoree, eritem sau inflamaţie
conjunctivală. Apariţia lor este legată de inhibarea sintezei de prostaglandine, dar
unele din simptome sunt date şi de creşterea sintezei de leucotriene.
La pacienţii astmatici, intoleranţa la aspirină apare în 5-25 din cazuri printr-o agravare
a astmului şi nu printr-un răspuns anafilactic complet. Pacienţii cu reacţii anafilactice
la aspirină reacţionează similar la toate AINS inhibitoare ale sintezei de
prostaglandine, mai puţin paracetamolul(8).
 B. Reacţii cutanate ale AINS

Reacţii cutanate se pare că ocupă locul doi ca reacţii adverse. Cele mai cunoscute
reacţii sunt pruritul şi eritemele simple, rash-urile maculare care se rezolvă prin
retragerea medicamentului. Urticaria acută şi cronică poate fi indusă de aspirină la 5-
10% din cazuri, urticarie ce poate fi o parte a răspunsului anafilactic la aspirină şi alte
AINS. O parte din pacienţii cu urticarie cronică la aspirină reacţionează aşa şi la alte
AINS.
Rash-ul cutanat, limfoadenopatia şi febra au fost descrise la un număr de AINS,
uneori asociate cu meningita aseptică, infiltraţii pulmonare şi eozinofilie.
Fototoxicitatea poate apare la unele AINS, dar este un efect advers rar.
Reacţiile idiosincrazice severe ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, apar
foarte rar la toate AINS(3,5).

Reacţii adverse SNC ale AINS

Durerile de cap, depresiile, depersonalizările, tinitusul reprezintă aproximativ 10% din

reacţiile adverse pe SNC, prezente chiar şi în cazul noilor AINS. Disfuncţia cognitivă
măsurabilă a fost descrisă la noile AINS în special la bătrâni.
Durerile de cap, depresiile, fatigabilitatea, ameţelile şi vertijul care apar la
indometacin s-ar putea să fie date de acţiunea directă a medicamentului asupra vaselor
sangvine craniene şi pot fi reduse printr-o scădere a fluctuaţiilor concentraţiilor
plasmatice folosind forme cu cedare lentă sau controlată.
Tinitusul şi surditatea sunt fenomene reversibile a căror intensitate este dependentă de
concentraţia plasmatică şi apar mai ales la salicilaţi.
Meningita aseptică a fost observată la pacienţii cu lupus eritematos sistemic, în
special la ibuprofen, dar şi la alte AINS, cum ar fi sulindacul, şi se pare că este o
reacţie de hipersensibilitate.
Efectele oftalmice sunt rare, semnalându-se mai ales ambliopia la ibuprofen şi cazuri
rare de depozite corneene şi anomalii retiniene la indometacin.

