Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
06/10/2014
Tehnologie farmaceutică
Stiinta care studiaza aspecte teoretice si practice necesare realizarii medicamentelor in farmacii
si in industria de medicamente cu calitati fizico-chimice si biofarmaceutice corespunzatoare.
Obiectul disciplinei
Obiective:
Formularea
Arta de selectionare calitativa si cantitativa a substantelor medicamentoase si a
excipientilor in funtie de forma farmaceutica si de operatiile farmaceutice la care
conduce.
Reguli stiintifice
Planuri de expertize
1
Secondate de planuri de expertize
Metode de optimizare
Evaluarea statistica a rezultatelor
Preformularea (1)
In cadrul formei farmaceutice se fac preformulari
Preformularile sunt cercetate sub aspectul
Stabilitatii fizio-chimice ale principiului activ
Farmacotehnic
Preformularea (2)
Cercetari de farmacologie preclinica
Biodisponibilitatea la animale
Prepararea
Utilizarea unei operatii farmaceutice, constituite intr-un flux tehnologic
Transformarea subtantei medicamentoase + excipient + adjuvanti = forma farmaceutica
(conditii de calitate), administrata pe o cale convenabila
Conditionarea
Operatia completa preparatii
Conditionarea primara (inchiderea formei farmaceutice intr-un invelis de forma si
materiale foarte variate)
Conditionarea secundara (forma farmaceutica este protejata printr-un ambalaj)
Roluri – protectie, functional, identificare, informare, promovare.
Medicament
Definitia OMS – orice substanta sau asociere de substanta care modifica un proces
fiziologic sau patologic in beneficiul celui care il foloseste.
Legea 95/2006 – a) orice substanta sau combinatie de substante prezentate ca avand
proprietati pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.
b) orice subtanta sau combinatie de subtante care poate fi folosita sau administrata la
om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea functiei fiziologice prin exercitarea
unei actiuni farmacologice, imunologice sau metabolice fie prin stabilirea unui diagnostic
medical.
Materiile prime farmaceutice care sunt transformate prin intermediul operatiilor farmaceutice
intr-o forma farmaceutica. Forma farmaceutica dozata-preparatul are o anumita concentratie in
substanta activa.
3
Curs 2
13/10/2014
CATANIA “FARMASTORE”
Iunie 2014
Peste 200 de persoane au ajuns in atentia autoritatilor din Italia dupa ce au incercat sa vanda pe
piata medicamente contrafacute (anabolizante, anticonceptionale, VIAGRA).
“Piata de medicamente din Romania este estimata la 2,3 miliarde de $, cca 5%-7% fiind
contrafacute, potrivit lui Gabriel Turcu avocat specializat pe drepturile de prioritate intelectuala
si presedintele Asociatiei Anti-Contrafaceri (REACT Romania)”
OMS – medicamente etichetate in mod deliberat si fraudulos sub aspectul identitatii sau sursei
acestora.
CONTRAFACEREA
4
- hormoni 18%
- niciun efect
- reactii adverse
- decese
- intoxicatii acute sau cronice
- dezvoltarea rezistentei microbiene
Implicatii
- Factori socio-economici
- Factori politici
- Legislatie neuniforma
- Facilitate de achizitionare
SOLUTII ANTI-CONTRAFACERE:
5
design unic al comprimatelor: forma, culoare, dimensiuni, logo-ul
aplicarea marcii inregistrate pe forma farmaceutica si pe ambalaj
folosirea unui cod 2 D (bidimensional)
Coduri 2 D – tagu-uri vizuale citate si decodificate si a logo-ului identificat cu un scaner.
Marker:
incorporat in filmul de acoperire al comprimatului sau in peretele capsulei
numele producatorului, logo-ul, cod numeric unic al prepatatului
autentificare si identificare medicament, sistem portabil
Solutii anti-contrafacere:
Transabilitatea electronica
introducerea unui tag de radiofrecventa in sistemul de conditionare a medicamentului
original
cuplare cu codul electronic al produsului (unic) pedigree – electronic (e-pedigree)
Comunitatea Europeana
Parlamentul European 16/02/2011
Legea reglementeaza vanzarea produselor farmaceutice on-line
website cu un logo comun
farmacii autorizate on line vor avea un link catre un website central la nivelul fiecarui
stat
website – national – link catre website european
Curs 3
6
20/10/2014
1. Sistem – verificarea produsului prin intermediul unui numar unic al seriei in momentul
eliberarii
Scop:
asigurarea transabilitatii medicamentelor pe tot lantul de fabricatie si distributie pana la
nivel de pacient
verificarea corectitudinii prescrierii si eliberarii medicamentelor cu sau fara prescriptie
medicala
depistarea medicamentelor contrafacute si prevenirea patrunderii acestora in reteaua de
distributie (distribuitori angro, farmacii)
combaterea existentei circuitelor paralele de vanzare a medicamentelor
garantarea unei retrageri rapide a seriilor de medicamente necomforme sau in cazuri de
urgente sanitare.
PRODUSE BIOCID
substante active si preparate continand una sau mai multe substante active, conditionate
intr-o forma in care sunt furnizate utilizatorului, avand scopul de a distruge, de a
impiedica.
PRODUS COSMETIC
“Orice substanta sau preparat care urmeaza sa fie pus in contact cu diverse parti externe
ale corpului uman”
SUPLIMENTE ALIMENTARE
produse alimentare al caror scop este sa completeze dieta normala si care sunt surse
concentrate de nutrienti sau alte substante cu efect nutritional ori fiziologic, separat sau
in combinatie, comercializat sub forma de doza cum ar fi: capsule, pastile, tablete, pilule,
etc.
DISPOZITIV MEDICAL
orice instrument, aparat, echipament, material, sau alt articol utilizat singur sau in
combinatie, inclusiv software necesar functionarii corespunzatoare a acestuia, destinat
de producator sa fie folosit pentru om in scop de:
a) diagnostic, prevenire, monitorizare, tratament sau ameliorare a unei afectiuni
b) diagnostic, monitorizare
8
Medicamente definite chimic:
contin una sau mai multe substante active de natura minerala, biologica, de
semisinteza sau sinteza cu constante fizice si proprietati chimice caracteristice
Medicamente nedifinite chimic:
au componenta complexa, contin amestecuri cu caracteristici variabile, dupa
origine si modul de obtinere
11. Dupa actiunea terapeutica:
sistem ATC (Anatomic, Terapeutic, Chimic)
9
Se bazeaza pe:
cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale substantelor
relatia farmacologica doza-efect
experimente biologice
observatie clinica
ALOPATIA
se utilizeaza: pentru combaterea cauzei, modificarilor patologice si simptomelor bolilor.
in scop profilactic curativ sau de diagnostic
doze de la fractiuni de mg pana la zeci de g
MEDICAMENT BIOLOGIC
“un medicament a carui substanta activa este o substanta biologica”. O substanta
biologica este o substanta care este produsa sau extrasa.
MEDICAMENT IMUNOLOGIC
orice medicament care consta in vaccinuri, toxine, seruri sau produse alergene
a) vaccinuri, toxine sau seruri se refera la ...
MEDICAMENT RADIOFARMACEUTIC
orice medicament care atunci cand este gata de folosire, contine incorporati, in scopuri
medicale, unul sau mai multe radionuclizi (izotopi radioactivi)
diagnostic, tratament
solutii
10
- expresia controlata a genelor care codifica proteine biologic active in celulele procariote
si eucariote, inclusiv in celulele transformate de mamifere;
- metode cu hibridomi si anticorpi monoclonali
b) medicamente pentru o indicatie terapeutica complet noua si care prezinta interes
terapeutic important
c) medicamente bazate pe izotopi radioactivi si care prezinta un interes terapeutic
important
d) medicamente derivate din sange si plasma umana
e) medicamente obtinute prin electroforeza bidimensionala sub microgravitatie
f) medicamente continand o substanta activa noua
Curs 4
27/10/2014
MEDICAMENT HOMEOPAT
- orice medicament obtinut din substante numite suse homeopate in acord cu un procedeu
de fabricatie homeopat descris in F.E.
- Medicament homeopat: <gr. homoios = asemanator + pathos = boala>
- Un medicament homeopat poate contine mai multe principii active
- Princiupiul lui Hipocrate: “similia similibus curantur”
- tratament individualizat
- doze infinitezimale
HOMEOPATIA “homoisos” – asemanator, egal” “pathos = boala”
- experimentarea se face pe om, fapt interzis in alopatie
- tratamentul este individualizat
Principii de baza ale homeopatiei
- legea similitudinii
- substantele se administreaza in doze foarte mici
- alegerea tratamentului se face in functie de totalitatea omului bolnav
“Similia similibus curantur”
o boala se vindeca, daca se administreaza ca medicament o substanta capabila sa
determine simptome asemanatoare atunci cand este administrat la omul sanatos.
Consultatia homeopata:
- simptomele pe care le prezinta un pacient in timpul consultatiei homeopatice
Medicament homeopatic:
- daca pentru o anumita substanta s-a stabilit “patogenezia”, pe baza principiului “SIMILIA
SIMILIBUS CURANTUR” acesta devine medicament pentru homeopati.
- remediile homeopate sunt substante de origine: vegetala/ animala/ minerala
Vehicule utilizate:
11
- alcool de diverse concentratii
- apa distilata, glicerina, lactoza, zaharoza
Sursa de la care se fac deconcentrarile succesive: tinctura mama si trituratie
Tinctura mama
Cel mai frecvent procedeu de obtinere este maceratia:
- planta proaspata : alcool = 1:10
- timp de macerare 15-21 zile
- agitarea pe parcursul macerarii
- se realizeaza la 15°C in recipient bine inchis
- se decanteaza complet evitand evaporarea
- se poate folosii un percopator tronconic
Produsul vegetal se poate stabiliza in prealabil cu vapori de alcool, cand se distrug enzimele (mai
ales oxidaze) sau prin utilizarea curentilor de inalta frecventa;
Uscarea se realizeaza sub vid sulfuric, la temperaturi in jur de 0°C
Folosirea plantelor uscate asigura un randament de extractie mai ridicat decat pentru plantele
proaspete.
Pentru produsele animale se prefera maceratia simpla
- alcool, glicerina, apa distilata in parti egale
In cazul plantelor se foloseste rar sucul obtinut prin:
- presare
- tocarea maruntita si triturarea plantei
pentru produsele vascoase sau gelatinoase se prefera o combinatie macerare-percolare
SOLVENTUL
alcoolul – cel mai utilizat
alcoolul concentrat si cel de 90°C se foloseste la obtinerea tincturii mama
alcoolul de 45°C se foloseste pentru obtinerea primelor dilutii
concentratia depinde de fiecare planta si pe parcursul macerarii acesta scade datorita
prelucrarii apei din produsul vegetal mai ales din cel proaspat
NOSODELE
sunt remedii homeopatice care se obtin pornind de la produse patologice
nosos = boala
preparatul se numeste isod sau isoterapeutic (isos = propriu, identic)
ORGANOTERAPICELE
sunt remedii obtinute din organe sanatoase prin tehnici specifice homeopatiei. Preparatul
obtinut dintr-un anumit organ are un tropism.
Prepararea medicamentelor homeopate
12
combina astazi traditia Hahnemanniana cu inovatiile tehnologice, ceea ce asigura
calitatea acestora si siguranta terapeutica.
PREPARAREA
respecta reguli foarte stricte
nu se folosesc instrumente din metal
se folosesc mojare si pistile din cuart, porfir sau portelan eventual din platina sau chiar
din otel in anumite cazuri
sticlaria: necolorata, verificata
controlul calitatii se face asupra tincturilor, sau substantelor originale cand acestea nu
sunt solubile deoarece nu mai este posibil ca prin metodele chimiei analitice sa se mai
poata identifica substanta initiala
pentru fiecare tinctura mama sau substanta sursa sunt prevazute: “reactii de identificare
“, “componenta chimica”, “proprietati organoleptice”
prepararea dilutiilor se face in trepte succesive, de fiecare data:
o parte din solutia precedenta si 9 parti de diluant obtinand dilutii sau trituratii decimale
“D” sau in latina “X”
o parte din dilutia precedenta si 99 parti diluant
TRITURATII
1 g pulbere foarte fina impalpabila
se amesteca la mojar cu 9 g substanta inerta – lactoza -> deconcentrare zecimala
se amesteca la mojar 99 g substanta inerta -> deconcentrare centezimala
se adauga initial o treime din lactoza necesara (3g sau 33g)
se tritureaza 10 minute
se desprinde amestecul cu o spatula de os
DILUTII
se fac in trepte succesive in proportie de 1/10 sau 1/100
la transformarea unei substante in remediu homeopatic concura doua elemente
obligatorii:
1. cantitatea infinitezimal
2. agitarea substantelor supusa deconcetrarii – stabilita de Hahnemann
Hahnemann a observat ca preparatele agitate prea mult – de peste 20 de ori isi exalta
prea mult proprietatile.
agitarea se realizeaza prin malaxare prelungita pentru trituratii si prin succesiuni ritmice,
miscari vibratorii de mare amplitudine.
DUPA TOXICITATE
13
MEDICAMENTE ANODINE (OBISNUITE)
pot fi administrate in doze mari de ordinul g, fara a depasii dozele terapeutice maxime
se elibereaza la cererea pacientului sau pe baza de prescriptie medicala
substantele anodine se conditioneaza in flacoane din sticla incolore sau colorate in brun
MEDICAMENTE ORFANE
dezvoltat in mod specific pentru a trata o actiune rara, conditia in sine fiind denumita in
continuare “boala orfana”
medicamente care nu sunt dezvoltate de industria farmaceutica din motive economice,
dar care raspund nevoilor de sanatate publica
indicatiile unui medicament pot fi de asemenea considerate ca fiind “orfane” deoarece o
substanta ...
14
sistem medicament de transport si cedare la tinta – sisteme vectorizate care au
capacitatea de a transporta substanta medicamentoasa in organism spre tesuturi sau
celule tinta modificand absorbtia
SUBSTANTE AUXILIARE
Definitie – materii prime din punct de vedere farmacologic, care intra in compozitia unui
medicament, in proportie diferita de cea a substantei active.
- origine: naturala, semisinteza, sinteza
- sunt destinate a aduce substanta activa intr-o forma farmaceutica apta de a fi
administrata bolnavului
- rol de a transporta substanta la locul de actiune.
15
Curs 5
03/11/2014
Rutele de administrare
intravenos
subcutanat sau intramuscular
oral
topic
transdermic
Stabilitatea medicamentului
asigurarea mentinerii calitatii produsului, siguranta si eficacitatea de-a lungul perioadei
de valabilitate sunt considerate ca preconditie pentru acceptarea si aprobarea oricarui
produs farmaceutic.
aceste studii sunt necesare pentru a fi efectuate intr-un mod planificat in urma
orientarilor emise de ICH, OMS si alte agentii.
un medicament este considerat stabil atata timp cat proportia modificarilor survenite nu
depaseste valorile prevazute in specificatiile reglementarilor respective.
stabilitatea unui medicament implica mentinerea nemodificata pe intreaga perioada de
utilizare si conservare a tuturor proprietatilor fizice, chimice, microbiologice.
Factori externi
sunt numerosi si pot influenta nefavorabil medicamentele, temperatura, aerul, lumina
chiar si ambalajul
Temperatura – temperaturi ridicate sporesc reactiile chimice de descompunere sau
produc modificari de natura fizica
FR X utilizeaza o serie de expresii privind conservarea
- la rece 2-8°C
- loc racoros 8-15°C
- temperatura camerei 15-25°C
- la cald 30-40°C
Temperatura creste, creste viteza de reactie => accelerarea degradarii
Solutie – depozitarea medicamentelor la temperaturi scazute (insulina 2-8°C)
depozitarea medicamentelor la loc racoros 8-15°C
Temperatura scazuta – nu scade degradarea, viteza de oxidare scade, solubilitatea O2 in solutie
creste -> oxidare
Temperatura scazuta, scaderea solubilitatii -> cristalizarea substantelor medicamentoase din
solutie
Aerul
Prin componentele sale O2, CO2, umiditatea, microorganisme, pot accelera fenomenele de
descompunere.
FR X recomanda:
- bine inchise
- inchise etans
- ferit de umiditate
Lumina
Este un factor ce activeaza reactiile de descompunere (redox, racemizare)
FR X prevede prin “ferit de lumina” utilizarea unor flacoane din sticla de culoare brun inchis sau
alte materiale opace sau pastrarea in dulapuri inchise.