4.6. Reprezentanţii AINS

Derivaţii de acid salicilic sunt reprezentaţi prin aspirină, cunoscută nu numai pentru
efectele sale antinflamatoare, analgezice şi antipiretice funcţie de doză, dar şi pentru
efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blochează
ireversibil şi neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat în terapie, pentru
care nu trebuie neglijate câteva reacţii adverse importante: toxicitatea gastro-
intestinală, hiperreactivitatea căilor aeriene la astmatici, sindromul Reye.
Acetilsalicilatul de lisină are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice
asemănătoare aspirinei, doar că poate fi administrat şi parenteral. Salicilatul de metil
are proprietăţi revulsive, antiinflamatoare şi antialgice şi este utilizat în aplicaţii
locale.
Derivaţii de pirazolonă sunt reprezentaţi de fenilbutazonă, care are efect
antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se foloseşte în principal în aplicaţii
locale pe tegumente şi intrarectal, având un risc ulcerogen crescut.
Derivaţii de acid indolic sunt reprezentaţi de indometacin, un compus cu efect
antiinflamator important şi efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut,
prezent atât în forme sistemice orale, cât şi pentru aplicaţii locale. Indometacinul este
indicat pentru închiderea canalului arterial la nou-născuţi, deoarece scade producerea
de PG ce menţin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu
proprietăţi similare. Ketorolacul are proprietăţi analgezice intense, dar nu trebuie
administrat mai mult de cinci zile, datorită incidenţei crescute a reacţiilor adverse
gastro-intestinale. El este preferat pentru dureri post-operatorii, în administrare
parenterală.
Derivaţii de acid aril-acetic sunt reprezentaţi de diclofenac, antiinflamator şi analgezic
bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar şi de aceclofenac, folosit în afecţiuni
reumatice.
Derivaţii de acid aril-propionic sunt reprezentaţi de ibuprofen, unul dintre cele mai
folosite analgezice din această grupă, datorită eficacităţii, dar şi faptului că este bine
tolerat. Alături de el, ketoprofenul şi mai nou dexketoprofenul ocupă un loc important
în tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu
efect analgezic important, cu timp de înjumătăţire lung, bine tolerat gastric şi de
pacienţi cu afecţiuni cardio-vasculare.
Derivaţii de acid fenamic sunt mai puţin utilizaţi la noi, fiind reprezentaţi de acidul
mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul şi acidul meclofenamic.
Oxicamii sunt compuşi cu durată lungă de acţiune, cu proprietăţi antiinflamatoare şi
analgezice reprezentaţi de piroxicam, inclusiv produsul în care acesta este încorporat
în ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2
selectiv.
La această listă se pot adăuga şi alţi compuşi ca nimesulida un compus COX-2
selectiv, mai bine tolerat gastric, dar cu potenţial hepatotoxic, nabumetona, un pro-
drug care formează un metabolit activ acid şi care acţionează COX-2 selectiv, fiind
prin urmare mai bine tolerat gastric(5,8,17,18).

Coxibele-antiinflamatoare COX-2 selective

Descoperirea în 1987 a faptului că există două izoforme ale COX, COX-1 şi COX-2,
şi ulterior a faptului că reacţiile adverse gastro-intestinale sunt atribuite inhibării
COX-1, a generat ideea obţinerii unor compuşi anti-inflamatori, analgezici fără reacţii
adverse gastro-intestinale. În 1999, FDA a aprobat intrarea în terapie a doi compuşi
COX-2 selectivi din grupul coxibelor: rofecoxib şi celecoxib. Coxibele pot avea o
selectivitate de 100 de ori mai mare pentru COX-2, faţă de COX-1. Studiul CLASS cu
celecoxib din 2000 nu a confirmat acest beneficiu, insucces pus pe baza administrării
simultane a aspirinei în doze mici. Studiul VIGOR cu rofecoxib, care a interzis
utilizarea în asociere a aspirinei a arătat o reducere a incidenţei leziunilor gastro-
intestinale, dar o creştere a incidenţei infarctului miocardic pentru rofecoxib. Un
studiu ulterior a confirmat toxicitatea cardio-vasculară a rofecoxibului, ceea ce a dus
la scoaterea acestuia de pe piaţă în 2004. Reacţii adverse de acelaşi tip au fost
observate şi în studii care au folosit alte coxibe, sugerând că acesta ar fi un efect de
clasă. Explicaţia reacţiilor adverse cardio-vasculare observate în cazul coxibelor ar fi
o reducere a producţiei de prostaciclină antitrombotică, în condiţiile unei producţii
nemodificate de tromboxan. Ca urmare a cercetărilor făcute şi rezultatelor obţinute,
azi mai sunt prezente pe piaţă doar trei coxibe, celecoxibul, parecoxibul şi
etoricoxibul cu indicaţii precise, pentru tratamente de cât mai scurtă durată şi cu
dozele minime eficace(1,19,35).
5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE

Deşi aceste medicamente au fost incluse de unii autori în grupul AINS, la ele
predomină efectul analgezic şi antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau
absent.
Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide.
Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influenţează reacţia la
durere. Mecanismul lor, deşi nu pe deplin elucidat, vizează inhibarea COX şi scăderea
sintezei de prostaglandine implicate în procesul algogen. Pe lângă aceste mecanisme
periferice pot interveni şi mecanisme centrale. Se folosesc în dureri uşoare şi medii,
mai ales somatice (cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri
inflamatorii (dismenoree, dureri reumatice, postoperator), dar sunt mai puţin eficace
în dureri viscerale.
Pe lângă efectul analgezic aceşti compuşi prezintă şi efecte antipiretice utile în
tratamentul febrei şi uneori proprietăţi antiinflamatoare şi antispastice.
Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente şi anume:
• derivaţi de acid salicilic reprezentaţi de aspirină şi derivaţii ei;
• derivaţi de p-amino-fenol reprezentaţi de paracetamol;
• derivaţi de pirazolonă reprezentaţi de propifenazonă şi metamizol sodic.

5..1. Paracetamolul

Paracetamolul sau acetaminofenul este un analgezic-antipiretic, inclus de unii autori

în grupul AINS, deşi împarte cu acestea doar proprietăţile analgezice şi antipiretice,
fiind lipsit de efecte antiinflamatoare.
El este complet absorbit după administrare orală şi rectală. Biotransformarea se
realizează la nivel hepatic, o mică parte fiind metabolizată prin oxidare sub acţiunea
citocromului P450 la N-acetil-p-benzoquinonimină, care se conjugă cu glutationul şi
este ulterior excretat. Dacă cantitatea de glutation de la nivel hepatic este redusă, fiind
foarte reactiv, se leagă covalent de grupările sulfhidril de la nivelul proteinelor
hepatice, putând produce necroză hepatică. Acest lucru este favorizat de dozele mari
de paracetamol şi de asocierea paracetamolului cu inductori enzimatici care ar creşte
formarea acestui metabolit(20).
Mecanismul de acţiune al paracetamolului a prezentat şi prezintă un real interes, până
azi nefiind foarte clar conturat. O primă ipoteză a fost aceea că paracetamolul ar fi un
inhibitor al COX-3, o variantă a COX-1, dar se pare că acest mecanism molecular este
mai puţin relevant din punct de vedere clinic. O ipoteză mai nouă porneşte de la
relaţia care ar exista între structura acetaminofenului şi N-acil fenolamina AM404.
Acesta din urmă ar rezulta prin metabolizarea paracetamolului, după dezacetilare şi
conjugarea cu acidul arahidonic, el fiind cunoscut ca un activator important al
canalelor TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), cu efect şi asupra
receptorilor canabinoizi CB1. Aceste două structuri receptoare sunt cunoscute pentru
rolul pe care îl joacă în durere şi termoreglare, fiind potenţiale ţinte pentru medicaţia
analgezică şi antipiretică.
În plus de toate acestea, AM 404 ar inhiba COX-1 şi COX-2 şi de aici formarea de
prostaglandine la nivelul macrofagelor stimulate prin lipopolizaharide. Dacă acest
mecanism de acţiune este cel relevant clinic la om, rămâne de stabilit(36).
Paracetamolul prezintă câteva avantaje care îl recomandă pentru tratamentul durerii,
faţă de alţi compuşi cu aceleaşi proprietăţi:
• faţă de analgezicele opioide nu produce toleranţă şi dependenţă;
 • faţă de AINS nu produce reacţii adverse gastro-intestinale, nu creşte timpul de
sângerarea cu risc de apariţie a hemoragiilor; din această cauză, paracetamolul
reprezintă o alternativă atunci când AINS sunt contraindicate;
• poate fi folosit atât în asociere cu AINS, cât şi cu opioidele.
Dezavantajele paracetamolului constau într-o analgezie redusă, eficacitate mai redusă
decât AINS şi risc de hepatotoxicitate.
Eficacitatea paracetamolului este inferioară AINS în durerea post-operatorie din mica
chirurgie, dar comparabilă acestora în marea chirurgie. Asocierea unui AINS
paracetamolului ameliorează durerea post-operatorie, administrarea paracetamolului
după AINS nu are efecte analgezice benefice(19).