17
Ambalaje
*Recipiente si dopuri
*FR X mentioneaza ca recipientele vin in contact direct cu substanta farmaceutica cu p.v. si cu
preparatele farmaceutice.
*Recipientele si dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor si sa nu interactioneze fizic
sau chimic cu produsele continute
*Recipientele si dopurile trebuie sa corespunda conduitelor
Modificari fizice
Modificarea starii de agregare
Modificari chimice
*transformari profunde ce afecteaza abilitatea medicamentelor
*solutii apoase
*in cadrul transformarilor chimice mai frecvent intalnita in cursul conservarii si depozitarii
medicamentelor sunt reactiile de solvaliza, de oxidare, de racemizare, de decarboxilare
Solvaliza
*formarea de substante mai putin active sau inactive fiind mai accentuata la interventia factorilor
fizici
Solutii – cresterea stabilitatii s.m. fata de hidroliza
*realizarea unui pH de stabilitate optima la care hidroliza este minima
*inlocuirea totala sau particula a apei cu un solvent care poseda o constanta dielectrica mai mica
*formare de complecsi la care se reduce viteza de degradare prin efect steric sau polar
*adaugare de substante tensioactive amfifile peste concentratia micelara critica
*modificari chimice in structura substantelor medicamentoase
Oxidarea
18
*oxidarea duce la degradarea aldehidelor, fenoli, aminelor, eterilor, acizilor carboxilici nesaturati
si a esterilor acestora
*un proces deosebit il reprezinta autooxidarea grasimilor, a uleiurilor fixe si volatile
Solutii:
- reducerea cantitatii de O2 din solutie
- adaugare de antioxidanti
- adaugarea de agenti de chelatare care actioneaza sinergic cu antioxidantii
- ajustarea pH-ului la valori la care este incetinita oxidarea
- utilizarea altor solventi decat apa
Racemizarea
*se intalneste la moleculele optic active, forma levogir fiind cea absorbita de organismul uman,
in timp ce forma dextrogira mai putin
*racemizarea poate determina micsorarea actiunii biologice intrucat efectul biologic al formei
dextrogire este ...
Fotoliza
*transformarile datorate absorbtiei de lumina pot fi fotochimice
*lungimea de unda, intensitatea radiatiei luminoase si durata iradierii
*reactiile fotochimice se desfasoara dupa mecanisme diferite: fotooxidare, fotoreducere,
fotoracemizare
*substantele medicamentoase care pot suferi reactiile fotochimice: amitriptilina, clordiazepoxid,
clorpromazina
Modificari microbiologice
*apar in urma contaminarii preparatului cu bacterii, levuri, ciuperci
*prezenta acestora si a producerii lor de metabolism fac preparatele sa fie toxice pentru
organism
*in cazul preparatelor farmaceutice nesterile se accepta o incarcatura microbiana redusa care sa
nu depaseasca 102 germeni/gram
*gelatina nu trebuie sa contina mai mult de 1000 microorg. aerobe/gram: Enterobacteriaceae,
Pseudomonas, Staphylococcus aureus
*glucoza si fructoza adm parenteral se testeaza pentru impuritati pirogene
*amidonul si lactoza nu trebuie sa contina E coli si Salmonella
Clima
*in perioada de stocare a unui medicament, temperatura si umiditatea relativa intervin si difera
dupa clima in care va fi adus medicamentul, in cursul perioadei de valabilitate
Teste
*foarte rapide – temperaturi de 50° sau mai mult 60-70°C
*rapide – la temperaturi mijlocii 25-50°C la o singura temperatura, fie mai multe simultan timp
de 1,3,6 sau maximum 12 luni
Curs 7
19
24/11/2014
21 65 Clima temperată
30 Climă caldă
30 75 Clima tropicală
- 25 - Conservare pentru
comparare (aspect, dozare, puritate).
În practică s-a dovedit posibilă fixarea timpului de conservare prin depăşirea cu 1-2 ani a
perioadei efective experimentale de testare a conservabilităţii,
20
Astfel, pentru medicamentele care au prezentat o stabilitate a caracteristicilor fizice şi chimice
timp de 2 ani respectiv 3 ani, pot să se fixeze termene de expirare după 3, respectiv 5 ani,
Acest procedeu va fi coroborat şi cu cel efectuat la temperaturi înalte (35°C si/sau 50°C), care va
constitui o garanţie a duratei de valabilitate fixată în cursul elaborării medicamentului,
Ori de câte ori în procesul de producţie vor interveni schimbări în compoziţia sau condiţiile de
prelucrare, programul de stabilitate se reia.
SUPRADOZAREA
Supradozarea s.a. în proporţie de 10 -30% faţă de valoarea declarată,
Supradozarea se face diferenţiat (f. farmaceutică, calea de administrare, condiţionarea
medicamentului),
s. a. nu are o posologie cuprinsă în limite foarte înguste,
Supradozarea e admisă numai după efectuarea de studii clinice, pe anumite perioade de
timp, stabilite pentru a dovedi eficacitatea medicamentului,
Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide sau foarte rapide,
Supradozarea se aplică mai ales preparatelor cu vitamine - în proporţie de 10-30% faţă
de valoarea declarată, sau preparatelor ce necesită acţiune rapidă,
Soluţia injectabilă de fitomenadionă 1 %-1,3%,(30%),
Soluţia injectabilă de acid ascorbic 10%-10,1 %, (10%),
Soluţia buvabilă de vitamina A palmitat 2%-2,4%, (20%),
Comprimatele de nitroglicerină 0,5mg-0,65mg, (30%).
4 Ovule, supozitoare 25
5 Alte forme 15
21
CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR
operaţia complementarǎ care secondeazǎ fabricarea unui medicament,
constǎ în închiderea formei farmaceutice, într-un înveliş de formǎ şi material foarte
variate, care-i conferǎ aspectul definitiv, uşor utilizabil de cǎtre bolnav,
cele douǎ faze de preparare şi condiţionare, sunt inseparabile.
CONDIŢIONAREA -ROL
a) Rol de protecţie
protecţie fizicǎ, mecanicǎ (şocuri, deformǎri, în timpul manipulǎrilor de transport şi
depozitare),
protecţie chimicǎ şi microbiologicǎ ( impermeabilitate la agenţii externi : oxigen, vapori
de apǎ, luminǎ, microorganisme, cât şi la componentele medicamentului),
protectie impotriva impurificarilor diverse;
b) Rol funcţional
facilitarea distributiei medicamentului şi
utilizarea lui de cǎtre pacient;
c) Rol de identificare si informare
prezenta unui element de securitate,
recipientul trebuie sǎ poarte în particular o etichetǎ , pentru o identificare uşoarǎ şi
facilitatea administrǎrii cu o serie de indicaţii (mod de administrare, posibilitatea
deschiderii şi închiderii cu uşurinţǎ, fracţionarea dozelor, precauţii la administrare,
numǎrul lotului de fabricaţie);
d) Rol de promovare a marketingului medicamentului;
prezentare atractivǎ, în armonie cu caracterul etic al medicamentului,
sǎ inspire încredere bolnavului pentru a-l solicita,
CARACTERISTICI
rezistenţǎ fizicǎ suficientǎ;
impermeabilitate şi etanseitate;
inerţie faţǎ de conţinut: interacţiunile de naturǎ fizico –chimicǎ între conţinut şi recipient
trebuie sǎ fie reduse sau inexistente;
inocuitate absolutǎ,
comoditate în utilizare;
complianţa pacientului.
CONDITIONAREA
CONDITIONARE
A PRIMARA
CONDITIONARE MIJLOACE DE
A SECUNDARA CONDITIONARE AJUTATOARE
toate mijloacele ajutatoare si mijloacele de ambalare, conditionare si inchidere
folosite (dopuri, capace, subcapace) ca si aplicatoare, mijloace de aplicare,
dopuri picatoare, pipete picatoare, seringi picatoare, etc.
22
COMPONENTE TIPICE
• Garnituri de recipiente;
• Capace, garnituri de capace (capace cǎptuşite);
• Dopuri de sigiliu, sigilii interioare recipientului;
• Orificii de administrare;
• Învelisuri;
• Dispozitive de administrare;
• Etichetele recipientului;
AMBALAJE DE SECURIZARE A CONŢINUTULUI
• supraînvelirea cu film,
• ambalarea în blistere,
• ambalarea în benzi,
• închiderea recipientelor cu un film care se contractǎ,
• pungi sau sachete din folie, plastic sau hârtie,
CLASIFICAREA AMBALAJELOR
recipiente incolore, translucide, pentru formele stabile;
recipiente fotoprotectoare: rezistente la acţiunea luminii, pentru formele fotosensibile;
recipiente bine închise: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin evitarea
contaminării cu produse solide sau lichide, în condiţii obişnuite de manipulare, transport,
depozitare şi eliberare la bolnav;
recipiente închise etanş sau ermetic: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin
evitarea contaminării cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme.
• De asemenea aceste recipiente trebuie să împiedice pierderea apei de cristalizare sau
evaporarea solvenţilor, în condiţii corespunzătoare de manipulare, transport, depozitare
şi eliberare la bolnav;
23
recipiente cu o singură doză pentru o singură utilizare, imediată (fiolele), al căror conţinut nu
poate fi scos fără distrugerea sistemului de închidere; la fel sunt microrecipientele pentru colire
(oftadoze) şi pentru erine;
recipiente cu mai multe doze condiţionate împreună, nedivizate, care servesc pentru prelevarea
de porţiuni succesive de medicament şi asigură stabilitatea şi eficienţa acestuia pe toată perioada
administrării.
• Ele au diferite sisteme de închidere, din sticlă, material plastic sau metal, prevăzute în
interior cu rondele.
flacoane din sticla, multidoze:
• - sticle medicinale incolore sau brune, de formă cilindrică;
• - sticle medicinale cu striuri (caneluri), de formă cilindrică;
• - sticle ovale cu striuri.
• Sticlele de formă cilindrică se fabrică cu capacităţi de 10-100ml, 1000ml şi sunt închise cu
dopuri din plastomer care se înşurubează şi subcapace.
• Sunt indicate pentru majoritatea medicamentelor lichide de uz oral: soluţii, siropuri,
mixturi, emulsii, suspensii, soluţii extractive.
Flacoane picătoare, multidoze - pot fi din sticlă sau plastomeri, cu dop picător, destinate
administrării de preparate lichide pe mucoasele oftalmică, nazală, auriculară.
• Recipientele din plastomer pot fi monobloc şi flexibile.
Recipiente pentru preparate semisolide, multidoze:
• cutii din plastomeri sau metale (aluminiu), de formă cilindrică, cu deschidere largă,
incolore sau colorate (plaslomeri), închise cu capac care se înşurubează,
• Se întrebuinţează pentru a condiţiona "ex tempore" formele semisolide (unguente,
paste) sau solide (supozitoare, comprimate, pulberi etc.), cât şi pentru medicamente
industriale.
Materialele utilizate pentru blistere sunt: clorura de polivinil (PVC), polipropilena şi unele
laminate ca aluminiul.
Ambalarea cu materialele flexibile (fâşii), poate fi produsă cu laminate în combinaţie cu hârtia,
plastomerii şi filmele de celuloză.
Aceste laminate pot închide uşor doze simple de comprimate sau capsule.
Ambalarea în fâşii este flexibilă, spre deosebire de ambalarea blister care este rigidă.
-hârtiile şi sacii de ambalare pentru articolele sterile destinate a menţine sterilitatea conţinutului
(lenjerie medicală, materiale medico-chirurgicale sau articole de pansament).
Datorită acestui considerent, ele trebuie să constituie o barieră microbiologică, să fie totodată
permeabile la agentul sterilizant, caldura umedă, oxidul de etilen sau radiaţiile ionizante.
Unele sunt în totalitate sau parţial confecţionate din polimeri, ceea ce permite sudura şi
realizarea de saşete etanşe.
-hârtiile şi pliculeţele-doze pentru ceai, din hârtie termocolantă permeabile la apă şi suficient de
rezistente.
Tehnologia de condiţionare propriu-zisă, de umplere a recipientelor cu medicament, cuprinde
diferite metode manuale, mecanizate sau automatizate ce sunt specifice fiecărei forme
farmaceutice: lichide, semisolide sau solide.
Recipientul de condiţionare primară este ambalat (condiţionare secundară) într-o cutie de carton
inscripţionat (pliant), cu rolul de a asigura protecţia mecanică.
De asemenea, blisterele şi fâşiile cu comprimate, capsule, supozitoare, ovule trebuie ambalate în
cutii de carton.
ALEGEREA UNUI RECIPIENT
• Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
Atributele produsului de exemplu forma dozata, inertia fizico – chimica,
Necesitatea de protectie a continutului fata de actiunea factorilor de mediu si a posibilelor
schimburi intre continut – material si factorii de mediu, ex: umiditate si sensibilitatea la
gaze,
Termostabilitatea, stabilitatea la lumina, compatibilitatea chimica,
Cerintele clinice, ex: regimul de dozare, modul de administrare, necesitatea unui
dispozitiv de dozare adecvat varstei, patologiei,
Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
Cerintele legate de pacient, ex: reguli de manevrare specifice, cunostintele pacientului la
manevrare (autoadministrarea),
Cerinte comerciale ex: prezentarea pe piata, marimea ambalajului, nevoile specifice ale
pietei, necesitatea manevrarii de catre pacient in siguranta,
Cerinte de fabricare ex: capacitatea echipamentelor, parametri critici de proces,
Cerinte de reglementare, ex: concordanta materialului de conditionare primara sau
secundara cu monografiile oficiale.
25
Nivelul de interes Probabilitatea interatiunii ambalaj-medicament
asociat cu modul de
administrare Crescuta Medie Scazuta
Comprimate orale si
Solutii si suspensii locale;
capsule orale-
Scazut aerosoli locali si linguali; solutii Pulberi locale si orale
operculate si
si suspensii orale
gelatinoase moi.
STICLA
Sticla (sau materialul vitros) este cel dintâi material de condiţionare industriala utilizat,
Este o macromolecula anorganicǎ de fuziune, care prin rǎcire devine rigidǎ, fǎrǎ a
cristaliza, fiind constituitǎ din silicaţi dubli de tipul: Na2CaSi6O14 x Na2CaO2 x 6SiO2,
Din punct de vedere tehnologic, sticla este un amestec de diversi constituenti:
Oxizi formatori de sticla (oxizi vitrifianti): SiO2, B2O3;
Oxizi fondanti, oxizi alcalini sau alcalino-terosi: Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, CaO cu rolul de a
micsora punctul de topire al SiO2 de la 1713˚C, la valori inferioare;
Oxizi stabilizanti: CaO, MgO, BaO, ZnO, Al2O3, care maresc rezistenta mecanica, termica
si chimica;
Coloranti: urme de oxizi de cobalt si nichel;
Eventual, pigmenti minerali pentru productia de sticla colorata: derivati de fier (coloreaza
sticla in brun), de crom (verde), cobalt (albastru), nichel, mangan (roz, mov) etc.
Amestecurile sunt selectionate pe baza proprietatilor: rezistenta mecanica, coeficient de
dilatare, rezistenta hidrolitica, care sunt esentiale.
PROPRIETǍŢILE FARMACEUTICE ALE STICLEI
1. Puritate si permeabilitate :
• structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata exterioara continua,
dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care se observa
foarte bine impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;
2. Sterilizabilitate :
• deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500˚C, dupa care se raceste brusc,
rezulta ca autoclavarea la 121˚C sau 134˚C nu prezinta probleme;
3. Proprietati mecanice, fragilitate.
• In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la socuri puternice
devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura, umiditate,
agenti chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei,
respectiv de natura si taria legaturilor ionice.
• Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care
produce aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai scazuta.
• Fragilitatea la caldura va fi cu atat mai mare cu cat sticla este mai groasa.
• Pentru recipientele destinate a fi supuse la shimbari de temperatura, se va utiliza fie o
sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede la echilibru cu temperatura, fie sticle putin
dilatabile (borosilicat),
• Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica,
• Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea
legaturilor interatomice, reducerea modulului de torsiune, stratul superficial
deteriorandu-se.
27
4. Proprietati optice: transparenta este una din cele mai importante proprietati ale sticlei pentru
punerea in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor, motiv
pentru care se indica utilizarea sticlei incolore; de asemenea, permite observarea schimbarilor
de aspect, alterarilor etc.