5.2. Propifenazona

Propifenazona prezintă efecte analgezice, antipiretice, antiinflamatoare şi antispastice

musculotrope. Efectele sunt asemănătoare aminofenazonei, dar lipsa grupării amino
din structură înlătură posibilitatea formării de nitrozamine cancerigene. Propifenazona
nu are nici riscul crescut de agranulocitoză prezent la aminofenazonă, putând produce
doar reacţii alergice cutanate, caracteristice întregii grupe farmacologice.

5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau ”aspirina mexicană”

Este un compus cu proprietăţi analgezice, antipiretice (mai ales la administrare i.v.),

antiinflamatoare şi antispastice musculotrope intense. Eficacitatea analgezică este
asemănătoare ketorolacului şi ketoprofenului, dar mai slabă decât a
dexketoprofenului. Mecanismul său de acţiune nu este pe deplin cunoscut, dar au fost
descrise mai multe mecanisme posibile: inhibiţia COX, efecte de tip opioid şi inhibiţia
hiperalgeziei produse de glutamat. Utilizarea sa pe termen scurt (7-28 de zile) prezintă
un risc de mortalitate asemănător paracetamolului. Administrarea metamizolului
prezintă un risc crescut de agranulocitoză, ceea ce a limitat utilizarea sa în anumite
ţări ca SUA şi Marea Britanie(19,37,38).
Bibliografie