• Pentru substantele medicamentoase fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna)
care absoarbe radiatiile, realizand fotoprotectia.
5. Stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla.
• La suprafata sticlei se pot produce o serie de reactii:
• hidroliza apoasa acida, cedare de ioni si formarea de grupe silanol Si-OH;
• erodarea alcalina, prin scindarea puntilor silicat: Si-O-Si;
Curs 8
01/12/2014
Sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active decat acizii, ele
distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei.
La atacul acid, nu este dizolvat numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu
este profund, caci se formeaza in plus pelicula de acid silicic insolubil.
Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi
alcalino-terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla.
De asemenea, marea stabilitate a cationilor Na+, K+, Ca2+ in reteaua sticlei le da posibilitatea de
a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla.
Intr-o sticla obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu
formarea unui film de silice hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat
protector la suprafata.
Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii
chimice cu produsii din solutie ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de stricnina),
izomerizarea in compusi racemici mai putin activi, oxidarea cu formare de produsi inactivi sau
colorati (morfina, adrenalina)s.a.
Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi
cazul sterilizarii preparatelor injectabile.
De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de citrat
trisodic, solutia de fosfati.
• Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale
sticlei in apa, uneori la suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se
detaseazasi se rupe in mici paiete insolubile; acest proces este accelerat prin
autoclavarea preparatelor.
IMBUNATATIREA CALITATILOR STICLEI
Siliconarea sticlei, care se realizeaza in diferite moduri:
28
• 1. prin tratare cu diclordimetilsiloxan, puternic iritant, sub forma de solutie in cloroform
sau in diclormetan, care lasa pe suprafata sticlei un film fin, prin reactionarea si legarea
de grupele silanol, avand ca urmare hidrofobizarea suprafetei sticlei,
• 2. pe cale uscata: pe suprafata uscata a sticlei se aplica o solutie de ulei de silicon,
dizolvat in cloroform, se incalzeste si are loc formarea peliculei de silicon,
• 3. pe cale umeda: dupa curatirea sticlei se aplica o emulsie de silicon.
• Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai
buna golire a continutului din recipient.
CALITATEA RECIPIENTELOR DIN STICLǍ
Pentru determinarea calitǎții sticlei se efectueazǎ urmǎtoarele teste oficinale:
• Testul rezistenței hidrolitice cu scopul de a stabili tipul de sticla (I, II, III), de a controla
rezistența hidroelectroliticǎ,
• Pentru recipientele pentru preparate apoase de uz parenteral (testul limitei de arsen);
• Recipientele colorate din sticlǎ sunt testate pentru transmisia luminii.
• Sticla utilizată la obţinerea recipientelor de condiţionare primară se caracterizează prin:
• rezistenţa hidrolitică (rezistenţa sticlei la cedarea substanţelor minerale solubile în apă),
în condiţii determinate de contactul între suprafaţa interioară a recipientelor şi apa
proaspăt distilată şi se măsoară prin alcalinitatea existentă în soluţia apoasă, după
încălzire în anumite condiţii,
• În funcţie de rezistenţa hidrolitică pe care o prezintă, sticla se clasifică în patru grupe
conform prevederilor din F. R. X, suplimentul din 2000
• Clasificarea recipientelor de sticlă în • Utilizarea recipientelor din sticlǎ
funcţie de rezistenţa lor hidrolitica
(după Pharmacopeea Europeana-
2008):
• Tip I: fabricate din sticlǎ neutrǎ, • toate preparatele injectabile și pentru sȃnge uman
borosilicat, cu o rezistențǎ hidroliticǎ și componentele sȃngelui;
ȋnaltǎ, datǎ de ȋnsǎși compoziția
chimicǎ a sticlei
29
• Tip III: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ • pentru preparatele parenterale neapoase, pentru
obișnuitǎ, cu rezistențǎ hidroliticǎ pulberi de uz parenteral, exceptȃnd produsele
moderatǎ liofilizate și pentru preparate de uz neparenteral.
Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru
lichidele de uz oral pot fi fabricate din sticlǎ cu
rezistențǎ hidroliticǎ superioarǎ celei a
recipientelor de sticla de tip III;
B2O3 - 9-11 %
30
Toate categoriile de solutii se conditioneaza in recipiente farmaceutice, din sticla de tipul I,
incolore sau colorate, de diferite capacitati: 10 g, 30 g, 50 g, 100 g, 500 g, mai rar 1000 g.
Dupa umplere cu solutie se aplica subcapace si capace din plastomer, prin insurubare.
Acestea se spala cu apa potabila, se clatesc cu apa distilata si se usuca inainte de introducerea
solutiei.
In industrie, pentru divizarea si conditionarea primara a solutiilor se utilizeaza flacoane din sticla
incolora sau colorata, din clasa hidrolitica I, care se inchid cu dop metalic insurubat sau cu dop
din plastomer etans.
Pentru evitarea confuziilor se preconizeaza folosirea unor flacoane diferite pentru solutiile
administrate pe cale orala si pentru cele de uz extern.
In general, pentru calea orala sunt indicate flacoane de sticla cu peretii netezi si fund rotund sau
oval, cu capacitati diferite: 10, 20, 30, 50, 100, 200, 500 si 1000g.
Pentru solutiile de uz extern se recomanda recipiente de sticla cu fundul oval, cu striuri
longitudinale pe partea dorsala, care pot fi deosebite usor si pe intuneric, cu ajutorul simtului
tactil.
Solutiile administrate sub forma de picaturi se conditioneaza in recipiente de sticla de capacitate
mica (maxim 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, insotite de dop picator intern sau extern.
Recipientele de conditionare trebuie sa corespunda conditiilor prevazute de STAS-uri.
SOLUTII BUVABILE
Prezinta o conditionare primara specifica:
- flacoane din sticla, cu accesorii de masurare: dop picator din sticla si garnitura din cauciuc.
- flacoane de sticla cu dop picator, cu racord din plastomer rigid,
- flacon multidoze din sticla sau plastomer, presurizat, cu valva dozatoare,
- fiole colorate din sticla.
Fiolele cu solutii buvabile reprezinta doze unitare de medicamente lichide, conditionate in
recipiente de sticla, de culoare bruna, destinate administrarii interne.
In general, sub aceasta forma se conditioneaza solutiile cu stabilitate mica: vitaminele si
produsele opoterapice.
Aceste produse sunt sensibile la oxidare, de aceea este necesar ca fiolele sa fie inchise sub gaz
inert sau sa fie sterilizate, pentru a se asigura o buna conservare.
Industria de medicamente realizeaza urmatoarele forme de conditionare primara:
O singura solutie buvabila, intr-o fiola,
Doua solutii buvabile, in doua fiole sudate intre ele, amestecul de solutii se efectueaza “ex-
tempore”,
Fiole cu doua compartimente care contin: unul-pulberea de substante, al doilea- solventul in care
se dizolva acestea “ex-tempore”.
Solutie buvabila in fiola, care se dilueaza cu apa in momentul administrarii si un comprimat,
continut in acelasi ambalaj, care se administreaza impreuna.
PLASTOMERII
Materialele plastice folosite sunt răşinile termoplastice.
31
Cele mai eficiente economic sunt 3 (de joasă, de medie şi înaltă densitate), PVC (plastifiată sau
neplastifiată), polipropilena (homopolimer sau copolimer), polistirenul (de uz general sau
modificat prin impact).
Alte materiale speciale îşi găsesc utilităţi speciale pentru recipiente, dispozitive, componente,
pliuri sau lacuri (nylon PA,PVdC,
Plastomerii (materiile plastice) se folosesc foarte mult în domeniul condiţionării primare a
medicamentelor.
Pungile sau recipientele de mare volum pentru preparatele parenterale sau plachetele
termoformate,
• recipientele multiple pentru formele lichide, semisolide sau solide,
• seringi, recipientele pentru preparate injectabile sau materialele sterile de dozaj unic
(seringi autoinjectabile),
• sonde, proteze, aparate etc,
• implică totodată cunoaşterea căilor tehnologice de fabricare, cât şi absenţa de
interacţiuni sau limita de migrări compatibile cu securitatea de utilizare.
Avantaje: reducerea greutăţii, rezistenţa la şoc, mai ales securitate în administrare a soluţiilor,
absenţa contaminării bacteriologice, în momentul perfuzării cu ajutorul pungilor suple, care nu
necesită intrarea aerului, posibilitatea de separare a constituienţilor sângelui în circuit închis etc.