1. Patrono C., Rocca B., Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Past, present and
future. Pharmacological Research 2009; 59:285-289.
2. Gligor E., Fiziopatologie, Ed. Casa Cărţii de Ştiinţă 1999, 70-82.
3. Dobrescu D., Farmacoterapie practică, Ed. Medicală Bucureşti 1989, vol. 2,
105-122, 127-133, 236.
4. Green R.J., Harris N.D., Pathology and Therapeutics for Pharmacists. A basis
for clinical pharmacy practice. Third edition, London Pharmaceutical Press
2008, 46-58.
5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Rang and Dale’s
Pharmacology, Ed. Churchill Livingstone 2008, 202-247.
6. Bulboacă A., Pârvu A.E., Pathophysiology for dental medicine. Ed.Echinox
Cluj-Napoca 2009, 19-21.
7. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J., Basic and Clinical Pharmacology
9th edition Ed. McGraw Hill 2007:807-824.
8. Golan D.E., Tashjian A.H., Armstrong E.J., Galanter J.M., Armstrong
A.W., Arnaout R.A., Rose H.S., Principles of Pharmacology. The
Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Ed.Lippincott Williams&Wilkins
2005, 624-626, 628-629, 638-641.
9. Widmaier E.P., Raff H., Strang K.T., Vander Physiologie humaine. Les
mecanismes du fonctionnement de l’organisme, 5e edition, Ed. Maloine 2009,
747-752.
10. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M., Cyclooxygenases 1 and 2, Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol.1998, 38: 97-120.
11. Prescott S.M., Is cyclooxygenase-2 the alpha and the omega in cancer? J.
Clin.Invest. 2000, 105, 11: 1511-1513.
12. Tsujii M. et al., Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon
cancer cells. Cell. 1998, 93:705-716.
13. Sawaoka H. et al., Cyclooxygenase inhibitors suppress angiogenesis and
reduce tumor growth in vivo. Lab. Invest. 1999, 79:1469-1477.
14. Williams C.S., Tsujii M., Reese J., Dey S.K., DuBois R.N., Host
cyclooxygenase-2 modulates carcinoma growth. J. Clin. Invest. 2000,
105:1589-1594.
15. Warner T.D., Mitchell J.A., Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filing in the gaps
toward a COX continuum? Proc. Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 13371-
13373.
16. Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L. et al., COX-3, a
cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other
analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure and expression, Proc.
Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 13926-13931.
17. Cristea A.N., Tratat de farmacologie, ediţia I, Ed. Medicală Bucureşti 2005,
619-635.
18. Waldman S.A., Terzic A., Pharmacology and Therapeutics. Principles to
Practice. Ed. Saunders Elsevier 2009, 889-890, 1019-1020, 1059.
19. Mogoşan C., Pop C., Mecanisme de acţiune ale medicamentelor utilizate în
farmacoterapia durerii în Zaharia V, Rolul farmacistului în terapia durerii, Ed.
Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca 2010, 26-57.
20. Wecker L., Brody’s Human Pharmacology. Molecular to Clinic, Fifth
edition,Ed. Mosby 2010, 391-409.
21. Camu F., Vanlersberghe C., Pharmacology of systemic analgesic, Best
Practice&Research Clinical Anaesthesiology 2002, 16, 4: 475-488.
22. Steinmeyer J., Konttinen Y.T., Oral treatment options for degenerative joint
disease? Presence and future.Advanced Drug Delivery Reviews 2006, 58:
168-211.
23. Cronstein B.N., Weissmann G., Targets for antiinflammatory drugs, Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35: 449-462.
24. Carver C.A., Pain, ACP Medicine Best DX Best RX, www.acpmedicine.com.
25. Howard P.A., Delafontaine P., Nonsteriodal Anti-Inflammatory Drugs and
Cardiovascular Risk, J Am Coll Cardiol 2004, 43:519-525.
26. FitzGerald R., Pirmohamed M., Aspirin resistance: Effect of clinical,
biochemical and genetic factors. Pharmacology&Therapeutics 2011, 130: 213-
225.
27. Patrono C., Rocca B., Aspirin: Promise and Resistance in the New
Millennium. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008; 28: s25-s32.
28. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al., EULAR evidence based
recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the
standing Commite for International Clinical Studies Including
Therapeutics(ESCISIT). An Rheum Dis, 2006, 65: 1312-1324.
29. Rubin B.R., Burton R., Novarra S. et al., Efficacy and safety profile of
treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indometacin 50
mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis
Rheum. 2004, 50: 598-606.
30. Bardou M., Barkun A.N., Preventing the gastrointestinal adverse effects of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: From risk factor identification to risk
factor intervention. Joint Bone Spine 2010, 77:6-12.
31. Liou J.M., Wu M.S., Lin J.T., Think Before or Sink After: Choosing an
Appropriate NSAID by Balancing Gastrointestinal and Cardiovascular Risks.
J Formos Med Assoc 2009, 108, 6: 437-442.
32. Aithal G.P., Hepatotoxicity Related to Antirheumatic Drugs, 2011,
www.medscape.org.
33. Bakr M., Waller D.G., COX-2 Inhibitors and the Cardiovascular System: Is
There a Class Effect? Br J Cardiol.2005, 12(5):387-391.
34. Bakris G., Ciervo C.A., White W.B., NSAIDs and Blood Pressure: The
Relationship Unmasked, 2010, www.medscape.org.
35. Drazen J.M., COX-2 Inhibitors-A lesson in Unexpected Problems, N Engl J
Med 2005, 352, 11:1131-1132.
36. Hogestatt E. et al., Conversion of acetaminophen to the bioactive N
acylphenolamine AM404 via fatty acidamide hydrolase-dependent arachidonic
acid conjugation in the nervous system, J Biol Chem 2005, 28: 31405-31412.
37. Aronson J.K., Meyler’s Side Effects of Drugs: The International
Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, 15th Edition, Ed.
Elsevier 2006: 22689-2269.
38. Serpell M., Dipyrone (metamizol) - a never ending story, Acute Pain 2000,
3(1): 46-47.