Materialele plastice au o structură macromoleculară de natură organică, în stare solidă,
Sunt polimeri înalţi, formaţi din catene foarte lungi, adesea mai mari de 100000 atomi, uniţi între
ei prin legături covalente, foarte dificil de rupt, şi legături secundare labile ca: legături de
hidrogen, forţe van der Waals sau legături polare.
CLASIFICARE
• polimeri termoplastici, constituiti din molecule liniare, independente (cu eventuale
ramificatii), care pot fi prelucrati la cald (exemplu polietilena, polipropilena, policlorura
de vinil, polistirenul),
• polimeri termorezistenti (duroplaste), constituiti din retele legate chimic intre ele si deci
infuzibile (exemplu fenoplastele, aminoplastele, poliesterii, poliuretanii),
• Unele materiale plastice au structura si caracteristici intermediare intre cele doua grupe.
OBŢINEREA MATERIALELOR PLASTICE
1. Prepararea polimerului înalt, care conduce la un produs cu aspectul unei rezine;
2. Amestecarea polimerului cu adjuvanţi, care conduce la o pulbere omogenă, numită şi "pudră
pentru modelat";
3. Modelarea (mularea), care conduce la o formă dorită de utilizator: recipiente, folii, tuburi, cutii
(tehnologia de modelare).
a) Prepararea polimerului se realizează plecând de la monomer, prin polimerizare sau
policondensare şi poliadiţie,
Are loc o polimerizare atunci când monomerii posedă legături duble sau triple nesaturate, care
se deschid sub influenţa unui catalizator; legăturile astfel activate servesc la legarea moleculelor
unele de altele (polietilena).
32
Policondensarea şi poliadiţia reprezintă formarea de catene prin reacţii chimice: diferitele funcţii
ale catenei sunt reunite prin funcţii ester, amidă, anhidride (pentru fiecare moleculă creată se
pierde o moleculă mică-apă, acid clorhidric); dacă nu există molecule de eliminat, reacţia se
numeşte de poliadiţie.
b) Amestecarea polimerului cu adjuvanţi are ca scop transformarea mai uşoară a polimerului şi
obţinerea calităţii dorite, când se formează un amestec şi nu o combinaţie.
Ca urmare, o parte din aceşti adjuvanţi pot migra şi interacţiona cu medicamentele condiţionate
în recipiente, proces influenţat de diferiţi factori fizici, în special căldură, unii solvenţi etc.
Se folosesc:
adjuvanţi tehnologici, care facilitează transformarea plastomerilor în maşinile de prelucrare şi
evita supraîncălzirea locală în canalele de ejecţie: stabilizanţi chimici şi lubrifianţi;
ADJUVANŢI SPECIFICI
- antioxidanţi, stabilizanţi, antistatici, care atenuează efectele oxidanţilor, căldurii, radiaţiilor;
- plastifianţi: substanţa care se inserează în catenele polimerului, diminuând forţele de atracţie
care le leagă şi conferă astfel supleţe;
- stabilizanţi, pentru a întârzia sau suprima fenomenul de îmbătrânire;
- agenţi de întărire a rezistenţei: fibre de sticlă, cărbune;
- agenţi ignifugi, pentru a scădea inflamabilitatea;
- coloranţi şi pigmenţi solubili sau insolubili, care conferă aspectul dorit;
- agenţi de umplere inerţi (talc, faină de lemn, creta, silice, dioxid de titan), care au rolul de a
scădea preţul de cost şi de a ameliora unele proprietăţi (duritate, rezistenţa la ponsoane, absenţa
contracţiei).
Aceste amestecuri sunt realizate în diferite tipuri de omogenizatoare sau malaxoare cu cilindri,
când se obţine "pulberea de modelat".
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat
Polimerii înalţi termoplastici devin suficient de fluizi la cald pentru a putea fi modelaţi; această
operaţie se efectuează prin diferite tehnologii:
modelarea prin extrudere: materialul plastic fluidificat la cald este trecut sub presiune prin orificii
de formă determinată; se obţin folii plate, tuburi, bare;
mulaj prin calandraj: materialul plastic fluidificat este forţat să treacă între doi sau mai mulţi
cilindrii paraleli, încălziţi succesiv, care se învârt la viteze diferite, ceea ce asigură o modelare prin
fricţionare.
Grosimea filmului sau a foliilor este reglată prin distanţa dintre cilindri. După răcire, foliile sunt
rulate;
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat termoformarea sau tehnica Blister:
-o folie rigidă sau o placă rigidă din material plastic (PVC, PP) este încălzită până la înmuiere,
-este forţată (sub vid) să ia forma unor tipare cu godeuri, la o temperatură controlată cu precizie;
-după răcire, o maşină decupează materialul excedentar care înconjoară obiectul finit.
OBŢINEREA MATERIALELOR PLASTICE
După formare masele plastice pot fi decorate sau imprimate printr-o gamă largă de procedee, de
exemplu:
33
• imprimare cu bandă, prin presare uscată of/set,
• ştampilare la temperatură înaltă,
• fotoimprimare sau cu tampon, prin transfer termic,
• etichetare, folosind etichete autoadezive, termosensibile sau etichete de hârtie simplă cu
adeziv special.
Utilizǎrile plastomerilor termoplatici in industria farmaceutica
Polimeri Întrebuințǎri
termoplastici
Condiționare primarǎ Mijloace de
condiționare ajutǎtoare
Întrebuințǎri
34
Polimeri Condiționare primarǎ Mijloace de condiționare ajutǎtoare
termorezistenți
-inimǎ artificialǎ
-pompe de sȃnge
Poliuretani -substituenți de piele
-materiale de suturǎ
-materiale dentare
-lacuri de acoperire și lipire
DEZAVANTAJE
PE (POLIETILENA)
36
• forma atactica (radicalii metil sunt dispusi la intamplare) este mai putin cristalina, pentru
ca este mai putin regulata si are proprietati mai putin interesante.
Polipropilena este un polimer semicristalin, cu transparenta mare, permeabil la gaze, proprietate
ce creste cu temperatura, este rezistenta la solventi organici, acizi minerali, detergenti; unii
solventi aromatici o dizolva la cald; acizii minerali concentrati si puternic oxidanti o ataca la cald.
Este afectata de lumina, radiatii UV si in prezenta aerului; imbatranirea se manifesta prin
disparitia stralucirii si fragilitate
Monopolimer al propilenei sau un copolimer al propilenei cu maximum 25% etilenă sau un
amestec de polipropilenă cu polietilenă în proporţie de 25%,
Propilena poate conţine aditivi prevăzuţi în Suplimentul F.R. X, 2001,
PP rezistă la acţiunea vaporilor de apă, recipientele se pot steriliza la autoclav la 120 0 C, oxid de
etilen,
• rezistenţă chimică şi termică ridicate,
• forme farmaceutice solide dozate,
• permeabilitate mai mare la oxigen şi dioxid de carbon, iar unele sorturi se decolorează,
PROPRIETATILE POLIPROPILENEI (DUPA POPOVICI I, LUPULEASA D., 2008)
Curs 9
08/12/2014
Polimeri termoplastici
37
polietilena
polipropilena
tereftalat de polietilena
PVC
clorura de poliviniliden
Policlorura de vinil plastificata au un continut minim de 55% polimer cu masa moleculara mare.
Proprietati:
pentru o protectie mai inalta, PVC-ul poate fi asociat cu CTFE (clorotrifluoroetilena, Adar)
care formeaza o pelicula cu o rezistenta la umiditate de 15 ori mai mare decat folia din
PVC cu grosimi comparabile
Polistiren
polimer incolor, transparent, solubil in benzen, rezistent fata de unii agenti chimici,
rezistenta mecanica mica, permeabilitate ridicata fata de apa si acizi
nu este recomandat pentru conditionarea solutiilor (doar cutii)
Polionica (PA)
cauciucul natural
cauciucuri sintetice
cauciucuri siliconice
Cauciucul natural – obtinere prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus sub forma de latex
Elastomerii
- principalele inconveniente sunt permeabilitatea la gaze, sensibilitate la oxidare, migrarea
impuritatilor si adjuvantilor
- Ptr imbunatatirea calitatii se adauga: plastifianti cu rolul de a facilita dispersia si a permite
prelucrarea la o temperatura joasa, produse de umplere pentru intarire, pigmenti si
coloranti, antioxidanti, vulcanizanti
Cauciucuri sintetice
- cele mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori de apa
- rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta
- cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri
Cauciucuri siliconice
- polimeri cu dimetilsiloxanul
- sunt stabile la cald si frig, rezistente la ozon, hidrofobe
- permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la solventi
Metale – aluminiu
- aliaj cu puritate 99%
- avantaje: maleabilitati, greutate redusa si rezistenta chimica prin formarea la suprafata a
unui strat protector de alumina
- acest strat are caracter amfoter
- rezistenta chimica
Avantaje:
- rezistenta la oxidare
- masa redusa
- etansietate la mirosuri si gaze
- opacitate la lumina si UV
- putere de reflectare care protejeaza de caldura
39
- atat foliile cat si flacoanele pot fi inscriptionate direct
Seringile pentru administrare s.c. produse special pentru pacientii cu artrita au fost echipate cu
un suport mai larg ptr usurarea manipurii.
Recipientele multidoza au fost imbunatatite.
Lingurita – nu este indicata pentru dozarea preparatelor pediatrice, decat in cazul in care a fost
gradata pentru administrarea a 5 ml de preparat conform normelor europene
Picuratorul:
- administrarea preparatelor la copii foarte mici si nou nascuti
- acuitatea dozarii depinde de unghiul sub care este tinut picuratorul dar si de densitatea
si vascozitatea preparatului
- prospectul produsului trebuie sa ilustreze metoda corecta de utilizare a acestor
dispozitive
Lingurite gradate:
- sunt potrivite pentru administrarea formelor farmaceutice lichide la copii care le pot
accepta fara sa fie diminuat continutul
- in cazul in care copilul nu este cooperant se ia in considerare administrarea altor forme
farmaceutice
Ambalarea secundara:
- rol de protectie a medicamentelor, de semnalizare, informare si comunicare
Functia de semnalizare:
- se exercita prin particularitatile sale privind forma , culoarea, dispunerea textului pe
eticheta
- aceste trasaturi permit diferentierea medicamentelor unele de celelalte
Functia psihologica:
- are scopul de a castiga increderea pacientilor in medicamentul respectiv
Hartia si cartonul:
40
- folosirea materialelor pe baza de hartie constituie o parte semnificativa a sistemului de
ambalare farmaceutica in pofida faptului ca hartia este rareori folosita independent
pentru un ambalaj initial
- cartoanele asigura o protectie fizica in special in cazul tulburarilor metalice compresibile
- parte traditionala a ambalajelor farmaceutice
Hartia sub forma de capsule de hartie si dungi de diferite marimi se utilizeaza frecvent ptr
conditionarea primara a medicamentelor solide, emulsiilor acestora pe suprafata hartiei.
Cartonul se indica ptr fabricarea de cutii folosite ptr ambalare.
Etichetarea ambalajelor:
- cand ambalajul nu este deja imprimat, etichetarea in mod normal ii urmeaza
inchiderii/etansarea
- un caz particular il constituie inscriptinarea ambalajului si a prospectului adresate
pacientilor cu un anumit nivel de dizabilitati
- in cazul in care nu exista ambalaj secundar este posibila lipirea unei etichete Braille
adezive pe flacon, in timpul procesului de fabricatie
Curs 10
15/12/2014
Medicamentul este un produs din grupa remediilor chimice, preparat si prezentat pentru:
41
a vindeca sau a preveni bolile
stabilirea unui diagnostic
a restaura sau modifica functiile organice la om sau la animal
cercetare si dezvoltare
faza pilot
productia industriala-conditionare
comercializare
administrare la bolnav
exercitarea efectului terapeutic
Cercetarea si dezvoltarea:
Scop:
Modalitati: studii de farmacologie experimentala ale unei entitati clinice pt evidentierea unor
efecte terapeutice
1. A. stabili:
42
- siguranta
- eficacitatea
- calitatea
2. Obtinerea APP
I. Dezvoltare preclinica:
- preformulare
- formulare
- optimizare
II. Dezvoltare clinica:
faza I : farmacocinetica (voluntari sanatosi, 20-30 subiecti)
faza II : stabilirea eficacitatii si posologiei ( bolnavi, peste 100)
faza III : eficacitatea si accesabilitatea
faza IV : continuarea studiilor clinice comparative
I. Analitice:
- substanta activa (controlata, analizata)
- impuritati ( caracterizate, cuantificate)
II. Cinetic:
- biodisponibilitate
III. Economic:
- pret de cost care sa permita comercializarea
IV. Industrial:
- prototipuri, mici serii, produse la scara industriala
V. International:
- sa se conformeze exigentelor pietii
VI. Marketing:
- sa corespunda nevoilor pacientilor
VII. Medical:
- sa fie eficace si sa corespunda obiectivelor terapeutice
VIII. Farmaceutic:
- conform cu dosarul farmaceutic, pastrarea caracteristicilor
IX. Toxice:
- toxicologia verificata pt substantele si formele farmaceutice
43
fizico-chimice, farmaceutice
toxicologice ale substantei medicamentoase
in vederea formularii
Formularea:
- procedeul prin care una sau mai multe substante medicamentoase sunt
asociate cu substante auxiliare pt realizarea unui preparat dozat adecvat
administrarii
- alegerea optima a parametrilor corespunzatori fizico-chimici si
biofarmaceutici ai substelor medicamentoase si auxiliare a recipientelor de
conditionare
Formularea determina:
Compozitia :
- calitativa (componentii: nsubstanta activa + substante auxiliare)
- cantitativa (calitatile exacte ale componentilor)
44
a) Substante medicamentoase: proprietati, actiune terapeutica
b) Calea de administrare – biodisponibilitate, viteza de absorbtie, durata tratamentului, nr
de doze pe zi, tipul de boala , tipul de bolnav
Forma farmaceutica – in fct de calea de administrare exista diferite forme farmaceutice ->
afectiuni -> diferiti pacienti
Pt fiecare cale de administrare exita mai multe tipuri de formulari - Determina alegerea
substantei auxiliare
Forma farmaceutica se mentine in timpul trecerii prin tractul gastruintestinal sau numai intr-o
parte a lui
Substante auxiliare:
“Producatorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pt a asigura stabilitatea
fizico-chimica, chimica, microbiologica, biofarmaceutica”
- solventi
- vehicule
- excipienti
- adjuvanti
- aditivi
Substante auxiliare:
Excipientii se aleg conform monografiilor, insa caracteristicile fizice de substante auxiliare pot
varia, prezinta componente diferite in tehnologie in functie de lot. Exista si caracteristici uneori
necontrolate in normele actuale (GMP) : gradul de cristalinitate
Substante auxiliare:
- solubilizanti
- izotonizanti
- corectori de pH
- stabilizanti
- conservanti microbieni
- agenti de suspensie
- emulgatori, etc.
1. Procedeul de fabricare:
- procesul tehnologic-farmaceutic
46
Etapele studiului procesului de fabricare si transpunerea sa la scala industriala:
Optimizarea formularii:
SOLUTII
Avantaje:
Dezavantaje:
47
- stabilitate redusa: in solutie, mai ales in solutiile apoase, au loc o serie de degradari /
hidroliza, interactiune intre componenti, reactii redox, etc), perioada de valabilitate
redusa
- solutiile au volum si greutate mare, fata de formele solide, necesita spatii mari de
depozitare si transport dificil
Clasificarea solutiilor:
Formularea solutiilor:
- calitate
- solubilitate in solvent/solventi, dar si in mediul fiziologic (solubiliate in apa)
48
o Substantele au caracter hidrofil se dizolva in solventi polari, iar cele hidrofobe in solventi
apolari
o Raportul intre cantitatea dizolvata si cantitatea de solvent reprezinta concentratia solutiei
o Fiecare substanta poseda o anumita solubilitate, numita coeficient de solubilitate sau
cantitatea maxima de substanta dizolvata intr-un vehicul dat pt o anumita temperatura si
presiune, raportata la unitatea de volum de solvent
Solubilitate:
Clasificare solventi:
1. Constanta dielectrica: solventi polari – constanta dielectrica mare; ex. apa (80)
electroliti – disociaza in ioni
substante cu molecule polare – dipol-momentul moleculei
substante ce formeaza legaturi de hidrogen cu molecula solventului
pt dizolvare
49
- suporta actiunea caldurii distilata
biodistilata
sterilizata
- formeaza legaturi de hidrogen
- apa distilata / apa demineralizata – utilizate in scop farmaceutic
Apa demineralizata:
- electroosmoza
- coloane cu schimbatori de ioni
Curs 11
05/01/2015
- se obtine prin distilarea apei potabile, schimb ionic, osmoza inversa sau alte procedee
- in timpul producerii si conservarii sunt luate masuri adecvate pentru a impiedica cresterea
microorganismelor si orice alta contaminare
50
CONDITII DE CALITATE
- aciditate-alcalinitate (proaspat distilata este neutra), amoniu (cel mult 0.0002%), calciu,
magneziu, dioxid de carbon, metale grele (cel mult 0.0001 %), nitriti, nitrati, sulfiti, cloruri,
substante reducatoare, reziduu prin evaporare, alumiuniu
- nr. germeni aerobi viabili – 100 microorganisme
- conductivitate < 1.1 μS/cm
- pH neutru
Se poate folosi cca 10-12 zile de la preparare, ptr a-i prelungi conservarea,impiedicand
dezvoltarea de microorganisme, se pot utiliza lamele de ag sau bile de sticla argintate (efect
oligodinamic)
51
- amestecarea alcoolului cu apa are loc cu degajare de caldura,cu contractie de volum si
eliminare de gaze din solutie (gaze solubile in amestec hidroalcoolic nou format, dat
procesului de solvatare(hidratare)prin formarea unui trihidrat
-amestecul de apa-alcool are o capacitate de dizolvare mai mare decat fiecare solvent in parte
in concentratii cuprinse intre 60 si 95%
-alcoolul este miscibil cu glicerina, propilengicol, acetona, incompatibil cu substante oxidante
-alcoolul dizolva - iod, alcaloizi baze, uleiuri volatile, rezine (tolu,benzoe) mentol ,timol,
camfor, corticosteroizi, glicozide, materii cololorate
-alcool in concentratii de 12-15% se aduce in faza apoasa a emulsiilor cu rol de conservant
Alcool Izopropilic
Solventi Anhidri
Avantaje
-solventi ptr substante insolubile in apa
-confera stabilitate fizico-chimica
-solutiile nu necesita adaos de conservanti antimicrobieni
-timp de contact prelungit la locul de actiune
-bine tolerate de piele
Inconveniente
-vascozitate si densitate crescuta
Glicerina-FR X
1,2,3 propantriol
Propilenglicol – FR X
( 1,2 propndiol)
- Este un lichid asemanator cu glicerinei, vascos, higroscopic, limpede, fara miros, gust
dulce amarui.
- Este bun dizolvant pentru antibiotice, tetracicline, cloramfenicol, alcaloizi baza,
sulfamide, fenobarbital, anestezice locale, vitamina A1,C1,D1
- Miscibil in orice proportie cu apa, acetona, cloroform, eter, nemiscibil cu uleiuri grase,
benzina
- Poate fi sterilizat prin caldura
- Bun solubilizant
- Conservare - recipiente bine inchise
- se utilizeaza in asociere cu alti solventi miscibili, la obtinerea solutiilor de uz intern, de
asemenea e folosit ca promoter de abs
-
Polietilenglicolii-Macrogola(F.R.X)
(CARBOWAX, PEG-uri)
- sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, a caror greutate moleculara medie
este indicate prin cifre adaugate dupa denumirea produsului
- prod pana la 700 sunt lichide incolore, limpezi, vascoase, usor galbui
POLIETILENGLICOLII LICHIZI
- miscibili cu apa, acetona, alcool si sunt practic insolubili in grasimi, uleiuri, parafina lichida
- la amestecare cu apa = formeaza punti de H
- dizolva antibiotice
53
- sunt incompatibili cu numeroase substante : penicilina, bacitracina, aminofenazona,
fenazona, saruri de argint, sulfamide, acid salicilic,materiale plastice
- sunt utilizati in formulari farmaceutice dintre cele mai diverse
- loc racoros, recipiente bine inchise
- preparate topice
Solventi Nepolari
- uleiuri vegetale, ulei de parafina, eter, acetat de etil, oleat de etil, miristat de izopropil
- uleiuri fixe utilizate in practica farmaceutica trebuie sa indeplineasca o serie de conditii
-sa fie neutre
- indice de aciditate mic
- sa nu rancezeasca usor
- sa fie bine tolerate atat extern cat si pe mucoase(sa nu irite mucoasa)
- sa nu resoarba repede
-sunt util ca solventi la prepararea solutiilor uleioase(frictii, solutii injectabile, picaturi ptr
ochi, rhinoguttae, otoguttae) la obtinerea sapunurilor, la prep unguentelor
-fluide la 20°C (esteri ai glicerolului cu acid oleic) limpezi, anhidre, de culoare galben-deschis,
fara miros, vascoase, densitate mai mica decat a apei, ulei de palmier (solid)
-insolubil in apa, alcool, solubile in solventi organici, nemiscibili cu apa
Dezavantaje
-autooxidarea
-sub influenta O2 din aer se formeaza peroxizi care se descompun in aldehide, cetone, derivati
hidroxilati
-la temperaturi sub -5°C, uleiurile vegetale lichide se tulbura (solidificarea si separarea acizilor
grasi saturati)
In mod particular, pt uleiuri vegetale FR X , supliment 2006 – monografie Olea herbaria
(Uleiuri grase vegetale)
- Uleiurile grase vegetale sunt constituite din trigliceride ale acizilor grasi (solizi sau lichizi), cu
mici cantitati de lipide (ceruri, acizi grasi liberi)
-sursa de obtinere: seminte, samburi sau fructe ale diverselor palnte
-metode de obtinere: presarea si/sau extractia cu solventi, urmata eventual de rafinare si
hidrogenare
-cand e necesar se poate adauga un antioxidant corespunzator.
CLASIFICARE:
54
-ulei virgin – obtinut din materii prime de o anumita calitate prin procedee mecanice -presare
la rece, centrifugare
-ulei rafinat-se obtine prin presare si sau extractie cu solventi, urmata de o rafinare alcalina,
apoi decolorare si dezodorizare, fie de o rafinare fizica
-ulei hidrogenat - obtint prin presare si sau extractie su solventi, urmata de o rafinare alcalina
sau fizica, o eventuala decolorare, urmata de deshidratate, hidrogenare, urmata din nou de
decolorare si dezodorizare.
- presare din embrionii de porumb si contine gliceride ale acidului linoleic, oleic si in cantitate
mica ale acidului stearic, palmitic, tocoferoli
- poate substitui uleiul de floarea soarelui pentru uz topic, parenteral
Ulei de Soia
Ulei de masline
- obtinut prin presarea la rece a fructelor coapte, lichid galben - verzui, gust dulceag, miros
placut
- contine gliceride ale acidului oleic, linoleic, miristic, palmitic, vitamina E, rancezeste usor
- se foloseste la preparatele farmaceutice de uz intern si extern
- ulei de masline de calitatea I (rafinat si deodorant)se foloseste ca solvent pentru solutiile
injectabile
Ulei de Ricin
55
- lichid vascos, incolor
- uz intern ca purgativ si extern (capacitate de dilutie mare) mai ales pentru substante ca:
progesterone
Ulei de In
- obtinut prin presare la rece a semintelor de Linii semen
- ulei dens, transparent, galben-auriu, gust dulceag
- este sicativ
- rol cicatrizant
Alte uleiuri
- ulei de avocado (Vitamina: E, A, D, B si C – uz extern)
- ulei de migdale dulci (folosit in cosmetica)
- ulei de arahide
Parafina lichida
- amestec de hidrocarburi saturate lichide,obtinut la distilarea fractionata a petrolului
- lichid incolor, uleios, fara miros, fara gust, fara fluorescenta la lumina zilei, solubil in solventi
nepolari (benzine,cloroform,eter), practic insolubil in apa, alcool
- nu rancezeste
- se foloseste ca solvent ptr dizolvarea substantelor cu actiune topica
- prezinta actiune farmacologica proprie, administrat intern are actiune laxativa
- se conserva in recipiente bine inchise, ferit de lumina
56